rpcardioRational Pharmacotherapy in CardiologyРациональная Фармакотерапия в Кардиологии1819-64462225-3653«SILICEA-POLIGRAF» LLC10.20996/1819-6446-2023-2904rpcardio-2904Research ArticleORIGINAL STUDIESОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯAssociation of polymorphic variants of CYP2C19, P2RY12, ITGB3, ITGA2 and eNOS3 genes with high residual platelet reactivity while taking clopidogrel and acetylsalicylic acid at different terms of myocardial infarctionАссоциация полиморфных вариантов генов CYP2C19, P2RY12, ITGB3, ITGA2 и eNOS3 с высокой остаточной реактивностью тромбоцитов на фоне приема клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты в разные сроки инфаркта миокардаhttps://orcid.org/0000-0003-2126-5246ПронькоТ. П.PronkoT. P.

Пронько Татьяна - заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней, кандидат медицинских наук, доцент.

Гродно

Tatyana P. Pronko

tanya_pronko@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1706-1243СнежицкийВ. А.SnezhitskiyV. A.

Снежицкий Виктор Александрович - профессор 1-ой кафедры внутренних болезней, доктор медицинских наук, профессор, член-корр. НАН Беларуси.

Гродно

Viktor A. Snezhitskiy

vsnez@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3337-4231СтепуроТ. Л.StepuroT. L.

Степуро Татьяна Леонидовна - доцент кафедры нормальной физиологии, кандидат биологических наук

Tatsiana L. Stepuro

tatianastepuro31@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-1862-4300КопыцкийА. В.KapytskiA. V.

Копыцкий Андрей Витальевич - старший преподаватель кафедры медицинской и биологической физики.

Гродно

Andrei V. Kapytski

andrey_cop@mail.ruГродненский государственный медицинский университетБеларусьGrodno State Medical UniversityBelarus202327072023193222229Copyright © Pronko T.P., Snezhitskiy V.A., Stepuro T.L., Kapytski A.V., 20232023Пронько Т.П., Снежицкий В.А., Степуро Т.Л., Копыцкий А.В.Pronko T.P., Snezhitskiy V.A., Stepuro T.L., Kapytski A.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.rpcardio.online/jour/article/view/2904Aim

Aim. Study of the association of polymorphic variants of CYP2C19 (G681A), P2RY12 (H1/H2), ITGB3 (T1565C), ITGA2 (C807T), eNOS3 (T786C) genes with high residual platelet reactivity (HRPR) to clopidogrel and acetylsalicylic acid (ASA) at different terms of myocardial infarction (MI).

Material and methods

Material and methods. The study included 400 patients with MI aged 31-74 years, 317 (79,3%) men and 83 (20,7%) women. Platelet aggregation performed on days 1-2, 12-14 and 28-30 of MI, and genotyping by the polymerase chain reaction were analyzed using the STATISTICA 10.0 program.

Results

Results. Differences were found in ADP-test 1-3 depending on the CYP2C19 (G681A) polymorphism, ADP-test 1 depending on the P2RY12 (H1/H2) polymorphism, ADP-test 2 depending on the ITGB3 (T1565C) polymorphism, ASPI-test 1 depending on the eNOS (T786C) polymorphism. The risk of HRPR to clopidogrel is higher in 681A CYP2C19 allele carriers compared to the G681 carriers throughout the entire observation period: initially odds ratio (OR) of 1,8 (1,14-2,88), p=0,012, on days 12-14 of MI, OR of 1,7 (1,08-2,68), p=0,023 and on days 28-30 of MI, OR of 2,3 (1,42-3,81), p=0,0008. The risk of HRPR to clopidogrel is higher in AA CYP2C19 genotype carriers compared to GG genotype carriers, on days 1-2 of MI (OR 6,5 (1,16-36,4), p=0,033), on days 28-30 of MI (OR 7,8 (1,26-48,0), p=0,027). The risk of HRPR to clopidogrel on days 1-2 of MI is higher in H2 P2RY12 locus carriers compared to H1 locus carriers (OR 1,5 (1,02-2,22), p=0,039). The risk of HRPR to ASA on days 1-2 of MI is higher in the 786C eNOS3 allele carriers compared to T786 allele carriers (OR 1,4 (1,02-1,96), p=0,036). Carriers of haplotypes of minor alleles of CYP2C19 + ITGA2 + P2RY12 + eNOS genes (OR 3,9 (1,13-13,65), p=0,032) and CYP2C19 + ITGA2 + eNOS genes (OR 5,1 (1,7214,96), p=0,0032) have higher risk of HRPR to dual antiplatelet therapy (DAPT) on days 28-30 of MI compared to the rest of patients.

Conclusion

Conclusion. The association of HRPR to clopidogrel with the CYP2C19 (G681A) polymorphism was found during the entire observation period, with the P2RY12 (H1/H2) polymorphism on days 1-2 of MI, with the ITGB3 (T1565C) polymorphism on days 10-12 of MI. The association of HRPR to ASA with eNOS (T786C) polymorphism was found on days 1-2 of MI. Minor allele haplotypes of the CYP2C19 + ITGA2 + P2RY12 + eNOS genes and CYP2C19 + ITGA2 + eNOS genes were associated with a higher risk of developing HRPR to DAPT on days 28-30 of MI.

Цель

Цель. Изучение ассоциации полиморфных вариантов G681A (*2) гена CYP2C19, H1/H2 гена P2RY12, T1565C гена ITGB3, С807Т гена ITGA2 и T786C гена eNOS3 с высокой остаточной реактивностью тромбоцитов (ВОРТ) к клопидогрелу и ацетилсалициловой кислоте (АСК) в разные сроки инфаркта миокарда (ИМ).

Материал и методы

Материал и методы. Обследовано 400 пациентов с ИМ в возрасте от 31-74 лет, 317 (79,3%) мужчин и 83 (20,7%) женщины. Данные исследований: агрегации тромбоцитов, проведенной в 1-2-е, 12-14-е и 28-30-е сутки ИМ, и генотипирования, выполненного методом полимеразной цепной реакции, про анализированы с использованием программы STATISTICA 10.0.

Результаты

Результаты. Выявлены различия в индуцированной агрегации тромбоцитов ADP-test 1-3 в зависимости от полиморфизма G681A гена CYP2C19, ADP-test 1 в зависимости от полиморфизма H1/H2 гена P2RY12, ADP-test 2 в зависимости от полиморфизма T1565C гена ITGB3, ASPI-test 1 в зависимости от полиморфизма T786C гена eNOS. У носителей аллеля 681A гена CYP2C19 риск развития ВОРТ к клопидогрелу выше, по сравнению с носителями аллеля G681 на протяжении всего периода наблюдения: на 1-2-е сутки ИМ отношение шансов (ОШ) 1,8 (1,14-2,88), р=0,012, на 12-14-е сутки ИМ ОШ 1,7 (1,08-2,68), р=0,023 и на 28-30-е сутки ИМ ОШ 2,3 (1,42-3,81), р=0,0008. У носителей генотипа АА гена CYP2C19 риск развития ВОРТ к клопидогрелу выше, по сравнению с носителями генотипа GG, исходно ОШ 6,5 (1,16-36,4), р=0,033, на 28-30-е сутки ИМ ОШ 7,8 (1,26-48,0), р=0,027. У носителей локуса H2 гена P2RY12 риск развития ВОРТ к клопидогрелу на 1-2-е сутки ИМ выше, по сравнению с носителями локуса Н1 (ОШ 1,5 (1,02-2,22), р=0,039). У носителей аллеля 786C гена eNOS3 риск развития ВОРТ к АСК на 1-2-е сутки ИМ выше, по сравнению с носителями аллеля T786 (ОШ 1,4 (1,02-1,96), р=0,036). У носителей гаплотипов минорных аллелей генов CYP2C19 + ITGA2 + P2RY12 + eNOS (ОШ 3,9 (1,13-13,65), р=0,032) и генов CYP2C19 + ITGA2 + eNOS (ОШ 5,1 (1,72-14,96), р=0,0032) риск развития ВОРТ к двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТТ) на 28-30-е сутки ИМ выше, по сравнению с остальной выборкой пациентов.

Заключение

Заключение. У пациентов с ИМ выявлена ассоциация ВОРТ к клопидогрелу с полиморфизмом G681A гена CYP2C19 в течение всего периода наблюдения, с полиморфизмом H1/H2 гена P2RY12 в первые сутки ИМ, с полиморфизмом T1565C гена ITGB3 на 10-12-е сутки ИМ, и ассоциация ВОРТ к АСК с полиморфизмом T786C гена eNOS в первые сутки ИМ. Гаплотипы минорных аллелей генов CYP2C19 + ITGA2 + P2RY12 + eNOS и генов CYP2C19 + ITGA2 + eNOS ассоциировались с более высоким риском развития ВОРТ к ДАТТ на 28-30-е сутки ИМ.

высокая остаточная реактивность тромбоцитовинфаркт миокардаполиморфизмы генов CYP2C19P2RY12ITGB3ITGA2NOS3high residual platelet reactivitymyocardial infarctionCYP2C19P2RY12ITGB3ITGA2eNOS3 gene polymorphismsИсследование проведено при поддержке Гродненского государственного медицинского университета и ГНТП «Новые методы оказания медицинской помощи 2016-2020 годы», подпрограмма «Болезни системы кровообращения», договор 02.11/2017The study was supported by the Grodno State Medical University, SSTP “New methods of providing medical care 2016-2020”, subprogram “Diseases of the circulatorysystem”, agreement 02.11/2017ReferencesКропачева Е. С. Фармакогенетика антитромботических препаратов: современное состояние проблемы. Атеротромбоз. 2018;(2):115-29. DOI:10.21518/2307-11092018-2-115-129.Kropacheva ES. Pharmacogenetics of antithrombotic drugs: status update on the problem. Atherothrombosis. 2018;(2):115-29 (In Russ.) DOI:10.21518/2307-11092018-2-115-129.Strisciuglio T, Franco D, Di Gioia G, et al. Impact of genetic polymorphisms on platelet function and response to anti platelet drugs. Cardiovasc Diagn Ther. 2018;8(5):610-20. DOI:10.21037/cdt.2018.05.06.Strisciuglio T, Franco D, Di Gioia G, et al. Impact of genetic polymorphisms on platelet function and response to anti platelet drugs. Cardiovasc Diagn Ther. 2018;8(5):610-20. DOI:10.21037/cdt.2018.05.06.Fatini C, Sticchi E, Bolli P, et al. eNOS gene influences platelet phenotype in acute coronary syndrome patients on dual antiplatelet treatment. Platelets. 2009;20(8):548-54. DOI:10.3109/09537100903337401.Fatini C, Sticchi E, Bolli P, et al. eNOS gene influences platelet phenotype in acute coronary syndrome patients on dual antiplatelet treatment. Platelets. 2009;20(8):548-54. DOI:10.3109/09537100903337401.Calatzis A, Spannagl M, Loreth R. Multiplate® platelet function analysis — application and interpretation. V2.0/07.2007. Monachium, Germany: Dynabyte Medical; 2007.Calatzis A, Spannagl M, Loreth R. Multiplate® platelet function analysis — application and interpretation. V2.0/07.2007. Monachium, Germany: Dynabyte Medical; 2007.Jarrar M, Behl S, Manyam G, et al. Cytochrome allelic variants and clopidogrel metabolism in cardiovascular diseases therapy. Mol Biol Rep. 2016;43(6):473-84. DOI:10.1007/s11033-016-3983-1.Jarrar M, Behl S, Manyam G, et al. Cytochrome allelic variants and clopidogrel metabolism in cardiovascular diseases therapy. Mol Biol Rep. 2016;43(6):473-84. DOI:10.1007/s11033-016-3983-1.Huang S, Yang S, Ly S, et al. Clinical non-effectiveness of clopidogrel use for peripheral artery disease in patients with CYP2C19 polymorphisms: a systematic review. Eur J Clin Pharmacol. 2022;78(8):1217-25. DOI:10.1007/s00228-02203346-7.Huang S, Yang S, Ly S, et al. Clinical non-effectiveness of clopidogrel use for peripheral artery disease in patients with CYP2C19 polymorphisms: a systematic review. Eur J Clin Pharmacol. 2022;78(8):1217-25. DOI:10.1007/s00228-02203346-7.Pare G, Mehta SR, Yusuf S, et al. Effects of CYP2C19 genotype on outcomes of clopidogrel treatment. N Engl J Med. 2010;363(18):1704-14. DOI:10.1056/NEJMoa1008410.Pare G, Mehta SR, Yusuf S, et al. Effects of CYP2C19 genotype on outcomes of clopidogrel treatment. N Engl J Med. 2010;363(18):1704-14. DOI:10.1056/NEJMoa1008410.Chang R, Zhou W, Ye Y, et al. Relationship between CYP2C19 polymorphism and clopidogrel resistance in patients with coronary heart disease and ischemic stroke in China. Genet Res (Camb). 2022;2022:1901256. DOI:10.1155/2022/1901256.Chang R, Zhou W, Ye Y, et al. Relationship between CYP2C19 polymorphism and clopidogrel resistance in patients with coronary heart disease and ischemic stroke in China. Genet Res (Camb). 2022;2022:1901256. DOI:10.1155/2022/1901256.Chernov AA, Mirzaev KB, Sychev DA. The first meta-analysis of domestic pharmacogenetic studies of clopidogrel. Pharmacogenetics and Pharmacogenomics. 2015;(2):19-23 (In Russ.) [Чернов А.А., Мирзаев К. Б., Сычёв Д. А. Первый мета-анализ отечественных фармакогенетических исследований клопидогрела. Фармакогенетика и Фармакогеномика. 2015;(2):19-23].Chernov AA, Mirzaev KB, Sychev DA. The first meta-analysis of domestic pharmacogenetic studies of clopidogrel. Pharmacogenetics and Pharmacogenomics. 2015;(2):19-23 (In Russ.)Кантемирова Б.И., Орлова Е. А., Полунина О. С., и др. Фармакогенетические основы индивидуальной чувствительности и персонализированного назначения антиагрегантной терапии в различных этнических группах. Фармация и фармакология. 2020;8(6):392-404. DOI:10.19163/2307-92662020-8-6-392-404.Kantemirova BI, Orlova EA, Polunina OS, et al. Pharmacogenetic bases of individual sensitivity and personalized administration of antiplatelet therapy in different ethnic groups. Pharmacy & Pharmacology. 2020;8(6):392-404 (In Russ.) DOI:10.19163/2307-92662020-8-6-392-404.AlMukdad S, Elewa H, Al-Badriyeh D. Economic evaluations of CYP2C19 genotype-guided antiplatelet therapy compared to the universal use of antiplatelets in patients with acute coronary syndrome: a systematic review. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2020;25(3):201-11. DOI:10.1177/1074248420902298.AlMukdad S, Elewa H, Al-Badriyeh D. Economic evaluations of CYP2C19 genotype-guided antiplatelet therapy compared to the universal use of antiplatelets in patients with acute coronary syndrome: a systematic review. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2020;25(3):201-11. DOI:10.1177/1074248420902298.Nie XY, Li JL, Zhang Y, et al. Haplotype of platelet receptor P2RY12 gene is associated with residual clopidogrel on-treatment platelet reactivity. J Zhejiang Univ Sci B. 2017;18(1):37-47. DOI:10.1631/jzus.B1600333.Nie XY, Li JL, Zhang Y, et al. Haplotype of platelet receptor P2RY12 gene is associated with residual clopidogrel on-treatment platelet reactivity. J Zhejiang Univ Sci B. 2017;18(1):37-47. DOI:10.1631/jzus.B1600333.Idrissi HH, Hmimech W, Khorb NEl, et al. Does i-T744C P2Y12 polymorphism modulate clopidogrel response among moroccan acute coronary syndromes patients? Genet Res Int. 2017;2017:9532471. DOI:10.1155/2017/9532471.Idrissi HH, Hmimech W, Khorb NEl, et al. Does i-T744C P2Y12 polymorphism modulate clopidogrel response among moroccan acute coronary syndromes patients? Genet Res Int. 2017;2017:9532471. DOI:10.1155/2017/9532471.Cui G, Zhang S, Zou J, et al. P2Y12 receptor gene polymorphism and the risk of resistance to clopidogrel: a meta-analysis and review of the literature. Adv Clin Exp Med. 2017;26(2):343-49. DOI:10.17219/acem/63745.Cui G, Zhang S, Zou J, et al. P2Y12 receptor gene polymorphism and the risk of resistance to clopidogrel: a meta-analysis and review of the literature. Adv Clin Exp Med. 2017;26(2):343-49. DOI:10.17219/acem/63745.Tang XF, Zhang JH, Wang J, et al. Effects of coexisting polymorphisms of CYP2C19 and P2Y12 on clopidogrel responsiveness and clinical outcome in patients with acute coronary syndromes undergoing stent-based coronary intervention. Chin Med J (Engl). 2013;126(6):1069-75.Tang XF, Zhang JH, Wang J, et al. Effects of coexisting polymorphisms of CYP2C19 and P2Y12 on clopidogrel responsiveness and clinical outcome in patients with acute coronary syndromes undergoing stent-based coronary intervention. Chin Med J (Engl). 2013;126(6):1069-75.Danielak D, Pawlak K, Główka F, et al. Influence of genetic and epigenetic factors of P2Y12 receptor on the safety and efficacy of antiplatelet drugs. Cardiovasc Drugs Ther. 2022. DOI:10.1007/s10557-022-07370-8. Online ahead of print.Danielak D, Pawlak K, Główka F, et al. Influence of genetic and epigenetic factors of P2Y12 receptor on the safety and efficacy of antiplatelet drugs. Cardiovasc Drugs Ther. 2022. DOI:10.1007/s10557-022-07370-8. Online ahead of print.Oestreich JH, Steinhubl SR, Ferraris SP, et al. Effect of genetic variation in P2Y12 on TRAP-stimulated platelet response in healthy subjects. J Thromb Thrombolysis. 2014;38(3):372-79. DOI:10.1007/s11239-014-1058-5.Oestreich JH, Steinhubl SR, Ferraris SP, et al. Effect of genetic variation in P2Y12 on TRAP-stimulated platelet response in healthy subjects. J Thromb Thrombolysis. 2014;38(3):372-79. DOI:10.1007/s11239-014-1058-5.Ge H, Zhou Y, Liu X, et al. Relationship between plasma inflammatory markers and platelet aggregation in patients with clopidogrel resistance after angioplasty. Angiology. 2012;63(1):62-6. DOI:10.1177/0003319711406432.Ge H, Zhou Y, Liu X, et al. Relationship between plasma inflammatory markers and platelet aggregation in patients with clopidogrel resistance after angioplasty. Angiology. 2012;63(1):62-6. DOI:10.1177/0003319711406432.Gasperi V, Catani MV, Savini I. Platelet responses in cardiovascular disease: sexrelated differences in nutritional and pharmacological interventions. Cardiovasc Ther. 2020;2020:2342837. DOI:10.1155/2020/2342837.Gasperi V, Catani MV, Savini I. Platelet responses in cardiovascular disease: sexrelated differences in nutritional and pharmacological interventions. Cardiovasc Ther. 2020;2020:2342837. DOI:10.1155/2020/2342837.Cavallari U, Trabetti E, Malerba G, et al. Gene sequence variations of the platelet P2Y12 receptor are associated with coronary artery disease. BMC Med Genet. 2007;8(59):1-6. DOI:10.1186/1471-2350-8-5.Cavallari U, Trabetti E, Malerba G, et al. Gene sequence variations of the platelet P2Y12 receptor are associated with coronary artery disease. BMC Med Genet. 2007;8(59):1-6. DOI:10.1186/1471-2350-8-5.Floyd CN, Ferro A, Warner TD. Expression of the PlA2 allele of glycoprotein IIIa and its impact on platelet function. JRSM Cardiovasc Dis. 2015;4: 2048004015610252. DOI:10.1177/2048004015610252.Floyd CN, Ferro A, Warner TD. Expression of the PlA2 allele of glycoprotein IIIa and its impact on platelet function. JRSM Cardiovasc Dis. 2015;4: 2048004015610252. DOI:10.1177/2048004015610252.Семащенко К.С., Монгуш Т. С., Косинова А. А., и др. Изучение ассоциации нуклеотидных полиморфизмов в генах тромбоцитарных рецепторов и цитохрома Р450 с развитием резистентности к антитромбоцитарным препаратам у пациентов с ишемической болезнью сердца. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2022;18(3):289-96. DOI:10.20996/18196446-2022-06-15.Semashchenko KS, Mongush TS, Kosinova AA, et al. Study the association of nucleotide polymorphisms in platelet receptor and cytochrome P450 genes with the development of resistance to antiplatelet drugs in patients with coronary artery disease. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2022;18(3):289-96 (In Russ.) DOI:10.20996/18196446-2022-06-15.Страмбовская Н. Н. Агрегационная активность тромбоцитов у носителей генетического полиморфизма GPIA (С807Т), GPIIIA (Т1565С), GPIβα (С434Т), P2RY12 (Н1/Н2), SELP (G1087A) тромбоцитарных рецепторов. Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. 2013;94(6):65-70.Strambovskaya NN. Platelet functions in healthy persons with genetic polymorphisms GPIA(С807Т), GPIIIA(Т1565С), GPIβα(С434Т), P2RY12(Н1/Н2), SELP(G1087A) platelet receptions. Acta Biomedica Scientifica. 2013;94(6):6570 (In Russ.)Гринштейн Ю.И., Косинова А. А., Гринштейн И. Ю., и др. Возможные генетические предикторы развития сердечно-сосудистых осложнений после коронарного шунтирования. Кардиология. 2018;58(7):7784. DOI:10.18087/cardio.2018.7.10148.Grinshtein YuI, Kosinova AA, Grinshtein IY, et al. Possible Genetic Predictors of Cardiovascular Events After Coronary Bypass Surgery. Kardiologiia. 2018;58(7):77-84 (In Russ.) DOI:10.18087/cardio.2018.7.10148.Каражанова Л.К., Жукушева Ш. Т., Есимбекова Э. И., и др. Распространенность полиморфизмов некоторых генов, связанных с функцией плазменно-тромбоцитарного звена гемостаза, при аспиринорезистентности в казахской популяции. Наука и Здравоохранение. 2018;20(5):164-71.Karazhanova LK, Zhukusheva ShT, Еsimbekova EI, et al. The prevalence of poly morphisms of some genes associated with the function of plasmaplatelet hemostasis, with aspirin resistance in the kazakh population. Science & Healthcare 2018;20(5):164-71 (In Russ.)Jastrzebska M, Lisman D, Szelepajlo A, et al. Evaluation of platelet reactivity during combined antiplatelet therapy in patients with stable coronary artery disease in relation to diabetes type 2 and the GPIIB/IIIA receptor gene polymorphism. J Physiol Pharmacol. 2019;70(2):175-85. DOI:10.26402/jpp.2019.2.01.Jastrzebska M, Lisman D, Szelepajlo A, et al. Evaluation of platelet reactivity during combined antiplatelet therapy in patients with stable coronary artery disease in relation to diabetes type 2 and the GPIIB/IIIA receptor gene polymorphism. J Physiol Pharmacol. 2019;70(2):175-85. DOI:10.26402/jpp.2019.2.01.Arya V, Mahajan P, Saraf A, et al. Association of CYP2C19, CYP3A5 and GPIIb/ IIIa gene polymorphisms with aspirin and clopidogrel resistance in a cohort of Indian patients with coronary artery disease. Int J Lab Hematol. 2015;37(6):80918. DOI:10.1111/ijlh.12416.Arya V, Mahajan P, Saraf A, et al. Association of CYP2C19, CYP3A5 and GPIIb/ IIIa gene polymorphisms with aspirin and clopidogrel resistance in a cohort of Indian patients with coronary artery disease. Int J Lab Hematol. 2015;37(6):80918. DOI:10.1111/ijlh.12416.Floyd CN, Ferro A. The PlA1/A2 polymorphism of glycoprotein IIIa in relation to efficacy of antiplatelet drugs: a systematic review and meta-analysis. Br J Clin Pharmacol. 2014;77(3):446-57. DOI:10.1111/bcp.12204.Floyd CN, Ferro A. The PlA1/A2 polymorphism of glycoprotein IIIa in relation to efficacy of antiplatelet drugs: a systematic review and meta-analysis. Br J Clin Pharmacol. 2014;77(3):446-57. DOI:10.1111/bcp.12204.Муслимова Э.Ф., Афанасьев С. А., Реброва Т. Ю., и др. Ассоциация полиморфизмов генов ITGB3, P2RY12, CYP2C19 с функциональной активностью тромбоцитов у пациентов с ишемической болезнью сердца на фоне двухкомпонентной антиагрегантной терапии. Терапевтический Архив. 2017;89(5):74-8. DOI:10.17116/terarkh201789574-78.Muslimova EF, Afanasiev SA, Rebrova TYu, et al. Association of ITGB3, P2RY12, and CYP2C19 gene polymorphisms with platelet functional activity in patients with coronary heart disease during dual antiplatelet therapy. Ter Arkhiv. 2017;89(5):74-8 (In Russ.) DOI:10.17116/terarkh201789574-78.Weng Z, Li X, Li Y, et al. The Association of four common polymorphisms from four candidate genes (COX-1, COX-2, ITGA2B, ITGA2) with aspirin insensitivity: a metaanalysis. PLoS ONE. 2013;8(11):e78093. DOI:10.1371/journal.pone.0078093.Weng Z, Li X, Li Y, et al. The Association of four common polymorphisms from four candidate genes (COX-1, COX-2, ITGA2B, ITGA2) with aspirin insensitivity: a metaanalysis. PLoS ONE. 2013;8(11):e78093. DOI:10.1371/journal.pone.0078093.Wang H, Sun X, Dong W, et al. Association of GPIa and COX-2 gene polymorphism with aspirin resistance. J Clin Lab Anal. 2018;32(4):e22331. DOI.10.1002/jcla.22331.Wang H, Sun X, Dong W, et al. Association of GPIa and COX-2 gene polymorphism with aspirin resistance. J Clin Lab Anal. 2018;32(4):e22331. DOI.10.1002/jcla.22331.Al-Azzam SI, Alzoubi KH, Khabour OF, et al. The contribution of platelet glycoproteins (GPIa C807T and GPIba C-5T) and cyclooxygenase 2 (COX-2G765C) polymorphisms to platelet response in patients treated with aspirin. Gene. 2013;526(2):118-21. DOI:10.1016/j.gene.2013.04.083.Al-Azzam SI, Alzoubi KH, Khabour OF, et al. The contribution of platelet glycoproteins (GPIa C807T and GPIba C-5T) and cyclooxygenase 2 (COX-2G765C) polymorphisms to platelet response in patients treated with aspirin. Gene. 2013;526(2):118-21. DOI:10.1016/j.gene.2013.04.083.Mukarram O, Akhtar N, Junaid A, et al. A study into the genetic basis of aspirin resistance in Pakistani patients with coronary artery disease. Pak J Pharm Sci. 2016;29(4):1177-82.Mukarram O, Akhtar N, Junaid A, et al. A study into the genetic basis of aspirin resistance in Pakistani patients with coronary artery disease. Pak J Pharm Sci. 2016;29(4):1177-82.Шишкина Е.А., Хлынова О. В., Василец Л. М. и др. Значимость полиморфизма С807T гена рецептора к коллагену ITGA2 и агрегационной активности тромбоцитов у пациентов с артериальной гипертензией. Казанский медицинский журнал. 2019;100(3):386-91]. DOI:10.17816/KMJ2019-386.Shishkina EA, Khlynova OV, Vasilets LM, et al. Role of C807T polymorphism of ITGA2 gene of collagen receptor and platelet aggregation activity in patients with arterial hypertension. Kazan Medical Journal. 2019;100(3):386-91 (In Russ.) DOI:10.17816/KMJ2019-386.Муслимова Э.Ф., Реброва Т. Ю., Афанасьев С. А., и др. Генотип -786CC гена эндотелиальной NO-синтазы NOS3 как фактор неблагоприятного течения ишемической болезни сердца и риска повышенной агрегации тромбоцитов на фоне приема антиагрегантов. Российский кардиологический журнал. 2017;(10):29-32]. DOI:10.15829/1560-4071-2017-10-29-32.Muslimova EF, Rebrova TYu, Afanasiev SA, et al. Genotype -786CC of the endothelial nitric oxide synthase gene NOS3 as a factor of adverse coronary heart disease course and increased on-treatment platelet aggregation. Russian Journal of Cardiology. 2017;(10):29-32 (In Russ.) DOI:10.15829/1560-4071-2017-10-29-32.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.