rpcardioRational Pharmacotherapy in CardiologyРациональная Фармакотерапия в Кардиологии1819-64462225-3653«SILICEA-POLIGRAF» LLC10.20996/1819-6446-2016-12-2-171-175rpcardio-1234Research ArticleORIGINAL STUDIESОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯCOMPARATIVE PHARMACOKINETICS AND EFFECT ON THE HEMODYNAMICS OF ORIGINAL AND GENERIC NEBIVOLOL IN HEALTHY VOLUNTEERSСРАВНИТЕЛЬНАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА И ВЛИЯНИЕ НА ГЕМОДИНАМИКУ ОРИГИНАЛЬНОГО И ВОСПРОИЗВЕДЕННОГО ПРЕПАРАТОВ НЕБИВОЛОЛА У ЗДОРОВЫХ ДОБРОВОЛЬЦЕВБамбышеваЕ. И.BambyshevaE. I.

Бамбышева Елена Ильинична – научный сотрудник лаборатории фармакокинетики ГНИЦ ПМ

labfkr@mail.ruИсаеваК. В.IsaevaK. V.

Исаева Ксения Викторовна – лаборант-исследователь отдела профилактической фармакотерапии ГНИЦ ПМ 

labfkr@mail.ruМахиноваМ. М.MakhinovaM. M.

Махинова Мария Михайловна – младший научный сотрудник лаборатории профилактики атеросклероза и тромбоза, отдела реабилитации и вторичной профилактики ГНИЦ ПМ

labfkr@mail.ruГурандаД. Т.GurandaD. T.labfkr@mail.ruБелолипецкаяВ. Г.BelolipetskayaV. G.

Белолипецкая Вера Геннадьевна – кандидат биологических наук, руководитель лаборатории фармакокинетики ГНИЦ ПМ

labfkr@mail.ruГосударственный научно-исследовательский центр профилактической медицины, МоскваРоссияState Research Centre for Preventive Medicine, MoscowRussian FederationОбщество с ограниченной ответственностью «Фарм ИннТех», Московская область, ОдинцовоРоссияLimited liability company "Farm InnTeh", Odintsovo, Moscow RegionRussian Federation201604052016122171175Copyright © Bambysheva E.I., Isaeva K.V., Makhinova M.M., Guranda D.T., Belolipetskaya V.G., 20162016Бамбышева Е.И., Исаева К.В., Махинова М.М., Гуранда Д.Т., Белолипецкая В.Г.Bambysheva E.I., Isaeva K.V., Makhinova M.M., Guranda D.T., Belolipetskaya V.G.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.rpcardio.online/jour/article/view/1234

Beta-blockers are an important part of modern pharmacotherapy in cardiology. The introduction of generics into clinical practice requires clear evidence of bioequivalence to the original drug.Aim. To study the pharmacokinetics and effect on hemodynamic parameters of the original and a generic nebivolol in healthy volunteers in the fasting state. Material and methods. 18 healthy volunteers were included into the randomized open study on cross-balanced design. They received single dose (5 mg) of two compared preparations of nebivolol under fasting condition. The concentration of unchanged nebivolol in blood plasma was determined by gas chromatography-tandem mass spectrometry. Calculation of pharmacokinetic parameters and assessment of the hemodynamic were performed.Results. The concentrations of nebivolol after the original and generic drugs intake did not differ significantly in any time point (AUC0-∞ 41.09±46.82 vs 47.16±66.58 ng•hr/mL and T1/2 30.84±10.78 vs 29.59±12.08 hours, respectively). Blood pressure reduction was slightly more pronounced when taking generic nebivolol, while the reduction in heart rate at 2 and 4 hours – after original nebivolol intake.Conclusion. A comparative pharmacokinetic study of the genetic nebivolol showed its bioequivalence to the original drug. The effect on hemodynamic parameters with single dose (5 mg) of generic and original nebivolol in healthy volunteers was comparable.

Бета-адреноблокаторы являются неотъемлемой частью современной фармакотерапии в кардиологии. Внедрение в клиническую практику воспроизведенных препаратов требует четкой доказательной базы их биоэквивалентности оригинальному препарату.Цель. Изучить фармакокинетику и влияние на параметры гемодинамики оригинального и воспроизведенного препарата небиволола у здоровых добровольцев при приеме натощак.Материал и методы. В открытое рандомизированное исследование по перекрестной сбалансированной схеме включены 18 здоровых добровольцев, принимающих однократно натощак сравниваемые препараты небиволола в дозировке 5 мг. Концентрацию неизмененного небиволола в плазме крови добровольцев определяли методом тандемной хромато-масс-спектрометрии. Произведен расчет фармакокинетических параметров и оценка гемодинамики.Результаты. Концентрации небиволола при приеме оригинального и воспроизведенного препарата небиволола ни в одной временной точке значимо не отличались (AUC0-∞ 41,09±46,82 против 47,16±66,58 нг•ч/мл и Т1/2 30,84±10,78 против 29,59±12,08 час, соответственно). Снижение АД было несколько более выраженным при приеме воспроизведенного небиволола, а снижение ЧСС через 2 и 4 час – после приема оригинального препарата.Заключение. Сравнительное фармакокинетическое исследование воспроизведенного препарата небиволола показало его биоэквивалентность оригинальному препарату. Влияние на параметры гемодинамики при однократном приеме воспроизведенного и оригинального препаратов небиволола у здоровых добровольцев в дозе 5 мг сопоставимо.

небивололфармакокинетиказдоровые добровольцыбиоэквивалентностьnebivololpharmacokineticshealthy volunteersbioequivalenceReferencesMakolkin V.I., Zjabrev F.N. Beta-adrenergic blocking agents application with chronical impaired cardial function: focusing on bisoprolol. Lechaschi Vrach 2012; (2): 7-12. In Russian (Маколкин В.И., Зябрев Ф.Н.. Применение бета-адреноблокаторов при хронической сердечной недостаточности: фокус на бисопролол. Лечащий врач 2012; (2): 7-12)Makolkin V.I., Zjabrev F.N. Beta-adrenergic blocking agents application with chronical impaired cardial function: focusing on bisoprolol. Lechaschi Vrach 2012; (2): 7-12. In Russian (Маколкин В.И., Зябрев Ф.Н.. Применение бета-адреноблокаторов при хронической сердечной недостаточности: фокус на бисопролол. Лечащий врач 2012; (2): 7-12)Bristow MR, Roden RL, Lowes BD, The role of third-generation beta-blocking agents in chronic heart failure. Clin Cardiol 1998;21(12 Suppl 1):I3-13.Bristow MR, Roden RL, Lowes BD, The role of third-generation beta-blocking agents in chronic heart failure. Clin Cardiol 1998;21(12 Suppl 1):I3-13.Colasanti M., Hisanori S. The dual personality of NO. TIPS 2000; 21: 249-52Colasanti M., Hisanori S. The dual personality of NO. TIPS 2000; 21: 249-52Shilov A.M., Mel'nik M.V., Avshalumov A.Sh. Beta-blockers III generation in the treatment of cardiovascular diseases. Lechaschi Vrach 2010; (2): 17-20. In Russian (Шилов А.М., Мельник М.В., Авшалумов А.Ш. Бета-адреноблокаторы III поколения в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Лечащий врач 2010; (2) : 17-20).Shilov A.M., Mel'nik M.V., Avshalumov A.Sh. Beta-blockers III generation in the treatment of cardiovascular diseases. Lechaschi Vrach 2010; (2): 17-20. In Russian (Шилов А.М., Мельник М.В., Авшалумов А.Ш. Бета-адреноблокаторы III поколения в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Лечащий врач 2010; (2) : 17-20).Wang Y., Zhang M.S., Liu Y. Nebivolol treatment improves resistant arterial function and reduces ventricular hypertrophy and angiotensin II in spontaneously hypertension rats. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2013; 14 (2): 146-55.Wang Y., Zhang M.S., Liu Y. Nebivolol treatment improves resistant arterial function and reduces ventricular hypertrophy and angiotensin II in spontaneously hypertension rats. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2013; 14 (2): 146-55.Soanker R, Naidu MU, Raju SB, et al. Effect of beta-1-blocker, nebivolol, on central aortic pressure and arterial stiffness in patients with essential hypertension. Indian J Pharmacol 2012; 44 (3): 407-11.Soanker R, Naidu MU, Raju SB, et al. Effect of beta-1-blocker, nebivolol, on central aortic pressure and arterial stiffness in patients with essential hypertension. Indian J Pharmacol 2012; 44 (3): 407-11.Calar N, Dincer I. Comparison between nebivolol and ramipril in patients with hypertension and left ventricular hypertrophy: a randomized open blinded end-point (PROBE) trial. Eur Rev Med.Pharmacol Sci 2011; 15 (12): 1359-68.Calar N, Dincer I. Comparison between nebivolol and ramipril in patients with hypertension and left ventricular hypertrophy: a randomized open blinded end-point (PROBE) trial. Eur Rev Med.Pharmacol Sci 2011; 15 (12): 1359-68.Sokolov A.V., Belousov Yu.B., Tishhenkova I.F. A comparative pharmacokinetic bioequivalence study of two long-acting formulations of metoprolol. Klinicheskaya farmakokinetika 2004; 1; 27-33. In Russian (Соколов А.В., Белоусов Ю.Б., Тищенкова И.Ф. Сравнительное фармакокинетическое исследование биоэквивалентности двух пролонгированных лекарственных форм метопролола. Клиническая фармакокинетика 2004; 1; 27-33).Sokolov A.V., Belousov Yu.B., Tishhenkova I.F. A comparative pharmacokinetic bioequivalence study of two long-acting formulations of metoprolol. Klinicheskaya farmakokinetika 2004; 1; 27-33. In Russian (Соколов А.В., Белоусов Ю.Б., Тищенкова И.Ф. Сравнительное фармакокинетическое исследование биоэквивалентности двух пролонгированных лекарственных форм метопролола. Клиническая фармакокинетика 2004; 1; 27-33).Evdokimova A.G., Ol'hin V.A., Evdokimov V.V., et al. Binelol® modern β-blocker for the treatment of cardio vascular diseases. Spravochnik poliklinicheskogo vracha 2009; 11: 17-21. In Russian (Евдокимова А.Г., Ольхин В.А., Евдокимов В.В., и др. Бинелол® – современный β-адреноблокатор для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Справочник поликлинического врача 2009;11:17-21).Evdokimova A.G., Ol'hin V.A., Evdokimov V.V., et al. Binelol® modern β-blocker for the treatment of cardio vascular diseases. Spravochnik poliklinicheskogo vracha 2009; 11: 17-21. In Russian (Евдокимова А.Г., Ольхин В.А., Евдокимов В.В., и др. Бинелол® – современный β-адреноблокатор для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Справочник поликлинического врача 2009;11:17-21).Spasskaja M.B., Kulieva G.R., Chirejkin L.V. et al. New β1-blocker with vasodilating effect Binelol: antihypertensives, microcirculatory and metabolic effects. Sistemnye gipertenzii 2010; 4; 67-70. In Russian (Спасская М.Б., Кулиева Г.Р., Чирейкин Л.В. и др. Новый β1-адреноблокатор с вазодилатирующим эффектом Бинелол: антигипертензивные, микроциркуляторные и метаболические эффекты. Системные гипертензии 2010; 4; 67-70)Spasskaja M.B., Kulieva G.R., Chirejkin L.V. et al. New β1-blocker with vasodilating effect Binelol: antihypertensives, microcirculatory and metabolic effects. Sistemnye gipertenzii 2010; 4; 67-70. In Russian (Спасская М.Б., Кулиева Г.Р., Чирейкин Л.В. и др. Новый β1-адреноблокатор с вазодилатирующим эффектом Бинелол: антигипертензивные, микроциркуляторные и метаболические эффекты. Системные гипертензии 2010; 4; 67-70)WMA Declaration of Helsinki Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects. Available at: www.wma.net/en/30publications/10policies/b3/. Checked by 20.02.2016.WMA Declaration of Helsinki Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects. Available at: www.wma.net/en/30publications/10policies/b3/. Checked by 20.02.2016.The Federal Law of the Russian Federation on April 12, 2010 N 61-FZ "Circulation of Medicines". In Russian (Федеральный закон Российской Федерации от 12 апреля 2010 г. N 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств").The Federal Law of the Russian Federation on April 12, 2010 N 61-FZ "Circulation of Medicines". In Russian (Федеральный закон Российской Федерации от 12 апреля 2010 г. N 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств").Russian National Standard GOST R 52379-2005 "Good Clinical Practice". In Russian (Национальный стандарт РФ ГОСТ Р 52379-2005 "Надлежащая клиническая практика" (утв. приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 27.09.2005г.N232-ст)).Russian National Standard GOST R 52379-2005 "Good Clinical Practice". In Russian (Национальный стандарт РФ ГОСТ Р 52379-2005 "Надлежащая клиническая практика" (утв. приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 27.09.2005г.N232-ст)).Bondareva I.B., Gerasimov V.B., Drozhzhin A.P., et al. Conducting qualitative studies of bioequivalence of drugs (guidelines of the Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation of 10.08.2004). Moscow: MZRF; 2004. In Russian (Бондарева И.Б., Герасимов В.Б., Дрожжин А.П., и др. Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств. Методические указания Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 10.08.2004. Москва: МЗ РФ; 2004).Bondareva I.B., Gerasimov V.B., Drozhzhin A.P., et al. Conducting qualitative studies of bioequivalence of drugs (guidelines of the Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation of 10.08.2004). Moscow: MZRF; 2004. In Russian (Бондарева И.Б., Герасимов В.Б., Дрожжин А.П., и др. Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств. Методические указания Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 10.08.2004. Москва: МЗ РФ; 2004).Agabiti Rosei E, Rizzoni D. Metabolic profile of nebivolol, a β-adrenoceptor antagonist with unique characteristics. Drugs 2007; 67: 1097-107Agabiti Rosei E, Rizzoni D. Metabolic profile of nebivolol, a β-adrenoceptor antagonist with unique characteristics. Drugs 2007; 67: 1097-107Kuroedov A., Cosentino F., Luscher T. F. Pharmacologic mechanisms of clinically favorable properties of a selective β1-adrenoceptor antagonist, nebivolol. Cardiovasc Drug Rev 2004; 22 (3): 155-68.Kuroedov A., Cosentino F., Luscher T. F. Pharmacologic mechanisms of clinically favorable properties of a selective β1-adrenoceptor antagonist, nebivolol. Cardiovasc Drug Rev 2004; 22 (3): 155-68.Prisant L.M. Nebivolol: pharmacologic profile of an ultraselectivе, vasodilating bв1-blocker. J Clin Pharmacol 2008: 478: 225-39.Prisant L.M. Nebivolol: pharmacologic profile of an ultraselectivе, vasodilating bв1-blocker. J Clin Pharmacol 2008: 478: 225-39.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.