rpcardioRational Pharmacotherapy in CardiologyРациональная Фармакотерапия в Кардиологии1819-64462225-3653«SILICEA-POLIGRAF» LLC10.20996/1819-6446-2024-2941rpcardio-2941Research ArticleORIGINAL STUDIESОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯEffect of CYP3A4/5, ABCB1 gene polymorphisms on the residual equilibrium concentration of apixaban and bleeding in patients with non-valvular atrial fibrillation and deep vein thrombosisВлияние полиморфизмов генов CYP3A4/5, ABCB1 на остаточную равновесную концентрацию апиксабана и развитие кровотечений у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и тромбозом глубоких венhttps://orcid.org/0000-0002-6417-9535ФединаЛ. В.FedinaL. V.

Федина Людмила Владимировна, аспирант кафедры клинической фармакологии и терапии имени академика Б.Е. Вотчала

Баррикадная ул., 2/1, строение 1, Москва, 125993

Lyudmila V. Fedina

Moscow

fedina201368@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-2970-3442СычевИ. Н.SychevI. N.

Сычев Игорь Николаевич 

Баррикадная ул., 2/1, строение 1, Москва, 125993

Igor N. Sychev

Moscow

sychevigor@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9307-4994МирзаевК. Б.MirzaevK. V.

Мирзаев Карин Бадавиевич 

Баррикадная ул., 2/1, строение 1, Москва, 125993

Karin B. Mirzayev

Moscow

karin05doc@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0893-3740ВарданянА. В.VardanyanA. V.

Варданян Аршак Варданович 

Баррикадная ул., 2/1, строение 1, Москва, 125993

Arshak V. Vardanyan

Moscow

vardanyan-med@yandex.ruГлаголевС. В.GlagolevS. V.

Глаголев Сергей Владимирович 

Рахмановский пер., д. 3, Москва, 127994

 

Sergey V. Glagolev

Moscow

press@minzdrav.gov.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3194-4410КачановаА. А.KachanovaA. A.

Качанова Анастасия Алексеевна 

Баррикадная ул., 2/1, строение 1, Москва, 125993

Anastasia A. Kachanova

Moscow

aakachanova@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8555-5969БочковП. О.BochkovP. O.

Бочков Павел Олегович 

Баррикадная ул., 2/1, строение 1, Москва, 125993

Pavel О. Bochkov

Moscow

bok-of@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4646-7733ШевченкоР. В.ShevchenkoR. V.

Шевченко Роман Владимирович 

Баррикадная ул., 2/1, строение 1, Москва, 125993

Roman V. Shevchenko

Moscow

rmn.shev@gmail.comhttps://orcid.org/0009-0001-2744-2752ТучковаС. Н.TuchkovaS. N.

Тучкова Светлана Николаевна 

Баррикадная ул., 2/1, строение 1, Москва, 125993

Svetlana N. Tuchkova

Moscow

svetlana.tuch1998@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-0227-2651СычевИ. В.SychevI. V.

Сычев Иван Витальевич 

Саранск

Ivan V. Sychev

Saransk

sychev_iv@bk.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9001-1499АбдуллаевШ. П.AbdullaevS. P.

Абдуллаев Шерзод Пардабоевич 

Баррикадная ул., 2/1, строение 1, Москва, 125993

Sherzod P. Abdullaev

Moscow

abdullaevsp@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-4496-3680СычевД. А.SychevD A.

Сычев Дмитрий Алексеевич 

Баррикадная ул., 2/1, строение 1, Москва, 125993

Dmitry A. Sychev

Moscow

dmitry.alex.sychev@gmail.comРоссийская медицинская академия непрерывного профессионального образования Минздрава РоссииРоссияRussian Medical Academy of Continuing Professional EducationRussian FederationМинистерство здравоохранения Российской ФедерацииРоссияMinistry of Health of the Russian FederationRussian FederationНациональный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н. П. ОгареваРоссияN. P. Ogarev National Research Mordovian State UniversityRussian Federation2024010220242011926Copyright © Fedina l.V., Sychev i.N., Mirzaev K.V., Vardanyan A.V., Glagolev S.V., Kachanova A.A., Bochkov P.O., Shevchenko R.V., Tuchkova S.N., Sychev I.V., Abdullaev S.P., Sychev D.A., 20242024Федина Л.В., Сычев И.Н., Мирзаев К.Б., Варданян А.В., Глаголев С.В., Качанова А.А., Бочков П.О., Шевченко Р.В., Тучкова С.Н., Сычев И.В., Абдуллаев Ш.П., Сычев Д.А.Fedina l.V., Sychev i.N., Mirzaev K.V., Vardanyan A.V., Glagolev S.V., Kachanova A.A., Bochkov P.O., Shevchenko R.V., Tuchkova S.N., Sychev I.V., Abdullaev S.P., Sychev D.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.rpcardio.online/jour/article/view/2941Aim

Aim. The aim of our study was to investigate the influence of polymorphic markers of CYP3A4*22 CYP3A4*22 (c.522-191C>T, rs35599367), CYP3A5*3 (c.219237A>G, rs776746), ABCB1 rs1045642 (c.3435T>C) and rs4148738 (c.2692-2236C>T) genes on the plasma concentration of apixaban, on changes in prothrombin time (PT), activated partial thromboplastin time (APTT), and bleeding development in patients taking apixaban.

Material and methods

Material and methods. The study included 108 patients with non-valvular atrial fibrillation and deep vein thrombosis receiving apixaban in therapeutic doses. Genotyping was performed by real-time polymerase chain reaction. Apixaban concentrations were measured using an electrospray ionization mass spectrometer in positive ionization mode. Because the daily dose of apixaban was different (5, 10, and 20 mg daily), the residual equilibrium concentration (Cmin,ss) of apixaban was adjusted relative to the daily drug dose (Cmin,ss/D). PT and APTT were determined using an automatic coagulometer analyzer Destiny Max (Tcoag, Ireland). Statistical processing was performed in SPSS Statistics 20.0 program.

Results

Results. We found that patients with CT ABCB1 (rs4148738) C>T genotype had higher Cmin,ss /D value than patients with TT genotype (6.23 [4;13] vs 5.77 [4;17], p=0.018). No statistically significant associations were found between carriage of CYP3A4*22 (rs35599367) C>T, CYP3A5*3 A>G, ABCB1 (rs1045642) C>T gene polymorphisms and Cmin,ss /D value of apixaban. Also, there was no significant effect of carrying polymorphisms rs35599367, rs776746, rs4148738,rs4148642, and the above genes on the risks of hemorrhagic complications. However, the influence of ABCB1 (rs1045642) C>T polymorphism on the PT value was found (TT ABCB1 (rs1045642) C>T genotype carriers the CT value wassignificantly higher than in CT genotype (17.0 [40;112] vs. 14.9 [35;132]) p=0.044).

Conclusion

Conclusion. It was found that the Cmin,ss /D value was higher in patients with CT ABCB1 (rs4148738) C>T genotype than in patients with TT genotype. At the same time, carriage of polymorphisms of CYP3A4*22 (rs35599367) C>T, CYP3A5*3 A>G, ABCB1 (rs1045642) C>T genes did not affect the pharmacokinetics of apixaban and the risk of bleeding. We also identified the effect of ABCB1 (rs1045642) C>T gene polymorphism on the PT value.

Цель

Цель. Изучение влияния полиморфных маркеров генов CYP3A4*22 (c.522-191C>T, rs35599367), CYP3A5*3 (c.219-237A>G, rs776746), ABCB1 rs1045642 (c.3435T>C) и rs4148738 (c.2692-2236C>T) на плазменную концентрацию апиксабана, на изменение протромбинового времени (ПВ), активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и развитие кровотечений у пациентов, принимающих апиксабан.

Материал и методы

Материал и методы. В исследование включены 108 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП) и тромбозом глубоких вен (ТГВ), получающих апиксабан в терапевтических дозах. Генотипирование осуществляли методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Измерение концентраций апиксабана проводилось с помощью масс-спектрометра с ионизацией электроспреем в режиме положительной ионизации. Поскольку суточная доза апиксабана была различной (5, 10 и 20 мг в сутки), остаточная равновесная концентрация (Сmin,ss) апиксабана была скорректирована относительно суточной дозы лекарственного средства (Сmin,ss/D). Показатели ПВ и АЧТВ определялись с помощью автоматического анализатора-коагулометра Destiny Max (Tcoag, Ирландия). Статистическая обработка проводилась в программе SPSS Statistics 20.0.

Результаты

Результаты. У пациентов с генотипом СТ ABCB1 (rs4148738) C>T значение Сmin,ss /D, было выше, чем у пациентов с генотипом TT (6,23 [4;13] против 5,77 [4;17] p=0,018). Не было обнаружено статистически значимых ассоциаций между носительством полиморфизмов генов CYP3A4*22 (rs35599367) C>T, CYP3A5*3 A>G, ABCB1 (rs1045642) C>T и значением Сmin,ss/D апиксабана. Также не было обнаружено статистически значимого влияния носительства полиморфизмов rs35599367, rs776746, rs4148738, rs4148642 и вышеуказанных генов на риски развития геморрагических осложнений. Однако, было установлено влияние полиморфизма ABCB1 (rs1045642) C>T на значение ПВ (у носителей генотипа TT ABCB1 (rs1045642) C>T значение ПВ было статистически значимо выше, чем у генотипа CT (17,0 [40;112] против 14,9 [35;132]), p=0,044).

Заключение

Заключение. Было обнаружено, что у пациентов с генотипом СТ ABCB1 (rs4148738) C>T значение Сmin,ss /D, было выше, чем у пациентов с генотипом TT. При этом носительство полиморфизмов генов CYP3A4*22 (rs35599367) C>T, CYP3A5*3 A>G, ABCB1 (rs1045642) C>T не влияло на фармакокинетику апиксабана и риски развития кровотечений. Также выявлено влияние полиморфизма гена ABCB1 (rs1045642) C>T на значение ПВ.

фармакогенетикаапиксабанФПТГВперсонализированная терапияполиморфизмы генов CYP3A4/5ABCB1pharmacogeneticsapixabanAFDVTpersonalized therapyCYP3A4/5ABCB1 gene polymorphismsРабота выполнена при поддержке гранта Российского научного фонда 22-15-00251 №122060600001-4, "Персонализированное применение прямых пероральных антикоагулянтов на основе фармакогеномного подхода". Авторы не имеют других соответствующих связей или финансового участия с какой-либо организацией или предприятием, имеющим финансовый интерес или финансовый конфликт с предметом или материалами, обсуждаемыми в рукописи, кроме тех, которые были раскрыты.This work was supported by Russian Science Foundation grant 22-15-00251 №122060600001-4, "Personalized Use of Direct Oral Anticoagulants Based on a Pharmacogenomic Approach". The authors have no other relevant affiliations or financial involvement with any organization or enterprise that has a financial interest or financial conflict with the subject matter or materials discussed in the manuscript, other than those disclosedReferencesChaudhary R, Sharma T, Garg J, et al. Direct oral anticoagulants: a review on the current role and scope of reversal agents. J Thromb Thrombolysis. 2020;49(2):271-286. DOI:10.1007/s11239-019-01954-2Chaudhary R, Sharma T, Garg J, et al. Direct oral anticoagulants: a review on the current role and scope of reversal agents. J Thromb Thrombolysis. 2020;49(2):271-286. DOI:10.1007/s11239-019-01954-2Thompson LE, Davis BH, Narayan R, et al. Personalizing Direct Oral Anticoagulant Therapy for a Diverse Population: Role of Race, Kidney Function, Drug Interactions, and Pharmacogenetics. Clin Pharmacol Ther. 2023;113(3):585-599. DOI:10.1002/cpt.2714.Thompson LE, Davis BH, Narayan R, et al. Personalizing Direct Oral Anticoagulant Therapy for a Diverse Population: Role of Race, Kidney Function, Drug Interactions, and Pharmacogenetics. Clin Pharmacol Ther. 2023;113(3):585-599. DOI:10.1002/cpt.2714.Bounameaux H, Reber G. New oral antithrombotics: a need for laboratory monitoring. Against. J Thromb Haemost. 2010;8(4):627-630. DOI:10.1111/j.1538-7836.2010.03759.x.Bounameaux H, Reber G. New oral antithrombotics: a need for laboratory monitoring. Against. J Thromb Haemost. 2010;8(4):627-630. DOI:10.1111/j.1538-7836.2010.03759.x.Barnes GD, Lucas E, Alexander GC, Goldberger ZD. National Trends in Ambulatory Oral Anticoagulant Use. Am J Med. 2015;128(12):1300-5.e2. DOI:10.1016/j.amjmed.2015.05.044.Barnes GD, Lucas E, Alexander GC, Goldberger ZD. National Trends in Ambulatory Oral Anticoagulant Use. Am J Med. 2015;128(12):1300-5.e2. DOI:10.1016/j.amjmed.2015.05.044.Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al; RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361(12):1139-51. DOI:10.1056/NEJMoa0905561.Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al; RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361(12):1139-51. DOI:10.1056/NEJMoa0905561.Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al; ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(10):883- 91. DOI:10.1056/NEJMoa1009638.Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al; ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(10):883- 91. DOI:10.1056/NEJMoa1009638.Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al; ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(11):981-92. DOI:10.1056/NEJMoa1107039.Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al; ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(11):981-92. DOI:10.1056/NEJMoa1107039.van Es N, Coppens M, Schulman S, et al. Direct oral anticoagulants compared with vitamin K antagonists for acute venous thromboembolism: evidence from phase 3 trials. Blood. 2014;124(12):1968-1975. DOI:10.1182/blood-2014-04-571232.van Es N, Coppens M, Schulman S, et al. Direct oral anticoagulants compared with vitamin K antagonists for acute venous thromboembolism: evidence from phase 3 trials. Blood. 2014;124(12):1968-1975. DOI:10.1182/blood-2014-04-571232.Geller AI, Shehab N, Lovegrove MC, et al. Emergency Visits for Oral Anticoagulant Bleeding. J Gen Intern Med. 2020;35(1):371-373. DOI:10.1007/s11606-019-05391-y.Geller AI, Shehab N, Lovegrove MC, et al. Emergency Visits for Oral Anticoagulant Bleeding. J Gen Intern Med. 2020;35(1):371-373. DOI:10.1007/s11606-019-05391-y.Shehab N, Lovegrove MC, Geller AI, et al. US Emergency Department Visits for Outpatient Adverse Drug Events, 2013-2014. JAMA. 2016;316(20):2115–2125. DOI:10.1001/jama.2016.16201.Shehab N, Lovegrove MC, Geller AI, et al. US Emergency Department Visits for Outpatient Adverse Drug Events, 2013-2014. JAMA. 2016;316(20):2115–2125. DOI:10.1001/jama.2016.16201.Attelind S, Hallberg P, Wadelius M, et al. Genetic determinants of apixaban plasma levels and their relationship to bleeding and thromboembolic events. Front Genet. 2022;13:982955. DOI:10.3389/fgene.2022.982955.Attelind S, Hallberg P, Wadelius M, et al. Genetic determinants of apixaban plasma levels and their relationship to bleeding and thromboembolic events. Front Genet. 2022;13:982955. DOI:10.3389/fgene.2022.982955.Foerster KI, Hermann S, Mikus G, Haefeli WE. Drug-Drug Interactions with Direct Oral Anticoagulants. Clin Pharmacokinet. 2020;59(8):967-980. DOI:10.1007/s40262-020-00879-x.Foerster KI, Hermann S, Mikus G, Haefeli WE. Drug-Drug Interactions with Direct Oral Anticoagulants. Clin Pharmacokinet. 2020;59(8):967-980. DOI:10.1007/s40262-020-00879-x.Ahmed S, Zhou Z, Zhou J, Chen SQ. Pharmacogenomics of Drug Metabolizing Enzymes and Transporters: Relevance to Precision Medicine. Genomics Proteomics Bioinformatics. 2016;14(5):298-313. DOI:10.1016/j.gpb.2016.03.008.Ahmed S, Zhou Z, Zhou J, Chen SQ. Pharmacogenomics of Drug Metabolizing Enzymes and Transporters: Relevance to Precision Medicine. Genomics Proteomics Bioinformatics. 2016;14(5):298-313. DOI:10.1016/j.gpb.2016.03.008.Byon W, Garonzik S, Boyd RA, Frost CE. Apixaban: A Clinical Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Review. Clin Pharmacokinet. 2019;58(10):1265-1279. DOI:10.1007/s40262-019-00775-z.Byon W, Garonzik S, Boyd RA, Frost CE. Apixaban: A Clinical Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Review. Clin Pharmacokinet. 2019;58(10):1265-1279. DOI:10.1007/s40262-019-00775-z.Dimatteo C, D’Andrea G, Vecchione G, et al. ABCB1 SNP rs4148738 modulation of apixaban interindividual variability. Thromb Res. 2016;145:24-26. DOI:10.1016/j.thromres.2016.07.005.Dimatteo C, D’Andrea G, Vecchione G, et al. ABCB1 SNP rs4148738 modulation of apixaban interindividual variability. Thromb Res. 2016;145:24-26. DOI:10.1016/j.thromres.2016.07.005.Ueshima S, Hira D, Fujii R, et al. Impact of ABCB1, ABCG2, and CYP3A5 polymorphisms on plasma trough concentrations of apixaban in Japanese patients with atrial fibrillation. Pharmacogenet Genomics. 2017;27(9):329-336. DOI:10.1097/FPC.0000000000000294.Ueshima S, Hira D, Fujii R, et al. Impact of ABCB1, ABCG2, and CYP3A5 polymorphisms on plasma trough concentrations of apixaban in Japanese patients with atrial fibrillation. Pharmacogenet Genomics. 2017;27(9):329-336. DOI:10.1097/FPC.0000000000000294.Sherry ST, Ward MH, Kholodov M, et al. dbSNP: the NCBI database of genetic variation. Nucleic Acids Res. 2001;29(1):308-311. DOI:10.1097/FPC.0000000000000294.Sherry ST, Ward MH, Kholodov M, et al. dbSNP: the NCBI database of genetic variation. Nucleic Acids Res. 2001;29(1):308-311. DOI:10.1097/FPC.0000000000000294.Wu T, Wu S, Li L, et al. The impact of ABCB1, CYP3A4/5 and ABCG2 gene polymorphisms on rivaroxaban trough concentrations and bleeding events in patients with non-valvular atrial fibrillation. Hum Genomics. 2023;17(1):59. DOI:10.1186/s40246-023-00506-3.Wu T, Wu S, Li L, et al. The impact of ABCB1, CYP3A4/5 and ABCG2 gene polymorphisms on rivaroxaban trough concentrations and bleeding events in patients with non-valvular atrial fibrillation. Hum Genomics. 2023;17(1):59. DOI:10.1186/s40246-023-00506-3.Rodriguez S, Gaunt TR, Day INM. Hardy-Weinberg equilibrium testing of biological ascertainment for Mendelian randomization studies. Am J Epidemiol. 2009;169(4):505-514. DOI:10.1093/aje/kwn359.Rodriguez S, Gaunt TR, Day INM. Hardy-Weinberg equilibrium testing of biological ascertainment for Mendelian randomization studies. Am J Epidemiol. 2009;169(4):505-514. DOI:10.1093/aje/kwn359.Сычев И.Н., Федина Л.В., Осипов А.С., et al. Влияние полиморфизмов генов CYP3A4*22 (rs35599367) C > T, CYP3A5*3 (rs776746) A > G, ABCB1 (rs4148738) C > T и ABCB1 (rs1045642) C > T на антикоагулянтное действие апиксабана: результаты пилотного исследования. Медицинский Совет. 2021;(4):41-46. DOI:10.21518/2079-701X-2021-4-41-46.Sychev IN, Fedina LV, Osipov AS, et al. Effect of polymorphisms in CYP3A4*22 (rs35599367) C>T, CYP3A5*3 (rs776746) A>G, ABCB1 (rs4148738) C>T and ABCB1 (rs1045642) C>T genes on apixaban anticoagulation: pilot study results. Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2021;(4):41-46 (In Russ.) DOI:10.21518/2079-701X-2021-4-41-46.Raymond J, Imbert L, Cousin T, et al. Pharmacogenetics of Direct Oral Anticoagulants: A Systematic Review. J Pers Med. 2021;11(1):37. DOI:10.3390/jpm11010037.Raymond J, Imbert L, Cousin T, et al. Pharmacogenetics of Direct Oral Anticoagulants: A Systematic Review. J Pers Med. 2021;11(1):37. DOI:10.3390/jpm11010037.Lähteenmäki J, Vuorinen AL, Pajula J, et al. Pharmacogenetics of Bleeding and Thromboembolic Events in Direct Oral Anticoagulant Users. Clin Pharmacol Ther. 2021;110(3):768-776. DOI:10.1002/cpt.2316.Lähteenmäki J, Vuorinen AL, Pajula J, et al. Pharmacogenetics of Bleeding and Thromboembolic Events in Direct Oral Anticoagulant Users. Clin Pharmacol Ther. 2021;110(3):768-776. DOI:10.1002/cpt.2316.Shou W, Wang D, Zhang K, et al. Gene-wide characterization of common quantitative trait loci for ABCB1 mRNA expression in normal liver tissues in the Chinese population. PLoS One. 2012;7:e46295. DOI:10.1371/journal.pone.0046295.Shou W, Wang D, Zhang K, et al. Gene-wide characterization of common quantitative trait loci for ABCB1 mRNA expression in normal liver tissues in the Chinese population. PLoS One. 2012;7:e46295. DOI:10.1371/journal.pone.0046295.Kryukov AV, Sychev DA, Andreev DA, et al. Influence of ABCB1 and CYP3A5 gene polymorphisms on pharmacokinetics of apixaban in patients with atrial fibrillation and acute stroke. Pharmgenomics Pers Med. 2018;11:43-49. DOI:10.2147/PGPM.S157111.Kryukov AV, Sychev DA, Andreev DA, et al. Influence of ABCB1 and CYP3A5 gene polymorphisms on pharmacokinetics of apixaban in patients with atrial fibrillation and acute stroke. Pharmgenomics Pers Med. 2018;11:43-49. DOI:10.2147/PGPM.S157111.Conway SE, Hwang AY, Ponte CD, et al. Laboratory and Clinical Monitoring of Direct Acting Oral Anticoagulants: What Clinicians Need to Know. Pharmacotherapy 2017;37(2):236-248. DOI:10.1002/phar.1884.Conway SE, Hwang AY, Ponte CD, et al. Laboratory and Clinical Monitoring of Direct Acting Oral Anticoagulants: What Clinicians Need to Know. Pharmacotherapy 2017;37(2):236-248. DOI:10.1002/phar.1884.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.