rpcardioRational Pharmacotherapy in CardiologyРациональная Фармакотерапия в Кардиологии1819-64462225-3653«SILICEA-POLIGRAF» LLC10.20996/1819-6446-2020-10-05rpcardio-2288Research ArticleORIGINAL STUDIESОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯNew Pharmacogenetic Markers to Predict the Risk of Bleeding During Taking of Direct Oral AnticoagulantsНовые фармакогенетические маркеры риска кровотечений на фоне применения прямых оральных антикоагулянтовМирзаевК. Б.MirzaevK. B.

Мирзаев Карин Бадавиевич – кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник, заведующий отделом персонализированной медицины, НИИ молекулярной и персонализированной медицины; доцент, кафедра клинической фармакологии и терапии

 125993, Москва, ул. Баррикадная, 2/1 стр. 1

Karin B. Mirzaev – MD, PhD, Senior Researcher, Head of Department of Personalized Medicine, Research Institute of Molecular and Personalized Medicine; Associate Professor, Chair of Clinical Pharmacology and Therapeutics

Barrikadnaya ul. 2/1-1, Moscow, 125993

karin05doc@yandex.ruИващенкоД. В.IvashchenkoD. V.

Иващенко Дмитрий Владимирович – кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник, отдел персонализированной медицины, НИИ молекулярной и персонализированной медицины; доцент, кафедра детской психиатрии и психотерапии

 125993, Москва, ул. Баррикадная, 2/1 стр. 1

Dmitriy V. Ivashchenko – MD, PhD, Senior Researcher, Department of Personalized Medicine, Research Institute of Molecular and Personalized Medicine; Associate Professor, Chair of Child Psychiatry and Psychotherapy

Barrikadnaya ul. 2/1-1, Moscow, 125993

ВолодинИ. В.VolodinI. V.

Володин Илья Владимирович – младший научный сотрудник, отдел молекулярной медицины, НИИ молекулярной и персонализированной медицины, РМАНПО; научный сотрудник, лаборатория эпигенетики, Медико-Генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова

125993, Москва, ул. Баррикадная, 2/1 стр. 1,

115522, Москва, ул. Москворечье, 1

Ilya V. Volodin – Junior Researcher, Department of Molecular Medicine, Research Institute of Molecular and Personalized Medicine, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; Researcher, Laboratory of Epigenetics, Research Centre for Medical Genetics

Barrikadnaya ul. 2/1-1, Moscow, 125993, 

Moskvorechiye ul. 1, Moscow, 115522 

ГришинаЕ. А.GrishinaE. A.

Гришина Елена Анатольевна – доктор биологических наук, доцент, заведующий отделом молекулярной медицины, директор НИИ молекулярной и персонализированной медицины

 125993, Москва, ул. Баррикадная, 2/1 стр. 1

Elena A. Grishina – PhD (Biology), Associate Professor, Head of Department of Molecular Medicine, Director of Research Institute of Molecular and Personalized Medicine

Barrikadnaya ul. 2/1-1, Moscow, 125993

АкмаловаК. А.AkmalovaK. A.

Акмалова Кристина Анатольевна – научный сотрудник, отдел молекулярной медицины, НИИ молекулярной и персонализированной медицины

 125993, Москва, ул. Баррикадная, 2/1 стр. 1

Kristina A. Akmalova – Researcher, Department of Molecular Medicine, Research Institute of Molecular and Personalized Medicine

Barrikadnaya ul. 2/1-1, Moscow, 125993

КачановаА. А.KachanovaA. A.

Качанова Анастасия Алексеевна – младший научный сотрудник, отдел молекулярной медицины, НИИ молекулярной и персонализированной медицины

 125993, Москва, ул. Баррикадная, 2/1 стр. 1

Anastasia A. Kachanova – Junior Researcher, Department of Molecular Medicine, Research Institute of Molecular and Personalized Medicine

Barrikadnaya ul. 2/1-1, Moscow, 125993

СкрипкаА. И.SkripkaA. I.

Скрипка Алена Игоревна – аспирант, кафедра факультетской терапии №1, Институт клинической медицины им. Н.В. Склифосовского

119991, Москва, ул. Трубецкая, 8 стр. 2

Alena A. Skripka – MD, Post-Graduate Student, Chair of Faculty Therapy №1

Trubezkaya ul. 8-2, Moscow, 119991

МиннигуловР. М.MinnigulovR. M.

Миннигулов Радик Мисхатович – аспирант, кафедра клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней, Институт клинической медицины им. Н.В. Склифосовского

119991, Москва, ул. Трубецкая, 8 стр. 2

Radik M. Minnigulov – MD, Post-Graduate Student, Chair of Clinical Pharmacology and Internal Diseases

Trubezkaya ul. 8-2, Moscow, 119991

МорозоваТ. Е.MorozovaT. E.

Морозова Татьяна Евгеньевна – доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой общей врачебной практики, Институт клинической медицины им. Н.В. Склифосовского

119991, Москва, ул. Трубецкая, 8 стр. 2

Tatiana E. Morozova – MD, PhD, Professor, Head of Chair of General Medical Practice

Trubezkaya ul. 8-2, Moscow, 119991

 

БатуринаО. А.BaturinaO. A.

Батурина Ольга Александровна – аспирант, кафедра кардиологии, функциональной и ультразвуковой диагностики, Институт клинической медицины им. Н.В. Склифосовского

119991, Москва, ул. Трубецкая, 8 стр. 2

Olga A. Baturina – MD, Post-Graduate Student, Chair of Cardiology, Functional and Sonographic Diagnostics

Trubezkaya ul. 8-2, Moscow, 119991

 

ЛевановА. Н.LevanovA. N.

Леванов Александр Николаевич – ассистент, кафедра профпатологии, гематологии и клинической фармакологии

410012, Саратов, ул. Большая Казачья, 112

Alexander N. Levanov – MD, Assistant, Chair of Occupational Diseases, Hematology and Clinical Pharmacology

Bolshaya Kazachya ul. 112, Saratov, 410012

 

ШелеховаТ. В.ShelekhovaT. V.

Шелехова Татьяна Владимировна – доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой профпатологии, гематологии и клинической фармакологии

410012, Саратов, ул. Большая Казачья, 112

Tatiana V. Shelekhova – MD, PhD, Professor, Head of Chair of Occupational Diseases, Hematology and Clinical Pharmacology

Bolshaya Kazachya ul. 112, Saratov, 410012

 

КалинкинА. И.KalinkinA. I.

Калинкин Алексей Игоревич – научный сотрудник, лаборатория эпигенетики

115522, Москва, ул. Москворечье, 1

Alexey I. Kalinkin – Researcher, Laboratory of Epigenetics

Moskvorechiye ul. 1, Moscow, 115522

 

НапалковД. А.NapalkovD. A.

Напалков Дмитрий Александрович – доктор медицинских наук, профессор, кафедра факультетской терапии №1, Институт клинической медицины им. Н.В. Склифосовского

119991, Москва, ул. Трубецкая, 8 стр. 2

DmitriyA. Napalkov – MD, PhD, Professor, Chair of Faculty Therapy №1

Trubezkaya ul. 8-2, Moscow, 119991

СоколоваА. А.SokolovaA. A.

Соколова Анастасия Андреевна – кандидат медицинских наук, доцент, кафедра факультетской терапии №1

119991, Москва, ул. Трубецкая, 8 стр. 2

Anastasia A. Sokolova – MD, PhD, Associate Professor, Chair of Faculty Therapy №1

Trubezkaya ul. 8-2, Moscow, 119991

 

АндреевД. А.AndreevD. A.

Андреев Денис Анатольевич – доктор медицинских наук, профессор, кафедра кардиологии, функциональной и ультразвуковой диагностики

119991, Москва, ул. Трубецкая, 8 стр. 2

Denis A. Andreev – MD, PhD, Professor, Head of Chair of Cardiology, Functional and Sonographic Diagnostics

Trubezkaya ul. 8-2, Moscow, 119991

 

СычевИ. Н.SychevI. N.

Сычев Игорь Николаевич – кандидат медицинских наук, доцент, кафедра клинической фармакологии и терапии

 125993, Москва, ул. Баррикадная, 2/1 стр. 1

Igor N. Sychev – MD, PhD, Associate Professor, Chair of Clinical Pharmacology and Therapeutics

Barrikadnaya ul. 2/1-1, Moscow, 125993

 

БочковП. А.BochkovP. O.

Бочков Павел Олегович – кандидат биологических наук, старший научный сотрудник, отдел персонализированной медицины, НИИ молекулярной и персонализированной медицины

 125993, Москва, ул. Баррикадная, 2/1 стр. 1

Pavel O. Bochkov – PhD (Biology), Senior Researcher, Department of Personalized Medicine, Research Institute of Molecular and Personalized Medicine

Barrikadnaya ul. 2/1-1, Moscow, 125993

 

СычевД. А.SychevD. A.

Сычев Дмитрий Алексеевич – доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, заведующий кафедрой клинической фармакологии и терапии, ректор

 125993, Москва, ул. Баррикадная, 2/1 стр. 1

Dmitriy A. Sychev – MD, PhD, Professor, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences, Head of Chair of Clinical Pharmacology and Therapeutics, Rector

Barrikadnaya ul. 2/1-1, Moscow, 125993

 

Российская медицинская академия непрерывного профессионального образованияРоссияRussian Medical Academy of Continuous Professional EducationRussian FederationРоссийская медицинская академия непрерывного профессионального образования; Медико-Генетический научный центр им. академика Н.П. БочковаРоссияRussian Medical Academy of Continuous Professional Education; Research Centre for Medical GeneticsRussian FederationПервый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет)РоссияI.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)Russian FederationСаратовский государственный медицинский университет им. В.И. РазумовскогоРоссияSaratov State Medical University named after V.I. RazumovskyRussian FederationМедико-Генетический научный центр им. академика Н.П. БочковаРоссияResearch Centre for Medical GeneticsRussian Federation202016102020165670677Copyright © Mirzaev K.B., Ivashchenko D.V., Volodin I.V., Grishina E.A., Akmalova K.A., Kachanova A.A., Skripka A.I., Minnigulov R.M., Morozova T.E., Baturina O.A., Levanov A.N., Shelekhova T.V., Kalinkin A.I., Napalkov D.A., Sokolova A.A., Andreev D.A., Sychev I.N., Bochkov P.O., Sychev D.A., 20202020Мирзаев К.Б., Иващенко Д.В., Володин И.В., Гришина Е.А., Акмалова К.А., Качанова А.А., Скрипка А.И., Миннигулов Р.М., Морозова Т.Е., Батурина О.А., Леванов А.Н., Шелехова Т.В., Калинкин А.И., Напалков Д.А., Соколова А.А., Андреев Д.А., Сычев И.Н., Бочков П.А., Сычев Д.А.Mirzaev K.B., Ivashchenko D.V., Volodin I.V., Grishina E.A., Akmalova K.A., Kachanova A.A., Skripka A.I., Minnigulov R.M., Morozova T.E., Baturina O.A., Levanov A.N., Shelekhova T.V., Kalinkin A.I., Napalkov D.A., Sokolova A.A., Andreev D.A., Sychev I.N., Bochkov P.O., Sychev D.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.rpcardio.online/jour/article/view/2288Aim

Aim. To search for new pharmacogenetic biomarkers of bleeding risk in patients taking rivaroxaban and dabigatran for different indications: atrial fibrillation, endoprosthesis of large joints of lower limbs.

Material and methods

Material and methods. The study enrolled 29 patients (17 patients received dabigatran and 12 –rivaroxaban), who had hemorrhagic complications during taking direct oral anticoagulants. To find new pharmacogenetic biomarkers of bleeding risk, a next generation sequencing (NGS) was performed for selected candidate genes.

Results

Results. Among the patients with bleeding who received dabigatran, 13 variants of the nucleotide sequence showed statistically significant deviation from the population values: 11 in the CES1 gene and 2 in the ABCB1 gene. Among the patients with bleeding who received rivaroxaban, 7 variants of nucleotide sequence showed significant deviation: 4 in the ABCG2 gene, 2 in the CYP3A4 gene, and 1 in the ABCB1 gene.

Conclusion

Conclusion. The identified in this study polymorphisms of candidate genes ABCB1, ABCG2, CES1, CYP3A4 were associated with the risk of bleeding in patients taking rivaroxaban and dabigatran. It makes an important contribution to the pharmacogenetics of direct oral anticoagulants and require additional assessment of clinical significance in further studies.

Цель

Цель. Проведение поиска новых фармакогенетических биомаркеров риска кровотечений на фоне применения ривароксабана и дабигатрана у пациентов различных нозологических групп: фибрилляция предсердий, эндопротезирование крупных суставов нижних конечностей.

Материал и методы

Материал и методы. В исследование было включено 29 пациентов (17 пациентов получали дабигатран и 12 – ривароксабан) из реальной клинической практики, имеющих геморрагические осложнения на фоне применения различных прямых оральных антикоагулянтов. С целью поиска новых фармакогенетических биомаркеров риска кровотечений были использованы методы секвенирования нового поколения (next generation sequencing, NGS) по отобранным генам-кандидатам.

Результаты

Результаты. В группе пациентов с кровотечениями, получавших дабигатран, статистически значимое отклонение от популяционных значений показали 13 вариантов нуклеотидной последовательности: 11 по гену CES1, и 2 по гену ABCB1. В группе ривароксабана, значимые отклонения показали 7 вариантов нуклеотидной последовательности: 4 в гене ABCG2, 2 в гене CYP3A4 и 1 в гене ABCB1.

Заключение

Заключение. Выявленные в настоящем исследовании полиморфные варианты генов-кандидатов ABCB1, ABCG2, CES1, CYP3A4, ассоциированные с риском кровотечений на фоне приема ривароксабана и дабигатрана, вносят важный вклад в изучение фармакогенетики прямых оральных антикоагулянтов и требуют дополнительной оценки клинической значимости в более крупных исследованиях.

 

 

дабигатранривароксабанфармакогенетикапрямые оральные антикоагулянтысеквенированиеперсонализированная медицинаdabigatranrivaroxabanpharmacogeneticsdirect oral anticoagulantssequencingpersonalized medicineReferencesAlalwan A.A., Voils S.A., Hartzema A.G. Trends in utilization of warfarin and direct oral anticoagulants in older adult patients with atrial fibrillation. Am J Health Syst Pharm. 2017;74(16):1237-44. DOI:10.2146/ajhp160756.Alalwan A.A., Voils S.A., Hartzema A.G. Trends in utilization of warfarin and direct oral anticoagulants in older adult patients with atrial fibrillation. Am J Health Syst Pharm. 2017;74(16):1237-44. DOI:10.2146/ajhp160756.Loo S.Y., Dell'Aniello S., Huiart L., et al. Trends in the prescription of novel oral anticoagulants in UK primary care. Br J Clin Pharmacol. 2017;83(9):2096-106. DOI:10.1111/bcp.13299.Loo S.Y., Dell'Aniello S., Huiart L., et al. Trends in the prescription of novel oral anticoagulants in UK primary care. Br J Clin Pharmacol. 2017;83(9):2096-106. DOI:10.1111/bcp.13299.Ziakas P.D., Kourbeti I.S., Poulou L.S., et al. Medicare part D prescribing for direct oral anticoagulants in the United States: Cost, use and the "rubber effect". PLoS One. 2018;13(6):e0198674. DOI:10.1371/journal.pone.0198674.Ziakas P.D., Kourbeti I.S., Poulou L.S., et al. Medicare part D prescribing for direct oral anticoagulants in the United States: Cost, use and the "rubber effect". PLoS One. 2018;13(6):e0198674. DOI:10.1371/journal.pone.0198674.Philippidis A. Top 15 Best-Selling Drugs of 2018: Sales for most treatments grow year-over-year despite concerns over rising prices. Genetic Engineering & Biotechnology News. 2019 39(4):16-7.Philippidis A. Top 15 Best-Selling Drugs of 2018: Sales for most treatments grow year-over-year despite concerns over rising prices. Genetic Engineering & Biotechnology News. 2019 39(4):16-7.Alfirevic A., Downing J., Daras K., et al. Has the introduction of direct oral anticoagulants (DOACs) in England increased emergency admissions for bleeding conditions? A longitudinal ecological study. BMJ Open. 2020;10(5):e033357. DOI:10.1136/bmjopen-2019-033357.Alfirevic A., Downing J., Daras K., et al. Has the introduction of direct oral anticoagulants (DOACs) in England increased emergency admissions for bleeding conditions? A longitudinal ecological study. BMJ Open. 2020;10(5):e033357. DOI:10.1136/bmjopen-2019-033357.Ragia G., Manolopoulos V.G. Pharmacogenomics of anticoagulation therapy: the last 10 years. Pharmacogenomics. 2019;20(16):1113-7. DOI:10.2217/pgs-2019-0149.Ragia G., Manolopoulos V.G. Pharmacogenomics of anticoagulation therapy: the last 10 years. Pharmacogenomics. 2019;20(16):1113-7. DOI:10.2217/pgs-2019-0149.Kanuri S.H., Kreutz R.P. Pharmacogenomics of Novel Direct Oral Anticoagulants: Newly Identified Genes and Genetic Variants. J Pers Med. 2019;9(1):7. DOI:10.3390/jpm9010007.Kanuri S.H., Kreutz R.P. Pharmacogenomics of Novel Direct Oral Anticoagulants: Newly Identified Genes and Genetic Variants. J Pers Med. 2019;9(1):7. DOI:10.3390/jpm9010007.Whirl-Carrillo M., McDonagh E.M., Hebert J.M., et al. Pharmacogenomics knowledge for personalized medicine. Clin Pharmacol Ther. 2012;92(4):414-7. DOI:10.1038/clpt.2012.96.Whirl-Carrillo M., McDonagh E.M., Hebert J.M., et al. Pharmacogenomics knowledge for personalized medicine. Clin Pharmacol Ther. 2012;92(4):414-7. DOI:10.1038/clpt.2012.96.Государственный реестр лекарственных средств [цитировано 20.07.2020. Доступно на: https://grls.rosminzdrav.ru/Default.aspx.Russian State Registry of Drugs. [cited by Jul 20, 2020]. Available from: https://grls.rosminzdrav.ru/Default.aspx (In Russ.).Gong I.Y., Kim R.B. Importance of pharmacokinetic profile and variability as determinants of dose and response to dabigatran, rivaroxaban, and apixaban. Can J Cardiol. 2013;29(7 Suppl):S24-S33. DOI:10.1016/j.cjca.2013.04.002.Gong I.Y., Kim R.B. Importance of pharmacokinetic profile and variability as determinants of dose and response to dabigatran, rivaroxaban, and apixaban. Can J Cardiol. 2013;29(7 Suppl):S24-S33. DOI:10.1016/j.cjca.2013.04.002.Genome Aggregation Database [cited by Jul 20, 2020]. Available from: https://gnomad.broadinstitute.org.Genome Aggregation Database [cited by Jul 20, 2020]. Available from: https://gnomad.broadinstitute.org.Moner-Banet T., Alberio L., Bart P.A. Does One Dose Really Fit All? On the Monitoring of Direct Oral Anticoagulants: A Review of the Literature. Hamostaseologie. 2020;40(2):184-200. DOI:10.1055/a-1113-0655.Moner-Banet T., Alberio L., Bart P.A. Does One Dose Really Fit All? On the Monitoring of Direct Oral Anticoagulants: A Review of the Literature. Hamostaseologie. 2020;40(2):184-200. DOI:10.1055/a-1113-0655.Shi J., Wang X., Nguyen J.H., et al. Dabigatran etexilate activation is affected by the CES1 genetic polymorphism G143E (rs71647871) and gender. Biochem Pharmacol. 2016;119:76-84. DOI:10.1016/j.bcp.2016.09.003.Shi J., Wang X., Nguyen J.H., et al. Dabigatran etexilate activation is affected by the CES1 genetic polymorphism G143E (rs71647871) and gender. Biochem Pharmacol. 2016;119:76-84. DOI:10.1016/j.bcp.2016.09.003.Paré G., Eriksson N., Lehr T., et al. Genetic determinants of dabigatran plasma levels and their relation to bleeding. Circulation. 2013;127(13):1404-12. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.112.001233.Paré G., Eriksson N., Lehr T., et al. Genetic determinants of dabigatran plasma levels and their relation to bleeding. Circulation. 2013;127(13):1404-12. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.112.001233.Dimatteo C., D'Andrea G., Vecchione G., et al. Pharmacogenetics of dabigatran etexilateinterindividual variability. Thromb Res. 2016;144:1-5. DOI:10.1016/j.thromres.2016.05.025.Dimatteo C., D'Andrea G., Vecchione G., et al. Pharmacogenetics of dabigatran etexilateinterindividual variability. Thromb Res. 2016;144:1-5. DOI:10.1016/j.thromres.2016.05.025.Sychev D.A., Levanov A.N., Shelekhova T.V., et al. The impact of ABCB1 (rs1045642 and rs4148738) and CES1 (rs2244613) gene polymorphisms on dabigatran equilibrium peak concentration in patients after total knee arthroplasty [published correction appears in Pharmacogenomics Pers Med. 2018 Sep 26;11:167]. Pharmacogenomics Pers Med. 2018;11:127-37. DOI:10.2147/PGPM.S169277.Sychev D.A., Levanov A.N., Shelekhova T.V., et al. The impact of ABCB1 (rs1045642 and rs4148738) and CES1 (rs2244613) gene polymorphisms on dabigatran equilibrium peak concentration in patients after total knee arthroplasty [published correction appears in Pharmacogenomics Pers Med. 2018 Sep 26;11:167]. Pharmacogenomics Pers Med. 2018;11:127-37. DOI:10.2147/PGPM.S169277.Gouin-Thibault I., Delavenne X., Blanchard A., et al. Interindividual variability in dabigatran and rivaroxaban exposure: contribution of ABCB1 genetic polymorphisms and interaction with clarithromycin. J Thromb Haemost. 2017;15(2):273-83. DOI:10.1111/jth.13577.Gouin-Thibault I., Delavenne X., Blanchard A., et al. Interindividual variability in dabigatran and rivaroxaban exposure: contribution of ABCB1 genetic polymorphisms and interaction with clarithromycin. J Thromb Haemost. 2017;15(2):273-83. DOI:10.1111/jth.13577.Sánchez Pascua T. Carboxylesterase 1 genetic variability, expression and potential for drug-drug interations. Diss. University of Liverpool, 2014 [cited by Jul 20, 2020]. Available from: https://livrepository.liverpool.ac.uk/2006752/1/SanchezTer_Sep2014_2006752.pdf.Sánchez Pascua T. Carboxylesterase 1 genetic variability, expression and potential for drug-drug interations. Diss. University of Liverpool, 2014 [cited by Jul 20, 2020]. Available from: https://livrepository.liverpool.ac.uk/2006752/1/SanchezTer_Sep2014_2006752.pdf.Lorenzini K.I, Daali Y., Fontana P., et al. Rivaroxaban-Induced Hemorrhage Associated with ABCB1 Genetic Defect. Front Pharmacol. 2016;7:494. DOI:10.3389/fphar.2016.00494.Lorenzini K.I, Daali Y., Fontana P., et al. Rivaroxaban-Induced Hemorrhage Associated with ABCB1 Genetic Defect. Front Pharmacol. 2016;7:494. DOI:10.3389/fphar.2016.00494.Sennesael A.L., Larock A.S., Douxfils J., et al. Rivaroxaban plasma levels in patients admitted for bleeding events: insights from a prospective study. Thromb J. 2018;16:28. DOI:10.1186/s12959-018-0183-3.Sennesael A.L., Larock A.S., Douxfils J., et al. Rivaroxaban plasma levels in patients admitted for bleeding events: insights from a prospective study. Thromb J. 2018;16:28. DOI:10.1186/s12959-018-0183-3.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.