rpcardioRational Pharmacotherapy in CardiologyРациональная Фармакотерапия в Кардиологии1819-64462225-3653«SILICEA-POLIGRAF» LLC10.20996/1819-6446-2016-12-5-509-516rpcardio-1329Research ArticleORIGINAL STUDIESОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯFeatures of the Hemostasis and Platelets Enzyme Activity in Patients with Different Sensitivity to Acetylsalicylic Acid by the Acute Coronary SyndromeОсобенности состояния гемостаза и активность ферментов в тромбоцитах у пациентов с разной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте при остром коронарном синдромеГринштейнИ. Ю.GrinshteinI. Yu.

к.м.н., ассистент кафедры поликлинической терапии и семейной медицины КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого

MD, PhD, Teaching Assistant, Chair of Outpatient Therapy and Family Medicine, Krasnoyarsk State Medical University named after V.F. Voyno-Yasenetsky

grinstein.yi@gmail.comСавченкоА. А.SavchenkoA. A.

д.м.н., профессор, зав. лабораторией клеточно-молекулярной физиологии и патологии НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН; зав. кафедрой физиологии им. проф. А.Т. Пшоника КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого

MD, PhD, Professor, Head of Laboratory of Cell-Molecular Physiology and Pathology, Scientific Research Institute of Medical Problems of the North, Russian Academy of Medical Sciences; Head of Chair of Physiology named after Prof. A.T. Pshonik, Krasnoyarsk State Medical University named after V.F. Voyno-Yasenetsky

ГринштейнЮ. И.GrinshteinYu. I.

д.м.н., профессор, зав. кафедрой терапии Института последипломного образования КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого

MD, PhD, Professor, Head of Chair of Therapy, Institute of Postgraduate Education, Krasnoyarsk State Medical University named after V.F. Voyno-Yasenetsky

ПетроваМ. М.PetrovaM. M.

д.м.н., профессор, зав. кафедрой поликлинической терапии, семейной медицины и здорового образа жизни с курсом ПО, проректор по научной работе КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого

MD, PhD, Professor, Head of Chair of Outpatient Therapy, Family Medicine and Healthy Lifestyle, Vice-rector for Scientific Work, Krasnoyarsk State Medical University named after V.F. Voyno-Yasenetsky

Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Россия, 660022, Красноярск, пр. П. Железняка, 1АРоссияKrasnoyarsk State Medical University named after V.F. Voyno-Yasenetsky. Partizana Zheleznyaka ul. 1, Krasnoyarsk, 660022 RussiaRussian FederationКрасноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Россия, 660022, Красноярск, пр. П. Железняка, 1А Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера Россия, 660022, Красноярск, пр. П. Железняка, 3ГРоссияKrasnoyarsk State Medical University named after V.F. Voyno-Yasenetsky. Partizana Zheleznyaka ul. 1, Krasnoyarsk, 660022 Russia Scientific Research Institute of Medical Problems of the North. Partizana Zheleznyaka ul. 3G, Krasnoyarsk, 660022 RussiaRussian Federation201606112016125509516Copyright © Grinshtein I.Y., Savchenko A.A., Grinshtein Y.I., Petrova M.M., 20162016Гринштейн И.Ю., Савченко А.А., Гринштейн Ю.И., Петрова М.М.Grinshtein I.Y., Savchenko A.A., Grinshtein Y.I., Petrova M.M.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.rpcardio.online/jour/article/view/1329Aim

Aim. To study the features of the state of hemostasis and platelet enzymes activity in acetylsalicylic acid (ASA) sensitive and resistant patients with acute coronary syndrome (ACS).

Material and methods

Material and methods. The study included 53 patients (25 men and 28 women) with ACS during the first 24 hours and after 10 days. The control group included 50 healthy volunteers. Before treatment the patients were tested on the sensitivity and resistance to ASA. The indicators of vascularplatelet and plasma hemostasis were evaluated as well as the NAD(P)- dependent dehydrogenases activity in platelets was assessed by the bioluminescent method in the first day of ACS before antiplatelet therapy and on day 10.

Results

Results. Increase in spontaneous [1.72 U (1.28-2.72 U) and 1.60 U (1.49-2.78 U), respectively] and ADP-induced [24.4% (21.1-29.8%) and 19.2% (16.1-22.9%), respectively] platelet aggregation, von Willebrand factor activity [159.0% (108.0-190.0%) and 155.0% (149.0-185.1%), respectively] was found in ASA-resistant patients with ACS in 1 and 10 day. Besides the ASA-resistant patients with ACS had very low pentose phosphate cycle and lactate dehydrogenase aerobic activity. They also demonstrated, compared with ASA-sensitive patients, higher intensity of aerobic respiration and the level of NADP-dependent substrate exchange between the tricarboxylic acid cycle and reactions of amino acid metabolism.

Conclusion

Conclusion. Despite the dual antiplatelet therapy with ASA and clopidogrel, risk of thrombotic events is saved in ASA resistant patients with ACS. The metabolic changes in platelet influence their aggregation activity and cause an inadequate response to the antiplatelet therapy in ACS patients.

Цель

Цель. Изучить особенности состояния гемостаза и активности ферментов тромбоцитов у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС), чувствительных и резистентных к ацетилсалициловой кислоте (АСК).

Материал и методы

Материал и методы. Обследованы 53 пациента (25 мужчин и 28 женщин) с ОКС в первые 24 часа и через 10 суток. Контрольная группа – 50 здоровых добровольцев. Пациенты до начала лечения тестированы на чувствительность и резистентность к АСК. Изучались показатели сосудисто-тромбоцитарного и плазменного гемостаза, а также определена активность НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ в тромбоцитах крови биолюминесцентным методом в первые сутки ОКС до начала терапии дезагрегантами и на 10 сутки.

Результаты

Результаты. У АСК-резистентных пациентов в 1-е и 10-е сутки от развития ОКС установлено повышение спонтанной [1,72 (1,28-2,72) и 1,60 (1,49-2,78) усл. ед., соответственно] и АДФ-индуцированной [24,4% (21,1-29,8) и 19,2% (16,1-22,9), соответственно] агрегации тромбоцитов, активности фактора Виллебранда [159,0% (108,0-190,0) и 155,0% (149,0-185,1), соответственно]. Также у АСК-резистентных пациентов с ОКС выявлена очень низкая активность пентозофосфатного цикла и аэробная активность лактатдегидрогеназы, а также более высокая, чем у АСК-чувствительных пациентов интенсивность аэробного дыхания и уровень НАДФ-зависимого субстратного обмена между циклом трикарбоновых кислот и реакциями аминокислотного обмена.

Заключение

Заключение. Несмотря на применение комбинированной антитромбоцитарной терапии АСК и клопидогрелом риск тромбообразования у пациентов с ОКС, резистентных к АСК, сохраняется. Метаболические изменения в тромбоцитах отражаются на их агрегационной активности и вызывают у пациентов с ОКС недостаточный ответ на дезагреганты.

острый коронарный синдромчувствительностьрезистентностьацетилсалициловая кислотатромбоцитыдегидрогеназыacute coronary syndromesensitivityresistanceacetylsalicylic acidplateletsdehydrogenasesReferencesGrinshteinYu.I., Savchenko A.A., GrinshteinI.Yu., Savchenko E.A. Features of hemostasis, platelet metabolic activity and the frequency of aspirin resistance in patients with chronic heart failure after coronary artery bypass grafting. Cardiology 2008; 48(6):51-56. In Russian (Гринштейн Ю.И.; Савченко А.А.; Гринштейн И.Ю.; Савченко Е.А. Особенности гемостаза, метаболической активности тромбоцитов и частота резистентности к аспирину у больных с хронической сердечной недостаточностью после аортокоронарного шунтирования. Кардиология 2008; 48(6):51-56).GrinshteinYu.I., Savchenko A.A., GrinshteinI.Yu., Savchenko E.A. Features of hemostasis, platelet metabolic activity and the frequency of aspirin resistance in patients with chronic heart failure after coronary artery bypass grafting. Cardiology 2008; 48(6):51-56. In Russian (Гринштейн Ю.И.; Савченко А.А.; Гринштейн И.Ю.; Савченко Е.А. Особенности гемостаза, метаболической активности тромбоцитов и частота резистентности к аспирину у больных с хронической сердечной недостаточностью после аортокоронарного шунтирования. Кардиология 2008; 48(6):51-56).Liu X.F., Cao J., Fan L., Liu L., Li J., Hu G.L., Hu Y.X., Li X.L. Prevalence of and risk factors for aspirin resistance in elderly patients with coronary artery disease. J Geriatr Cardiol 2013; 10 (1): 21-7.Liu X.F., Cao J., Fan L., Liu L., Li J., Hu G.L., Hu Y.X., Li X.L. Prevalence of and risk factors for aspirin resistance in elderly patients with coronary artery disease. J Geriatr Cardiol 2013; 10 (1): 21-7.ESC Guidelines For the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal 2011; 32: 2999-3054.ESC Guidelines For the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal 2011; 32: 2999-3054.GrinshteinYu.I.; Filonenko I.V.; Savchenko A.A. et al. A method for diagnosing resistance to acetylsalicylic acid. Patent № 2413953 Russia, MPK G01N 33/86 (2006.01). Published 10.03.2009, Bul. № 7. Russian (Гринштейн Ю.И.; Филоненко И.В.; Савченко А.А. и др. Способ диагностики резистентности к ацетилсалициловой кислоте. Патент № 2413953 РФ, МПК G01N 33/86 (2006.01). Опубл. 10.03.2009, Бюл. № 7).GrinshteinYu.I.; Filonenko I.V.; Savchenko A.A. et al. A method for diagnosing resistance to acetylsalicylic acid. Patent № 2413953 Russia, MPK G01N 33/86 (2006.01). Published 10.03.2009, Bul. № 7. Russian (Гринштейн Ю.И.; Филоненко И.В.; Савченко А.А. и др. Способ диагностики резистентности к ацетилсалициловой кислоте. Патент № 2413953 РФ, МПК G01N 33/86 (2006.01). Опубл. 10.03.2009, Бюл. № 7).Savchenko E.A.; Savchenko A.A.; Gerasimchuk A.N.; Grishhenko D.A. Evaluation of the metabolic status of platelets in normal and ischemic heart disease. Klinicheskaja laboratornaja diagnostika 2006; 5: 33-6. Russian (Савченко Е.А.; Савченко А.А.; Герасимчук А.Н.; Грищенко Д.А. Оценка метаболического статуса тромбоцитов в норме и при ишемической болезни сердца. Клиническая лабораторная диагностика 2006; 5: 33-6).Savchenko E.A.; Savchenko A.A.; Gerasimchuk A.N.; Grishhenko D.A. Evaluation of the metabolic status of platelets in normal and ischemic heart disease. Klinicheskaja laboratornaja diagnostika 2006; 5: 33-6. Russian (Савченко Е.А.; Савченко А.А.; Герасимчук А.Н.; Грищенко Д.А. Оценка метаболического статуса тромбоцитов в норме и при ишемической болезни сердца. Клиническая лабораторная диагностика 2006; 5: 33-6).Severin E.S., Alejnikova T.L., Osipov E.V., Silaeva S.A. Biological chemistry. Moscow: MIA; 2008. In Russian (Северин Е.С., Алейникова Т.Л., Осипов Е.В., Силаева С.А. Биологическая химия. М.: МИА; 2008).Severin E.S., Alejnikova T.L., Osipov E.V., Silaeva S.A. Biological chemistry. Moscow: MIA; 2008. In Russian (Северин Е.С., Алейникова Т.Л., Осипов Е.В., Силаева С.А. Биологическая химия. М.: МИА; 2008).Borna C.; Lazarowski E.; van Heusden C. et al. Resistance to aspirin is increased by ST-elevation myocardial infarction and correlates with adenosine diphosphate levels. Thromb J 2005; 3: 10.Borna C.; Lazarowski E.; van Heusden C. et al. Resistance to aspirin is increased by ST-elevation myocardial infarction and correlates with adenosine diphosphate levels. Thromb J 2005; 3: 10.Grinshtein Yu.I.; Kosinova A.A.; Grinshtein I.Yu. The possible causes and mechanisms of development of secondary acetylsalicylic acid resistance. Rossijskie medicinskie vesti 2013; 2: 4-13. Russian (Гринштейн Ю.И.; Косинова А.А.; Гринштейн И.Ю. Возможные причины и механизмы развития вторичной резистентности к ацетилсалициловой кислоте. Российские медицинские вести 2013; 2: 4-13).Grinshtein Yu.I.; Kosinova A.A.; Grinshtein I.Yu. The possible causes and mechanisms of development of secondary acetylsalicylic acid resistance. Rossijskie medicinskie vesti 2013; 2: 4-13. Russian (Гринштейн Ю.И.; Косинова А.А.; Гринштейн И.Ю. Возможные причины и механизмы развития вторичной резистентности к ацетилсалициловой кислоте. Российские медицинские вести 2013; 2: 4-13).Chakroun T.; Gerotziafas G.; Robert F. et al. In vitro aspirin resistance detected by PFA-100 closure time: pivotal role of plasma von Willebrand factor. Br J Haematol 2004; 124 (1): 80- 5.Chakroun T.; Gerotziafas G.; Robert F. et al. In vitro aspirin resistance detected by PFA-100 closure time: pivotal role of plasma von Willebrand factor. Br J Haematol 2004; 124 (1): 80- 5.Luzzatto L., Nannelli C., Notaro R. Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase Deficiency. Hematol Oncol Clin North Am 2016; 30(2): 373-93.Luzzatto L., Nannelli C., Notaro R. Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase Deficiency. Hematol Oncol Clin North Am 2016; 30(2): 373-93.Sato T., Morita A., Mori N., Miura S. Glycerol 3-phosphate dehydrogenase 1 deficiency enhances exercise capacity due to increased lipid oxidation during strenuous exercise. Biochem Biophys Res Commun 2015; 457(4): 653-8.Sato T., Morita A., Mori N., Miura S. Glycerol 3-phosphate dehydrogenase 1 deficiency enhances exercise capacity due to increased lipid oxidation during strenuous exercise. Biochem Biophys Res Commun 2015; 457(4): 653-8.Sledzinski T., Korczynska J., Goyke E., et al. Association between cytosolic glycerol 3-phosphate dehydrogenase gene expression in human subcutaneous adipose tissue and BMI. Cell Physiol Biochem 2013; 32(2): 300-9.Sledzinski T., Korczynska J., Goyke E., et al. Association between cytosolic glycerol 3-phosphate dehydrogenase gene expression in human subcutaneous adipose tissue and BMI. Cell Physiol Biochem 2013; 32(2): 300-9.Liu L., Shah S., Fan J., et al. Malic enzyme tracers reveal hypoxia-induced switch in adipocyte NADPH pathway usage. Nat Chem Biol 2016; 12(5): 345-52.Liu L., Shah S., Fan J., et al. Malic enzyme tracers reveal hypoxia-induced switch in adipocyte NADPH pathway usage. Nat Chem Biol 2016; 12(5): 345-52.Garcia-Souza L.F., Oliveira M.F. Mitochondria: biological roles in platelet physiology and pathology. Int J Biochem Cell Biol 2014; 50: 156-60.Garcia-Souza L.F., Oliveira M.F. Mitochondria: biological roles in platelet physiology and pathology. Int J Biochem Cell Biol 2014; 50: 156-60.Wang Z., Wang J., Xie R, et al. Mitochondria-derived reactive oxygen species play an important role in Doxorubicin-induced platelet apoptosis. Int J Mol Sci 2015; 16 (5): 11087-100.Wang Z., Wang J., Xie R, et al. Mitochondria-derived reactive oxygen species play an important role in Doxorubicin-induced platelet apoptosis. Int J Mol Sci 2015; 16 (5): 11087-100.Korla K., Vadlakonda L., Mitra C.K. Kinetic simulation of malate-aspartate and citrate-pyruvate shuttles in association with Krebs cycle. J Biomol Struct Dyn 2015; 33(11): 2390-403.Korla K., Vadlakonda L., Mitra C.K. Kinetic simulation of malate-aspartate and citrate-pyruvate shuttles in association with Krebs cycle. J Biomol Struct Dyn 2015; 33(11): 2390-403.Wang C., Chen H., Zhang J., et al. Malate-aspartate shuttle mediates the intracellular ATP levels, antioxidation capacity and survival of differentiated PC12 cells. Int J Physiol Pathophysiol Pharmacol 2014; 6(2): 109-14.Wang C., Chen H., Zhang J., et al. Malate-aspartate shuttle mediates the intracellular ATP levels, antioxidation capacity and survival of differentiated PC12 cells. Int J Physiol Pathophysiol Pharmacol 2014; 6(2): 109-14.Lee Y.J., Kim K.J., Kang H.Y., et al. Involvement of GDH3-encoded NADP+-dependent glutamate dehydrogenase in yeast cell resistance to stress-induced apoptosis in stationary phase cells. J Biol Chem 2012; 287(53): 44221-33.Lee Y.J., Kim K.J., Kang H.Y., et al. Involvement of GDH3-encoded NADP+-dependent glutamate dehydrogenase in yeast cell resistance to stress-induced apoptosis in stationary phase cells. J Biol Chem 2012; 287(53): 44221-33.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.