м.н.с. группы клинико-фармакологических технологий
MD, Junior Researcher, Group of Clinical and Pharmacological Technology of the Research Center
к.б.н., руководитель лаборатории клинической фармакогенетики и персонализированной медицины
PhD, Head of the Laboratory of Clinical Pharmacogenetics and Personalized Medicine
к.фарм.н., зав. лабораторией клинической фармакологии
PhD, Head of the Laboratory of Clinical Pharmacology, State Research Center Institute of Immunology
Kashirskoye shosse, 24-2, Moscow, 115478 Russia
д.м.н., профессор кафедры неотложной кардиологии
MD, PhD, Professor, Chair of the Urgent Cardiology
д.м.н., профессор, зав. кафедрой клинической фармакологии и терапии, в.н.с. группы клинико-фармакологических технологий
MD, PhD, Professor, Head of the Chair of Clinical Pharmacology and Therapy; Leading Researcher, Group of Clinical and Pharmacological Technology of the Research Center
Aim. Carriership of CYP2C19*2 allelic variant and reduced CYP3A4 activity can affect the formation of clopidogrel’s active metabolite and, respectively, its antiplatelet effect. We sought to determine the impact of CYP3A4 isoenzyme activity and CYP2C19 polymorphisms on platelet aggregation.
Material and methods. The study included 81 patients with acute coronary syndrome (ACS) and subsequent percutaneous coronary intervention (PCI): 64 males and 17 females, mean age 63.9±10.9 years. CYP2C19 allelic variants were detected by the method of real-time polymerase chain reaction. CYP3A4 isoenzyme activity was estimated by urinary 6-β-hydroxycortisol/free cortisol ratio (6-OHC/FC) using the method of high-performance liquid chromatography. Platelet functional activity was evaluated by a portative aggregometer - the VerifyNow P2Y12 assay.
Results. Logistic regression analysis has demonstrated significantly increased risk of clopidogrel resistance in patients-carriers of the CYP2C19*2 polymorphism (p=0.022). CYP2C19*2 non-carriers had significantly higher mean platelet inhibition percentage as compared with the carriers of this allele: 30.7±20.1 in the CYP2C19*1/*1 group vs 18.2±16.4 in the CYP2C19*1/*2 one (р=0.03). Clopidogrel laboratory resistance (P2Y12 Reaction Units (PRU)>208) was found out to be higher in the CYP2C19*2-carriers as compared with non-carriers: 53.8% in the patients with the CYP2C19*1/*2 genotype and 16.2% in subjects with the CYP2C19*1/*1 genotype (odds ratio [OR]=1.8; 95% confidence interval [95% CI]: 1.0–3.2; р=0.0067). Linear regression analysis has revealed that smaller mean diameter of stent slightly reduces the risk of clopidogrel resistance development. No significant distinctions in urinary 6-OHC/FC ratios (the marker of CYP3A4 activity) were observed: 3.4±2.8 in the PRU>208 group and 3.2±3.0 in the PRU<208 group (p=0.8). Besides, no significant correlation between platelet activity and the 6-OHC/FC ratio was found (р=0.84).
Conclusion. CYP2C19*2-carriership in ACS patients undergoing PCI significantly increases the risk of clopidogrel laboratory resistance. The urinary 6-OHC/FC ratio (as a marker of CYP3A4 isoenzyme activity) does not correlate with platelett functional activity.
Цель. Носительство аллельного варианта CYP2C19*2 и снижение активности изофермента CYP3A4 может влиять на процесс образования активного метаболита клопидогрела, и, соответственно, на его антиагрегантный эффект. Целью исследования является оценка влияния активности изофермента CYP3A4 и полиморфных маркеров гена CYP2C19 на функциональную активность тромбоцитов.
Материал и методы. В исследование включен 81 пациент с острым коронарным синдромом (ОКС) и последующим чрескожным коронарным вмешательством (ЧКВ): 64 мужчины и 17 женщин; средний возраст: 63,9±10,9 года. Аллельные варианты гена CYP2C19 определялись методом полимеразной цепной реакции в реальном времени. Активность изофермента CYP3A4 оценивалась через измерение отношения концентрации 6-β-гидроксикортизола к кортизолу (6-OHC/FC) в утренней моче методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Функциональная активность тромбоцитов оценивалась с использованием портативного агрегометра VerifyNow P2Y12 assay.
Результаты. Логистический регрессионный анализ показал достоверное повышение риска развития резистентности к клопидогрелу у пациентов-носителей полиморфного маркера CYP2C19*2 (р=0,022). Средний процент ингибирования тромбоцитов был значительно выше у пациентов без CYP2C19*2 по сравнению с носителями данного аллеля: 30,7±20,1 в группе CYP2C19*1/*1 против 18,2±16,4 в группе CYP2C19*1/*2 (р=0,03). Лабораторная резистентность к клопидогрелу (P2Y12 Reaction Units (PRU)>208) оказалась выше среди носителей CYP2C19*2, по сравнению с пациентами без данного аллеля: 53,8% среди пациентов с генотипом CYP2C19*1/*2 и 16,2% с генотипом CYP2C19*1/*1 (отношение шансов [ОШ]=1,8; 95% доверительный интервал [95% ДИ]: 1,0-3,2; р=0,0067). Линейный регрессионный анализ показал, что меньшее значение среднего диаметра стента незначительно снижает риск развития резистентности к клопидогрелу. Значимых различий по показателю 6-OHC/FC в утренней моче (маркер активности CYP3A4) не обнаружено: 3,4±2,8 в группе PRU>208 и 3,2±3,0 в группе PRU<208 (p=0,8). Кроме того, не отмечалось статистически значимой корреляции между активностью тромбоцитов и отношением 6-OHC/FC (р=0,84).
Заключение. Носительство CYP2C19*2 у пациентов с ОКС, подвергнутых ЧКВ, достоверно повышает риск развития лабораторной резистентности к клопидогрелу. Отношение 6-OHC/FC в утренней моче, как маркер активности изофермента CYP3A4, не коррелирует с функциональной активностью тромбоцитов.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.