rpcardioRational Pharmacotherapy in CardiologyРациональная Фармакотерапия в Кардиологии1819-64462225-3653«SILICEA-POLIGRAF» LLC10.20996/1819-6446-2019-15-4-484-494rpcardio-1999Research ArticleORIGINAL STUDIESОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯSyndrome of Primary Myocardial Hypertrophy: Clinical and Morphological, Genetic Diagnostics and Comparison of Sarcomerial Variants of Cardiomyopathy and its PhenocopyСиндром первичной гипертрофии миокарда: клинико-морфологическая, генетическая диагностика и сопоставление саркомерных вариантов кардиомиопатии и ее фенокопийБлаговаО. В.BlagovaO. V.

Благова Ольга Владимировна – д.м.н., профессор, кафедра факультетской терапии №1, Сеченовский Университет

119991, Москва, ул. Трубецкая, 8 стр. 2l> o:p>

 

Olga V. Blagova – MD, PhD, Professor, Chair of Faculty Therapy №1

Trubetskaya ul. 8-2, Moscow, 119991 Russia

blagovao@mail.ruЗаклязьминскаяЕ. В.ZaklyazminskayaE. V.

Заклязьминская Елена Валерьевна – д.м.н., профессор, зав. лабораторией медицинской генетики, РНЦХ им. акад.Б.В. Петровского

119991, Москва, Абрикосовский пер., 2l> o:p>

 

Elena V. Zaklyazminskaya – MD, PhD, Professor, Head of Laboratory of Medical Genetics

Abrikosovsky per. 2, Moscow, 119991 Russia

КоганЕ. А.KoganE. A.

Коган Евгения Александровна – д.м.н., профессор, зав. кафедрой патологической анатомии им. акад. А.И. Струкова, Сеченовский Университет

119991, Москва, ул. Трубецкая, 8 стр. 2l> o:p>

 

Evgeniya A. Kogan – MD, PhD, Professor, Head of Chair of Pathological Anatomy n.a. Academician A.I. Strukov

Trubetskaya ul. 8-2, Moscow, 119991 Russia

СедовВ. ПSedovV. P.

Седов Всеволод Парисович – д.м.н., профессор, кафедра лучевой диагностики, Сеченовский Университет 

119991, Москва, ул. Трубецкая, 8 стр. 2

 

Vsevolod P. Sedov – MD, PhD, Professor, Chair of Radiology

Trubetskaya ul. 8-2, Moscow, 119991 Russia

РаджабоваГ. М.RadzhabovaG. М.

Раджабова Гюльнара Магомедовна – врач-генетик, лаборатория медицинской генетики, РНЦХ им. акад.Б.В. Петровского

119991, Москва, Абрикосовский пер., 2

 

Gulnara М. Radzhabova – MD, Geneticist, Laboratory of Medical Genetics

Abrikosovsky per. 2, Moscow, 119991 Russia

ПолякМ. Е.PolyakM. Е.

Поляк Маргарита Евгеньевна – врач-генетик, лаборатория медицинской генетики, РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского

119991, Москва, Абрикосовский пер., 2l> o:p>

 

Margarita Е. Polyak – MD, Geneticist, Laboratory of Medical Genetics

Abrikosovsky per. 2, Moscow, 119991 Russia

НедоступА. В.NedostupA. V.

Недоступ Александр Викторович – д.м.н., профессор, н.с., научно-исследовательского отдела кардиологии, Сеченовский Университет

119991, Москва, ул. Трубецкая, 8 стр. 2

 

Alexander V. Nedostup – MD, PhD, Professor, Researcher, Cardiology Research Department

Trubetskaya ul. 8-2, Moscow, 119991 Russia

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет).РоссияI.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)Russian FederationРоссийский научный центр хирургии им. акад. Б.В. ПетровскогоРоссияB.V. Petrovsky Russian Scientific Center of SurgeryRussian Federation201901092019154484494Copyright © Blagova O.V., Zaklyazminskaya E.V., Kogan E.A., Sedov V.P., Radzhabova G.М., Polyak M.Е., Nedostup A.V., 20192019Благова О.В., Заклязьминская Е.В., Коган Е.А., Седов В.П., Раджабова Г.М., Поляк М.Е., Недоступ А.В.Blagova O.V., Zaklyazminskaya E.V., Kogan E.A., Sedov V.P., Radzhabova G.М., Polyak M.Е., Nedostup A.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.rpcardio.online/jour/article/view/1999Aim

Aim. To study the nosological spectrum in the syndrome of primary left ventricle hypertrophy (PLVH) using morphological and genetic diagnostics and to compare the clinical course of true hypertrophic cardiomyopathy (HCM) and its phenocopy.

Material and methods

Material and methods. Fifty five adult patients (29 men, 48.2±17.0 years) with PLVH (12 mm and more) were included. The exclusion criteria were athletic heart, hypertensive heart disease, severe valvular disease and other causes of secondary left ventricle (LV) hypertrophy. We performed 11 endomyocardial biopsy, 8 intraoperative biopsy, 1 study of explanted heart, 1 autopsy with virus investigation (real-time polymerase chain reaction) of the blood and myocardium. Mutational screening had included simultaneous sequencing of the MYBPC3, TAZ, TPM1, LDB3, MYL2, ACTC1, MYL3, MYH7, TNNI3 and TNNT2 genes based on NGS technology (Ion Torrent PGMTM) with following Sanger resequencing of potentially significant genetic variants. For patients with a phenotype of particular genetic syndrome the Sanger sequencing of target gene(s) for performed first. Clinical examination had included electrocardiography, Holter monitoring, echocardiography, coronary angiography, computer tomography/magnetic resonance imaging (by indication). The mean follow-up was 8 [3;32] month.

Results

Results. Isolated HCM was found in 28 patients, and 10 have a combination of HCM and noncompaction myocardium (NCM). Mutations in the MYH7 and MYBPC3 genes were detected in six cases. In 17 cases (30.9%) the non-sarcomeric causes of LVHS were detected. Three patients had Fabry disease, 2 ‒ had Danon disease, in 10patients we found amyloidoses, in 1 – Friedreich ataxia, and 1 patient was diagnosed with LEOPARD syndrome (all cases were confirmed by DNA diagnostics). Genotype-positive diagnosis was established in 23.6% of patients. In patients with HCM were significantly more frequent asymmetric septal hypertrophy with obstruction and muscle bridges, in other forms of primary hypertrophy – right ventricular hypertrophy, low QRS voltage, QS complexes and increasing of ejection fraction (EF) (55.7±12.5% vs 62.5±10.1% in HCM, p=0.08). The morphologic signs of myocarditis were in 46.7% of patients with HCM detected: in 3 patients with NCM and in 4 patients with isolated HCM. The viral genome in the myocardium was in 11 patients with HCM (73.3%) detected, previously human herpes virus type 6 (it was correlation with myocarditis) and parvovirus B19. Eleven patients died due to a stroke/heart failure without no significant differences between patients with HCM and phenocopy.

Conclusion

Conclusion. The spectrum of causes of the primary left ventricular hypertrophy is very wide. The frequency of myocarditis associated with sarcomeric HCM was 46.7%. When lower EF and heart failure in patients with HCM can be result of myocarditis, in patients with storage disease they are the result of disease itself.

Цель

Цель. Изучить нозологический спектр при синдроме первичной гипертрофии миокарда левого желудочка (ПГЛЖ) с применением морфологической и генетической диагностики и сопоставить клиническое течение истинной гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП) и ее фенокопий.

Материал и методы

Материал и методы. В исследование включено 55 больных (29 мужчин, средний возраст 48,2±17,0 лет) с синдромом ПГЛЖ (от 12 мм и более). Критериями исключения были спортивное, гипертоническое сердце, пороки сердца и другие причины вторичной гипертрофии левого желудочка (ЛЖ). Проведено 11 эндомиокардиальных биопсий, 8 интраоперационных биопсий, 1 исследование эксплантированного сердца, 1 аутопсия с вирусологическим исследованием (полимеразная цепная реакция в реальном времени) крови и миокарда. Основная часть пациентов (n=45) консультирована генетиком. Генетический скрининг включал одновременное секвенирование NGS (Ion Torrent) генов MYBPC3, TAZ, TPM1, LDB3, MYL2, ACTC1, MYL3, MYH7, TNNI3 и TNNT2 с подтверждением выявленных вариантов капиллярным секвенированием по Сенгеру. При клиническом подозрении на конкретный генетический синдром вначале проводилась прямая ДНК-диагностика мутаций в соответствующем гене. Клиническое обследование включало электрокардиографию, холтеровское мониторирование, эхокардиографию, коронарографию, компьютерную/магнитно-резонансную томографию (по показаниям). Средний срок наблюдения составил 8 [3;32] мес.

Результаты

Результаты. У 28 пациентов диагностирована изолированная ГКМП, еще у 10 – ее сочетание с некомпактным миокардом (НКМ). Мутации в генах MYH7 и MYBPC3 обнаружены у 6 больных. В 17 случаях (30,9%) диагностированы несаркомерные причины ПГЛЖ. У 3 пациентов диагностирована болезнь Фабри, у 2 – болезнь Данона, у 10 – амилоидоз, у 1 – атаксия Фридрейха, у 1 – синдром LEOPARD (мутации в генах GLA, LAMP, TTR, FXN, PTPN11). Нозологический диагноз подтвержден генетически у 23,6% больных. У пациентов с ГКМП статистически значимо чаще встречалась асимметричная гипертрофия перегородки с обструкцией и мышечными мостиками, при других формах первичной гипертрофии ‒ гипертрофия правого желудочка, снижение вольтажа QRS, комплексы QS и более низкая фракция выброса (55,7±12,5% против 62,5±10,1% при ГКМП; р=0,08). Морфологические признаки миокардита выявлены у 46,7% пациентов с ГКМП: у 3 больных – с НКМ и у 4 – с изолированной ГКМП. Вирусный геном в миокарде обнаружен у 11 пациентов с ГКМП (73,3%), в основном – вирус герпеса человека 6 типа (имелась корреляция с миокардитом) и парвовирус B19. Умерли 11 больных (от инсульта/сердечной недостаточности) без достоверных различий между пациентами с ГКМП и фенокопиями.

Заключение

Заключение. Спектр причин первичной гипертрофии левого желудочка очень широк. Частота миокардита, связанного с истинной ГКМП, составила 46,7%. Если снижение сократимости миокарда (фракции выброса) у пациентов с ГКМП может быть следствием миокардита, то у пациентов с фенокопиями оно обычно является результатом самого заболевания.

первичная гипертрофия миокардагипертрофическая кардиомиопатиябиопсия миокардамиокардитамилоидозболезнь Фабриболезнь Данонаатаксия Фридрейхасиндром LEOPARDprimary myocardial hypertrophyhypertrophic cardiomyopathymyocardial biopsymyocarditisamyloidosisFabry diseaseDanone's diseaseFriedreich's ataxiaLEOPARD syndromeReferencesMarian A.J., Braunwald E. Hypertrophic Cardiomyopathy: Genetics, Pathogenesis, Clinical Manifestations, Diagnosis, and Therapy. Circ Res. 2017;121(7):749-70. DOI:10.1161/CIRCRESAHA. 117.311059.Marian A.J., Braunwald E. Hypertrophic Cardiomyopathy: Genetics, Pathogenesis, Clinical Manifestations, Diagnosis, and Therapy. Circ Res. 2017;121(7):749-70. DOI:10.1161/CIRCRESAHA. 117.311059.McKenna W.J., Spirito P., Desnos M., et al. Experience from clinical genetics in hypertrophic cardiomyopathy: proposal for new diagnostic criteria in adult members of affected families. Heart. 1997;77(2):130-2. DOI:10.1136/hrt.77.2.130.McKenna W.J., Spirito P., Desnos M., et al. Experience from clinical genetics in hypertrophic cardiomyopathy: proposal for new diagnostic criteria in adult members of affected families. Heart. 1997;77(2):130-2. DOI:10.1136/hrt.77.2.130.Maron B.J., Maron M.S. A Discussion of Contemporary Nomenclature, Diagnosis, Imaging, and Management of Patients with Hypertrophic Cardiomyopathy. Am J Cardiol. 2016;118(12):1897-907. DOI:10.1016/j.amjcard.2016.08.086.Maron B.J., Maron M.S. A Discussion of Contemporary Nomenclature, Diagnosis, Imaging, and Management of Patients with Hypertrophic Cardiomyopathy. Am J Cardiol. 2016;118(12):1897-907. DOI:10.1016/j.amjcard.2016.08.086.Authors/Task Force members, Elliott P.M., Anastasakis A., Borger M.A., et al. 2014 ESC Guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy: the Task Force for the Diagnosis and Management of Hypertrophic Cardiomyopathy of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2014;35(39):2733-79. DOI:10.1093/eurheartj/ehu284.Authors/Task Force members, Elliott P.M., Anastasakis A., Borger M.A., et al. 2014 ESC Guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy: the Task Force for the Diagnosis and Management of Hypertrophic Cardiomyopathy of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2014;35(39):2733-79. DOI:10.1093/eurheartj/ehu284.Дземешкевич С.Л., Фролова Ю.В., Ким С.Ю. и др. Анатомические и морфологические признаки диффузно-генерализованной формы гипертрофической кардиомиопатии. Российский Кардиологический Журнал. 2015;5(121):58-63. DOI:10.15829/1560-4071-2015-5-58-63.Dzemeshkevich S.L., Frolova Y.V., Kim S.Y., et al. Anatomic and morphological signs of a diffuse-generalized hypertrophic cardiomyopathy. Russian Journal of Cardiology. 2015;(5):58-63 (In Russ.). DOI:10.15829/1560-4071-2015-5-58-63.Damy T., Costes B., Hagège A.A., et al. Prevalence and clinical phenotype of hereditary transthyretin amyloid cardiomyopathy in patients with increased left ventricular wall thickness. Eur Heart J. 2016;37(23):1826-34. DOI:10.1093/eurheartj/ehv583.Damy T., Costes B., Hagège A.A., et al. Prevalence and clinical phenotype of hereditary transthyretin amyloid cardiomyopathy in patients with increased left ventricular wall thickness. Eur Heart J. 2016;37(23):1826-34. DOI:10.1093/eurheartj/ehv583.Palecek T., Honzikova J., Poupetova H., et al. Prevalence of Fabry disease in male patients with unexplained left ventricular hypertrophy in primary cardiology practice: prospective Fabry cardiomyopathy screening study (FACSS). J Inherit Metab Dis. 2014;37(3):455-60. DOI:10.1007/s10545-0139659-2.Palecek T., Honzikova J., Poupetova H., et al. Prevalence of Fabry disease in male patients with unexplained left ventricular hypertrophy in primary cardiology practice: prospective Fabry cardiomyopathy screening study (FACSS). J Inherit Metab Dis. 2014;37(3):455-60. DOI:10.1007/s10545-0139659-2.Frustaci A., Verardo R., Caldarulo M., et al. Myocarditis in hypertrophic cardiomyopathy patients presenting acute clinical deterioration. Eur Heart J. 2007;28(6):733-40. DOI:10.1093/eurheartj/ehl525.Frustaci A., Verardo R., Caldarulo M., et al. Myocarditis in hypertrophic cardiomyopathy patients presenting acute clinical deterioration. Eur Heart J. 2007;28(6):733-40. DOI:10.1093/eurheartj/ehl525.Frustaci A., Verardo R., Grande C., et al. Immune-Mediated Myocarditis in Fabry Disease Cardiomyopathy. J Am Heart Assoc. 2018;7(17):e009052. DOI:10.1161/JAHA.118.009052.Frustaci A., Verardo R., Grande C., et al. Immune-Mediated Myocarditis in Fabry Disease Cardiomyopathy. J Am Heart Assoc. 2018;7(17):e009052. DOI:10.1161/JAHA.118.009052.Captur G., Lopes L.R., Patel V., et al. Abnormal cardiac formation in hypertrophic cardiomyopathy: fractal analysis of trabeculae and preclinical gene expression. Circ Cardiovasc Genet. 2014;7(3):2418. DOI:10.1161/CIRCGENETICS.113.000362.Captur G., Lopes L.R., Patel V., et al. Abnormal cardiac formation in hypertrophic cardiomyopathy: fractal analysis of trabeculae and preclinical gene expression. Circ Cardiovasc Genet. 2014;7(3):2418. DOI:10.1161/CIRCGENETICS.113.000362.Sohn D.W., Kim H.K., Kim Y.J., et al. Cardiomyopathies with Mixed and Inapparent Morphological Features in Cardiac Troponin I3 Mutation. Korean Circ J. 2017;47(3):413-417. DOI:10.4070/kcj.2016.0302.Sohn D.W., Kim H.K., Kim Y.J., et al. Cardiomyopathies with Mixed and Inapparent Morphological Features in Cardiac Troponin I3 Mutation. Korean Circ J. 2017;47(3):413-417. DOI:10.4070/kcj.2016.0302.Jefferies J.L., Wilkinson J.D., Sleeper L.A., et al. Cardiomyopathy Phenotypes and Outcomes for Children With Left Ventricular Myocardial Noncompaction: Results From the Pediatric Cardiomyopathy Registry. J Card Fail. 2015;21(11):877-84. DOI:10.1016/j.cardfail.2015.06.381.Jefferies J.L., Wilkinson J.D., Sleeper L.A., et al. Cardiomyopathy Phenotypes and Outcomes for Children With Left Ventricular Myocardial Noncompaction: Results From the Pediatric Cardiomyopathy Registry. J Card Fail. 2015;21(11):877-84. DOI:10.1016/j.cardfail.2015.06.381.Rosmini S., Biagini E., O'Mahony C., et al. Relationship between aetiology and left ventricular systolic dysfunction in hypertrophic cardiomyopathy. Heart. 2017;103(4):300-6. DOI:10.1136/heartjnl2016-310138.Rosmini S., Biagini E., O'Mahony C., et al. Relationship between aetiology and left ventricular systolic dysfunction in hypertrophic cardiomyopathy. Heart. 2017;103(4):300-6. DOI:10.1136/heartjnl2016-310138.Fujino N., Konno T., Hayashi K., et al. Impact of systolic dysfunction in genotyped hypertrophic cardiomyopathy. Clin Cardiol. 2013;36(3):160-5. DOI: 10.1002/clc.22082.Fujino N., Konno T., Hayashi K., et al. Impact of systolic dysfunction in genotyped hypertrophic cardiomyopathy. Clin Cardiol. 2013;36(3):160-5. DOI: 10.1002/clc.22082.Biagini E., Olivotto I., Iascone M., et al. Significance of Sarcomere Gene Mutations Analysis in the End-Stage Phase of Hypertrophic Cardiomyopathy. Am J Cardiol. 2014;114(5):769-76. DOI: 10.1016/j.amjcard.2014.05.065.Biagini E., Olivotto I., Iascone M., et al. Significance of Sarcomere Gene Mutations Analysis in the End-Stage Phase of Hypertrophic Cardiomyopathy. Am J Cardiol. 2014;114(5):769-76. DOI: 10.1016/j.amjcard.2014.05.065.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.