rpcardioRational Pharmacotherapy in CardiologyРациональная Фармакотерапия в Кардиологии1819-64462225-3653«SILICEA-POLIGRAF» LLC10.20996/1819-6446-2020-10-09rpcardio-2303Research ArticleORIGINAL STUDIESОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯThe CES1 Gene rs2244613 Minor Allele Impact on the Safety Profile of Dabigatran Etexilate: Meta-AnalysisВлияние носительства минорной аллели rs2244613 гена CES1 на профиль безопасности дабигатрана этексилата: мета-анализАбдуллаевШ. П.AbdullaevS. P.

Абдуллаев Шерзод Пардабоевич – младший научный сотрудник, отдел молекулярной медицины, НИИ молекулярной и персонализированной медицины

123995, Москва, ул. Баррикадная, 2/1 стр. 1

Sherzod P. Abdullaev – Junior Researcher, Department of Molecular Medicine, Research Institute of Molecular and Personalized Medicine

Barrikadnaya ul. 2/1-1, Moscow,123995

altregubov@mail.ruМирзаевК. Б.MirzaevK. B.

Мирзаев Карин Бадавиевич – кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник, заведующий отделом персонализированной медицины, НИИ молекулярной и персонализированной медицины

123995, Москва, ул. Баррикадная, 2/1 стр. 1

Karin B. Mirzaev – MD, PhD, Senior Researcher, Head of Department of Personalized Medicine, Research Institute of Molecular and Personalized Medicine

Barrikadnaya ul. 2/1-1, Moscow,123995

БочковП. О.BochkovP. O.

Бочков Павел Олегович – кандидат биологических наук, старший научный сотрудник, отдел персонализированной медицины, НИИ молекулярной и персонализированной медицины

123995, Москва, ул. Баррикадная, 2/1 стр. 1

Pavel O. Bochkov – PhD (Biology), Senior Researcher, Department of Personalized Medicine, Research Institute of Molecular and Personalized Medicine

Barrikadnaya ul. 2/1-1, Moscow,123995

СычевИ. Н.SychevI. N.

Сычев Игорь Николаевич – кандидат медицинских наук, ассистент, кафедра общей и клинической фармакологии

117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, 8

Igor N. Sychev – MD, PhD, Assistant, Chair of General and Clinical Pharmacology

Miklukho-Maklaya ul. 6, Moscow, 117198

СычевД. А.SychevD. A.

Сычев Дмитрий Алексеевич – доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, заведующий кафедрой клинической фармакологии и терапии, ректор

123995, Москва, ул. Баррикадная, 2/1 стр. 1

Dmitriy A. Sychev – MD, PhD, Professor, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences, Head of Chair of Clinical Pharmacology and Therapeutics, Rector

Barrikadnaya ul. 2/1-1, Moscow,123995

Российская медицинская академия непрерывного профессионального образованияРоссияRussian Medical Academy of Continuous Professional EducationRussian FederationРоссийский университет дружбы народовРоссияPeoples Friendship University of Russia (RUDN University)Russian Federation202002112020165699705Copyright © Abdullaev S.P., Mirzaev K.B., Bochkov P.O., Sychev I.N., Sychev D.A., 20202020Абдуллаев Ш.П., Мирзаев К.Б., Бочков П.О., Сычев И.Н., Сычев Д.А.Abdullaev S.P., Mirzaev K.B., Bochkov P.O., Sychev I.N., Sychev D.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.rpcardio.online/jour/article/view/2303Aim

Aim. A meta-analysis of studies on the CES1 gene c.1168-33A>C polymorphism (rs2244613) carriage influence on the equilibrium concentration and the risk of bleeding during dabigatran taking.

Material and methods

Material and methods. The search was carried out in the Russian Science Citation Index, Google Academy, Medline PubMed, Embase databases. The meta-analysis included patients who according to the indications (atrial fibrillation, stroke, joint orthopedic surgery) were prescribed dabigatran in various doses. The association was identified in rs2244613 allele C carriers (genotypes AC and CC) and non-carriers (genotype AA). Quantitative synthesis was performed using OpenMetaAnalyst software. In statistical analysis the fixed effects model was used to estimate the influence of the allele C carriage on the any bleeding frequency and the random effects model was used to estimate the influence on the equilibrium plasma concentration level of dabigatran. The homogeneity of the analyzed studies was verified by Cochrane Q-test.

Results

Results. The analysis resulted in selection of 5 works matching all meta-analysis inclusion/exclusion criteria. All selected works included 2030 patients in total. The carriage of the rs2246613 allele C was associated with reduction of risk of any bleeding during dabigatran taking (risk ratio [RR] 0.732, 95% confidence interval [CI] 0.629-0.851; p<0.001). The heterogeneity test did not reveal any reliable differences between the study results (Q=2.183; p=0.535). The level of equilibrium residual concentration of dabigatran was not statistically significant lower for the carriers of C allele of the rs2244613 (mean difference -69.324, 95%CI -236.687-98.039; p=0.417). This might be related to the small sample size and the number of studies included in the meta-analysis. The heterogeneity test did not reveal statistically significant differences between studies (Q=0.388; I2=0%, p=0.534).

Conclusion

Conclusion. The carriage of minor C allelic variant of rs2244613 reduces the risk of any bleeding during dabigatran taking, however, no significant association with decrease in dabigatran concentration was found.

Цель

Цель. Провести мета-анализ исследований о влиянии носительства аллели C полиморфизма c.1168-33A>C (rs2244613) гена CES1 на равновесную концентрацию дабигатрана и риск развития геморрагических событий на фоне его приема.

Материал и методы

Материал и методы. Поиск литературы был произведен в базах данных РИНЦ, Google Академии, Medline PubMed, Embase. В мета-анализ были включены исследования, в которых пациентам по показаниям (фибрилляция предсердий, инсульт, после операций по эндопротезированию суставов и др.) назначали дабигатран в различных дозировках и проводили генотипирование по носительству rs2244613. Ассоциация выявлялась у носителей (генотипы AC и CC) и неносителей (генотип AA) аллели С rs2244613. Количественный синтез проводили с использованием программного обеспечения OpenMetaAnalyst. Статистический анализ был проведен с помощью модели фиксированных эффектов для оценки влияния носительства аллели С на частоту развития любых кровотечений и модели случайных эффектов для оценки влияния на уровень равновесной плазменной концентрации дабигатрана. Однородность анализируемых исследований была проверена с помощью Q-теста Кохрана.

Результаты

Результаты. В результате поиска было отобрано 5 работ, удовлетворяющих всем критериям включения/исключения мета-анализа. Отобранные работы насчитывали в общей сложности 2030 пациентов. По результатам анализа выявлено, что носительство аллели С rs2246613 статистически значимо ассоциировано со снижением риска развития любых кровотечений на фоне приема дабигатрана (отношение рисков 0,732, 95% доверительный интервал [ДИ] 0,629-0,851; p<0,001). Тест на гетерогенность не выявил достоверных различий между результатами исследований (Q=2,183; p=0,535). Уровень равновесной остаточной концентрации дабигатрана был статистически незначимо ниже у носителей аллели С rs2244613 (разность средних [mean difference] -69,324, 95%ДИ -236,687-98,039; p=0,417). Это может быть связано с малым размером выборки и числом исследований, включенных в мета-анализ. Проверка на гетерогенность не выявила статистически значимых различий между исследованиями (Q=0,388; I2=0%, p=0,534).

Заключение

Заключение. Наличие аллели С rs2244613 гена CES1 статистически значимо снижает риск развития любых кровотечений на фоне приема дабигатрана, однако статистически значимой ассоциации со снижением плазменной концентрации дабигатрана не обнаружено.

rs2244613дабигатранконцентрация дабигатранариск кровотечениймета-анализrs2244613dabigatrandabigatran concentrationbleeding riskmeta-analysisРабота выполнена при поддержке Российского научного фонда (грант №16-15- 00227)ReferencesФилатов А.Г, Тарашвили Э.Г. Эпидемиология и социальная значимость фибрилляции предсердий. Анналы Аритмологии. 2012;9(2):5-13.Filatov A.G., Tarashvili E.G. Atrial fibrillation epidemiology and social significance. Annals of Arrhythmology. 2012;9(2):5-13 (In Russ.)Heidbuchel H., Verhamme P., Alings M., et al. European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace. 2013;15(5):625-51. DOI:10.1093/europace/eut083.Heidbuchel H., Verhamme P., Alings M., et al. European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace. 2013;15(5):625-51. DOI:10.1093/europace/eut083.Connolly S.J., Ezekowitz M.D., Yusuf S., et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361(12):1139-51. DOI:10.1056/NEJMoa0905561.Connolly S.J., Ezekowitz M.D., Yusuf S., et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361(12):1139-51. DOI:10.1056/NEJMoa0905561.Stangier J., Eriksson B.I., Dahl O.E., et al. Pharmacokinetic profile of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate in healthy volunteers and patients undergoing total hip replacement. J Clin Pharmacol. 2005;45(5):555-63. DOI: 10.1177/0091270005274550.Stangier J., Eriksson B.I., Dahl O.E., et al. Pharmacokinetic profile of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate in healthy volunteers and patients undergoing total hip replacement. J Clin Pharmacol. 2005;45(5):555-63. DOI: 10.1177/0091270005274550.Shi J., Wang X., Nguyen J.H., et al. Dabigatran etexilate activation is affected by the CES1 genetic polymorphism G143E (rs71647871) and gender. Biochem Pharmacol. 2016;119:76-84. DOI:10.1016/j.bcp.2016.09.003.Shi J., Wang X., Nguyen J.H., et al. Dabigatran etexilate activation is affected by the CES1 genetic polymorphism G143E (rs71647871) and gender. Biochem Pharmacol. 2016;119:76-84. DOI:10.1016/j.bcp.2016.09.003.Reilly P.A., Lehr T., Haertter S., et al. The effect of dabigatran plasma concentrations and patient characteristics on the frequency of ischemic stroke and major bleeding in atrial fibrillation patients: the RELY Trial (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy). J Am Coll Cardiol. 2014;63(4):321-8. DOI:10.1016/j.jacc.2013.07.104.Reilly P.A., Lehr T., Haertter S., et al. The effect of dabigatran plasma concentrations and patient characteristics on the frequency of ischemic stroke and major bleeding in atrial fibrillation patients: the RELY Trial (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy). J Am Coll Cardiol. 2014;63(4):321-8. DOI:10.1016/j.jacc.2013.07.104.Van Ryn J., Stangier J., Haertter S., et al. Dabigatran etexilate-a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity. Thromb Haemost. 2010;103(6):116-27. DOI:10.1160/TH09-11-0758.Van Ryn J., Stangier J., Haertter S., et al. Dabigatran etexilate-a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity. Thromb Haemost. 2010;103(6):116-27. DOI:10.1160/TH09-11-0758.Duffull S.B., Wright D.F., Al-Sallami H.S., et al. Dabigatran: rational dose individualisation and monitoring guidance is needed. N Z Med J. 2012;125(1357):148-54.Duffull S.B., Wright D.F., Al-Sallami H.S., et al. Dabigatran: rational dose individualisation and monitoring guidance is needed. N Z Med J. 2012;125(1357):148-54.Ten Cate H. Monitoring new oral anticoagulants, managing thrombosis, or both? Thromb Haemost. 2012; 107(5):803-5. DOI:10.1160/TH12-03-0130.Ten Cate H. Monitoring new oral anticoagulants, managing thrombosis, or both? Thromb Haemost. 2012; 107(5):803-5. DOI:10.1160/TH12-03-0130.Pare G., Eriksson N., Lehr T., et al. Genetic determinants of dabigatran plasma levels and their relation to bleeding. Circulation. 2013;127(13):1404-12. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.112.001233.Pare G., Eriksson N., Lehr T., et al. Genetic determinants of dabigatran plasma levels and their relation to bleeding. Circulation. 2013;127(13):1404-12. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.112.001233.Dimatteo C., D'Andrea G., Vecchione G., et al. Pharmacogenetics of dabigatran etexilate interindividual variability. Thromb Res. 2016;144:1-5. DOI:10.1016/j.thromres.2016.05.025.Dimatteo C., D'Andrea G., Vecchione G., et al. Pharmacogenetics of dabigatran etexilate interindividual variability. Thromb Res. 2016;144:1-5. DOI:10.1016/j.thromres.2016.05.025.Chin P.K., Wright D.F., Zhang M., et al. Correlation between trough plasma dabigatran concentrations and estimates of glomerular filtration rate based on creatinine and cystatin C. Drugs R D. 2014;14(2):113-23. DOI:10.1007/s40268-014-0045-9.Chin P.K., Wright D.F., Zhang M., et al. Correlation between trough plasma dabigatran concentrations and estimates of glomerular filtration rate based on creatinine and cystatin C. Drugs R D. 2014;14(2):113-23. DOI:10.1007/s40268-014-0045-9.Мещеряков Ю.В., Чертовских Я.В., Сычев Д.А. Фармакогенетика нового орального антикоагулянта дабигатрана - роль полиморфизма rs2244613 CES1 в развитии нежелательных побочных реакций. Фармакогенетика и Фармакогеномика. 2017;2:18-9.Meshcheryakov Yu.V., Chertovskikh Y.V., Sychev D.A. The pharmacogenetics of the new oral anticoagulant dabigatran - the role of rs2244613 CES1 polymorphism in the adverse reactions development. Pharmacogenetics and Pharmacogenomics. 2017;2:18-9 (In Russ.)Sychev D.A., Levanov A.N., Shelekhova T.V., et al. The impact of ABCB1 (rs1045642 and rs4148738) and CES1 (rs2244613) gene polymorphisms on dabigatran equilibrium peak concentration in patients after total knee arthroplasty. Pharmgenomics Pers Med. 2018;11:127-37. DOI:10.2147/PGPM.S169277.Sychev D.A., Levanov A.N., Shelekhova T.V., et al. The impact of ABCB1 (rs1045642 and rs4148738) and CES1 (rs2244613) gene polymorphisms on dabigatran equilibrium peak concentration in patients after total knee arthroplasty. Pharmgenomics Pers Med. 2018;11:127-37. DOI:10.2147/PGPM.S169277.Sychev D., Skripka A., Ryzhikova K., et al. Effect of CES1 and ABCB1 genotypes on trough concentration of dabigatran etexilate and bleeding complications in patients with atrial fibrillation and chronic kidney disease. Drug Metab Pers Ther. 2020;35(1):/j/dmdi.2020.35.issue-1/dmpt-2019- 0029/dmpt-2019-0029.xml. DOI:10.1515/dmpt-2019-0029.Sychev D., Skripka A., Ryzhikova K., et al. Effect of CES1 and ABCB1 genotypes on trough concentration of dabigatran etexilate and bleeding complications in patients with atrial fibrillation and chronic kidney disease. Drug Metab Pers Ther. 2020;35(1):/j/dmdi.2020.35.issue-1/dmpt-2019- 0029/dmpt-2019-0029.xml. DOI:10.1515/dmpt-2019-0029.Tomek A., Jansky P., Olserova A., et al. The correlation of through plasmatic concentration of dabigatran and CES1 genotype with major bleeding in stroke patients. Stroke. 2018;49:ATMP110.Tomek A., Jansky P., Olserova A., et al. The correlation of through plasmatic concentration of dabigatran and CES1 genotype with major bleeding in stroke patients. Stroke. 2018;49:ATMP110.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.