rpcardioRational Pharmacotherapy in CardiologyРациональная Фармакотерапия в Кардиологии1819-64462225-3653«SILICEA-POLIGRAF» LLC10.20996/1819-6446-2021-10-11rpcardio-2582Research ArticleNOTES FROM PRACTICEКЛИНИЧЕСКИЙ ОПЫТPharmacogenetic Aspects of Postoperative Anesthesia with Ketoprofen in Cardiac Surgery PatientsФармакогенетические аспекты послеоперационного обезболивания кетопрофеном у больных кардиохирургического профиляhttps://orcid.org/0000-0002-3748-8180МорозоваТ. Е.MorozovaT. E.

Морозова Татьяна Евгеньевна

Москва, eLibrary SPIN 7917-1951

Tatiana E. Morozova

Moscow, eLibrary SPIN 7917-1951

https://orcid.org/0000-0002-2068-2470ШацкийД. А.ShatskyD. A.

Шацкий Дмитрий Андреевич

Москва

Dmitry A. Shatsky

Moscow

dmshatsk@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-0087-1848ШихН. В.ShikhN. V.

Ших Надежда Валерьевна

Москва, eLibrary SPIN 4950-7164

Nadezhda V. Shikh

Moscow, eLibrary SPIN 4950-7164

https://orcid.org/0000-0001-6589-7654ШихЕ. В.ShikhE. V.

Ших Евгения Валерьевна

Москва, eLibrary SPIN 2397-8414

Evgeniya V. Shikh

Moscow, eLibrary SPIN 2397-8414

https://orcid.org/0000-0001-7940-4443АндрущишинаТ. Б.AndrushchyshinaT. B.

Андрущишина Татьяна Борисовна

Москва, eLibrary SPIN 7738-6523

Tatiana B. Andrushchyshina

Moscow, eLibrary SPIN 7738-6523

https://orcid.org/0000-0003-0032-2651ЛукинаМ. В.LukinaM. V.

Лукина Мария Владимировна

Москва, eLibrary SPIN 4570-6074

Maria V. Lukina

Moscow, eLibrary SPIN 4570-6074

https://orcid.org/0000-0003-3194-4410КачановаА. А.KachanovaA. A.

Качанова Анастасия Алексеевна

Москва, eLibrary SPIN 1214-8156

Anastasia A. Kachanova

Moscow, eLibrary SPIN 1214-8156

https://orcid.org/0000-0001-5166-7903СозаеваЖ. А.SozaevaZ. A.

Созаева Жаннет Алимовна

Москва, eLibrary SPIN 4138-4466

Zhannet A. Sozaeva

Moscow, eLibrary SPIN 4138-4466

https://orcid.org/0000-0002-5031-0088ШуевГ. Н.ShuevG. N.

Шуев Григорий Николаевич

Москва, eLibrary SPIN 4172-1330

Grigorii N. Shuev

Moscow, eLibrary SPIN 4172-1330

https://orcid.org/0000-0003-3278-5941ДенисенкоН. П.DenisenkoN. P.

Денисенко Наталья Павловна

Москва, eLibrary SPIN 5883-6249

Natalia P. Denisenko

Moscow, eLibrary SPIN 5883-6249

https://orcid.org/0000-0002-5621-8266ГришинаЕ. А.GrishinaE. А.

Гришина Елена Анатольевна

Москва, eLibrary SPIN 3357-3591

Elena A. Grishina

Moscow, eLibrary SPIN 3357-3591

СычевД. А.SychevD. A.

Сычев Дмитрий Алексеевич

Москва, eLibrary SPIN 4525-7556

Dmitry A. Sychev

Moscow, eLibrary SPIN 4525-7556

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)РоссияI.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)Russian FederationРоссийская медицинская академия непрерывного профессионального образованияРоссияRussian Medical Academy of Continuing Professional EducationRussian Federation202103112021175719723Copyright © Morozova T.E., Shatsky D.A., Shikh N.V., Shikh E.V., Andrushchyshina T.B., Lukina M.V., Kachanova A.A., Sozaeva Z.A., Shuev G.N., Denisenko N.P., Grishina E.А., Sychev D.A., 20212021Морозова Т.Е., Шацкий Д.А., Ших Н.В., Ших Е.В., Андрущишина Т.Б., Лукина М.В., Качанова А.А., Созаева Ж.А., Шуев Г.Н., Денисенко Н.П., Гришина Е.А., Сычев Д.А.Morozova T.E., Shatsky D.A., Shikh N.V., Shikh E.V., Andrushchyshina T.B., Lukina M.V., Kachanova A.A., Sozaeva Z.A., Shuev G.N., Denisenko N.P., Grishina E.А., Sychev D.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.rpcardio.online/jour/article/view/2582Aim

Aim. Evaluation of the effect of polymorphisms of the CYP2D6, CYP2C8 genes on the efficacy and safety of postoperative analgesia with ketoprofen in patients with coronary artery disease after cardiac surgery.

Material and methods

Material and methods. The study included 90 patients with an established diagnosis of coronary artery disease and postoperative period after cardiac surgery. Patients received ketoprofen 100 mg intramuscularly 2 times a day for 5 days. The intensity of pain was rated by Numeric Rating Scale. The severity of dyspepsia was assessed by the Gastrointestinal Symptom Rating Scale (GSRS) questionnaire. DNA was isolated from venous blood using an automated system. Single nucleotide polymorphisms CYP2C8 (C>T) rs11572080, CYP2D6*4 (1846G>A) rs3892097 were determined by the real-time polymerase chain reaction method.

Results

Results. In patients with genotypes GA and GG for the allelic variant CYP2D6*4, significant differences in the intensity of pain syndrome were found on days 4 and 5 of the postoperative period: 3,91±2,17 and 4,95±1,8 points (p=0,04), 3,52±1,95 and 4,5±1,7 points (p=0,04) in patients with GA and GG genotypes on days 4 and 5, respectively. In patients with the CT genotype for the CYP2C8 rs11572080, the severity of dyspepsia by GSRS was significantly higher than in patients with the CC genotype: 22,67±7,64 and 18,97±4,25 points, respectively.

Conclusion

Conclusion. Patients with the GA genotype for the CYP2D6*4 allelic variant showed a lower intensity of pain syndrome than the GG genotype. In patients with the CT genotype for the CYP2C8 rs11572080, higher dyspepsia was revealed than in the CC genotype.

Цель

Цель. Оценка влияния полиморфизмов генов CYP2D6, CYP2C8 на эффективность и безопасность послеоперационного обезболивания кетопрофеном у больных ИБС после кардиохирургических вмешательств.

Материал и методы

Материал и методы. В исследование было включено 90 больных с установленным диагнозом ишемической болезни сердца после кардиохирургических вмешательств. Послеоперационное обезболивание проводилось кетопрофеном в дозе 100 мг внутримышечно 2 р/сут в течение 5 дней. Интенсивность болевого синдрома оценивалась с помощью цифровой рейтинговой шкалы (ЦРШ). Выраженность диспепсии оценивали с помощью опросника «Шкала оценки гастроэнтерологических симптомов» (Gastrointestinal Symptom Rating Scale). ДНК выделяли из венозной крови с помощью автоматизированной системы. Однонуклеотидные полиморфизмы CYP2C8 (C>T) rs11572080, CYP2D6*4 (1846G>A) rs3892097 определялись с помощью метода полимеразной цепной реакции в реальном времени.

Результаты

Результаты. У пациентов с генотипами GA и GG по аллельному варианту CYP2D6*4 выявлены статистически значимые различия по интенсивности болевого синдрома на фоне обезболивания кетопрофеном на 4-е и 5-е сут послеоперационного периода: 3,91±2,17 и 4,95±1,8 баллов (р=0,04), 3,52±1,95 и 4,5±1,7 баллов (р=0,04) у больных с генотипами GA и GG на 4-е и 5-е сут соответственно. У пациентов с генотипом СТ по аллельному варианту CYP2C8 rs11572080 выраженность диспепсии на фоне обезболивания кетопрофеном оказалась статистически значимо больше, чем у больных с генотипом СС: 22,67±7,64 и 18,97±4,25 баллов соответственно.

Заключение

Заключение. У пациентов с генотипом GA по аллельному варианту CYP2D6*4 отмечена более низкая интенсивность болевого синдрома, чем у носителей генотипа GG. У больных с генотипом СТ по аллельному варианту CYP2C8 rs11572080 выявлена более выраженная диспепсия, чем у носителей генотипа СС.

послеоперационное обезболиваниекардиохирургияфармакогенетикакетопрофенpostoperative analgesiacardiac surgerypharmacogeneticsketoprofenИсследование выполнено при финансовой поддержке Гранта Президента РФ для научных школ № НШ-2698.2020.7The study was carried out with financial support from the Grant of the President of the Russian Federation for Scientific Schools No. NSh-2698.2020.7ReferencesGuimarães-Pereira L, Reis P, Abelha F, et al. Persistent postoperative pain after cardiac surgery: a systematic review with meta-analysis regarding incidence and pain intensity. Pain. 2017;158(10):1869-85. FDOI:10.1097/j.pain.0000000000000997Guimarães-Pereira L, Reis P, Abelha F, et al. Persistent postoperative pain after cardiac surgery: a systematic review with meta-analysis regarding incidence and pain intensity. Pain. 2017;158(10):1869-85. FDOI:10.1097/j.pain.0000000000000997Guimarães-Pereira L, Farinha F, Azevedo L, et al. Persistent Postoperative Pain after Cardiac Surgery: Incidence, Characterization, Associated Factors and its impact in Quality of Life. Eur J Pain. 2016;20(9):1433-42. DOI:10.1002/ejp.866.Guimarães-Pereira L, Farinha F, Azevedo L, et al. Persistent Postoperative Pain after Cardiac Surgery: Incidence, Characterization, Associated Factors and its impact in Quality of Life. Eur J Pain. 2016;20(9):1433-42. DOI:10.1002/ejp.866.Овечкин А. М., Баялиева А.Ж., Ежевская А.А., и др. Послеоперационное обезболивание. Клинические рекомендации. Вестник Интенсивной Терапии им. А.И. Салтанова. 2019;(4):9-33. DOI: 10.21320/1818-474X-2019-4-9-33.Ovechkin AM, Bayalieva AZ, Ezhevskaya AA, et al. Postoperative analgesia. Annals of Critical Care. 2019;(4):9-33 (In Russ). DOI: 10.21320/1818-474X-2019-4-9-33.Sousa-Uva M, Head SJ, Milojevic M, et al. 2017 EACTS Guidelines on perioperative medication in adult cardiac surgery. Eur J Cardiothorac Surg. 2018;53(1):5-33. DOI:10.1093/ejcts/ezx314.Sousa-Uva M, Head SJ, Milojevic M, et al. 2017 EACTS Guidelines on perioperative medication in adult cardiac surgery. Eur J Cardiothorac Surg. 2018;53(1):5-33. DOI:10.1093/ejcts/ezx314.Zafar F, Shoaib MH, Yousuf RI, et al. Pharmacokinetic and bioequivalence studies of fast dispersible ketoprofen tablets in healthy volunteers. Pak J Pharm Sci. 2017;30(4):1239-44.Zafar F, Shoaib MH, Yousuf RI, et al. Pharmacokinetic and bioequivalence studies of fast dispersible ketoprofen tablets in healthy volunteers. Pak J Pharm Sci. 2017;30(4):1239-44.Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Кетонал, раствор для внутривенного и внутримышечного введения 50 мг/мл, ампулы 2 мл [цитировано 20.02.2021]. Доступно на: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=e14cdb69-8e1f-4b65-b0ae-bc5d6f9f09ba&t=.Instructions for the medical use of the drug Ketonal, solution for intravenous and intramuscular administration of 50 mg/ml, 2 ml ampoules [cited 02/20/2021]. Available from: (In Russ.)Manikandan P, Nagini S. Cytochrome P450 Structure, Function and Clinical Significance: A Review. Curr Drug Targets. 2018;19(1):38-54. DOI:10.2174/1389450118666170125144557.Manikandan P, Nagini S. Cytochrome P450 Structure, Function and Clinical Significance: A Review. Curr Drug Targets. 2018;19(1):38-54. DOI:10.2174/1389450118666170125144557.Theken KN, Lee CR, Gong L, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline (CPIC) for CYP2C9 and Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs. Clin Pharmacol Ther. 2020;108(2):191-200. DOI:10.1002/cpt.1830.Theken KN, Lee CR, Gong L, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline (CPIC) for CYP2C9 and Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs. Clin Pharmacol Ther. 2020;108(2):191-200. DOI:10.1002/cpt.1830.Tornio A, Backman JT. Cytochrome P450 in Pharmacogenetics: An Update. Adv Pharmacol. 2018;83:3-32. DOI:10.1016/bs.apha.2018.04.007.Tornio A, Backman JT. Cytochrome P450 in Pharmacogenetics: An Update. Adv Pharmacol. 2018;83:3-32. DOI:10.1016/bs.apha.2018.04.007.Lazarska KE, Dekker SJ, Vermeulen NP, Commandeur JN. Effect of UGT2B7*2 and CYP2C8*4 polymorphisms on diclofenac metabolism. Toxicol Lett. 2018;284:70-8. DOI:10.1016/j.toxlet.2017.11.038.Lazarska KE, Dekker SJ, Vermeulen NP, Commandeur JN. Effect of UGT2B7*2 and CYP2C8*4 polymorphisms on diclofenac metabolism. Toxicol Lett. 2018;284:70-8. DOI:10.1016/j.toxlet.2017.11.038.Hou X, Zhou J, Yu S, et al. Differences in the In Vivo and In Vitro Metabolism of Imrecoxib in Humans: Formation of the Rate-Limiting Aldehyde Intermediate. Drug Metab Dispos. 2018;46(9):1320-8. DOI:10.1124/dmd.118.081182.Hou X, Zhou J, Yu S, et al. Differences in the In Vivo and In Vitro Metabolism of Imrecoxib in Humans: Formation of the Rate-Limiting Aldehyde Intermediate. Drug Metab Dispos. 2018;46(9):1320-8. DOI:10.1124/dmd.118.081182.Kokki H. Ketoprofen pharmacokinetics, efficacy, and tolerability in pediatric patients. Paediatr Drugs. 2010;12(5):313-29. DOI:10.2165/11534910-000000000-00000.Kokki H. Ketoprofen pharmacokinetics, efficacy, and tolerability in pediatric patients. Paediatr Drugs. 2010;12(5):313-29. DOI:10.2165/11534910-000000000-00000.Морозова Т.Е., Шацкий Д.А., Ших Н.В., и др. Оценка влияния полиморфизмов CYP2C9*2, CYP2C9*3 на эффективность и безопасность послеоперационного обезболивания кетопрофеном у больных после кардиохирургических вмешательств. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2021;17(4):570-75. DOI:10.20996/1819-6446-2021-08-12.Morozova TE, Shatsky DA, Shikh NV, et al. Evaluation of the Influence of CYP2C9*2, CYP2C9*3 Gene Polymorphisms on the Efficacy and Safety of Postoperative Analgesia with Ketoprofen in Patients after Cardiac Surgery. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2021;17(4):570-75 (In Russ). DOI:10.20996/1819-6446-2021-08-12.Chou R, Gordon DB, de Leon-Casasola OA, et al. Management of Postoperative Pain: A Clinical Practice Guideline From the American Pain Society, the American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine, and the American Society of Anesthesiologists' Committee on Regional Anesthesia, Executive Committee, and Administrative Council. J Pain. 2016;17(2):131-57. DOI:10.1016/j.jpain.2015.12.008.Chou R, Gordon DB, de Leon-Casasola OA, et al. Management of Postoperative Pain: A Clinical Practice Guideline From the American Pain Society, the American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine, and the American Society of Anesthesiologists' Committee on Regional Anesthesia, Executive Committee, and Administrative Council. J Pain. 2016;17(2):131-57. DOI:10.1016/j.jpain.2015.12.008.Kulich KR, Madisch A, Pacini F, et al. Reliability and validity of the Gastrointestinal Symptom Rating Scale (GSRS) and Quality of Life in Reflux and Dyspepsia (QOLRAD) questionnaire in dyspepsia: a six-country study. Health Qual Life Outcomes. 2008;31(6):12. DOI:10.1186/1477-7525-6-12.Kulich KR, Madisch A, Pacini F, et al. Reliability and validity of the Gastrointestinal Symptom Rating Scale (GSRS) and Quality of Life in Reflux and Dyspepsia (QOLRAD) questionnaire in dyspepsia: a six-country study. Health Qual Life Outcomes. 2008;31(6):12. DOI:10.1186/1477-7525-6-12.Khwaja A. KDIGO clinical practice guidelines for acute kidney injury. Nephron Clin Pract. 2012;120(4):179-84. DOI:10.1159/000339789Khwaja A. KDIGO clinical practice guidelines for acute kidney injury. Nephron Clin Pract. 2012;120(4):179-84. DOI:10.1159/000339789Namipashaki A, Razaghi-Moghadam Z, Ansari-Pour N. The Essentiality of Reporting Hardy-Weinberg Equilibrium Calculations in Population-Based Genetic Association Studies. Cell J. 2015;17(2):187-92. DOI:10.22074/cellj.2016.3711Namipashaki A, Razaghi-Moghadam Z, Ansari-Pour N. The Essentiality of Reporting Hardy-Weinberg Equilibrium Calculations in Population-Based Genetic Association Studies. Cell J. 2015;17(2):187-92. DOI:10.22074/cellj.2016.3711Zajic SC, Jarvis JP, Zhang P, et al. Individuals with CYP2C8 and CYP2C9 reduced metabolism haplotypes self-adjusted ibuprofen dose in the Coriell Personalized Medicine Collaborative. Pharmacogenet Genomics. 2019;29(3):49-57. DOI:10.1097/FPC.0000000000000364.Zajic SC, Jarvis JP, Zhang P, et al. Individuals with CYP2C8 and CYP2C9 reduced metabolism haplotypes self-adjusted ibuprofen dose in the Coriell Personalized Medicine Collaborative. Pharmacogenet Genomics. 2019;29(3):49-57. DOI:10.1097/FPC.0000000000000364.Calvo AM, Zupelari-Gonçalves P, Dionísio TJ, et al. Efficacy of piroxicam for postoperative pain after lower third molar surgery associated with CYP2C8*3 and CYP2C9. J Pain Res. 2017;10:1581-9. DOI:10.2147/JPR.S138147.Calvo AM, Zupelari-Gonçalves P, Dionísio TJ, et al. Efficacy of piroxicam for postoperative pain after lower third molar surgery associated with CYP2C8*3 and CYP2C9. J Pain Res. 2017;10:1581-9. DOI:10.2147/JPR.S138147.Siu YA, Hao MH, Dixit V, Lai WG. Celecoxib is a substrate of CYP2D6: Impact on celecoxib metabolism in individuals with CYP2C9*3 variants. Drug Metab Pharmacokinet. 2018;33(5):219-27. DOI:10.1016/j.dmpk.2018.06.001.Siu YA, Hao MH, Dixit V, Lai WG. Celecoxib is a substrate of CYP2D6: Impact on celecoxib metabolism in individuals with CYP2C9*3 variants. Drug Metab Pharmacokinet. 2018;33(5):219-27. DOI:10.1016/j.dmpk.2018.06.001.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.