rpcardioRational Pharmacotherapy in CardiologyРациональная Фармакотерапия в Кардиологии1819-64462225-3653«SILICEA-POLIGRAF» LLC10.20996/1819-6446-2025-3125rpcardio-3125Research ArticleORIGINAL STUDIESОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯCytokine profile of surgical patients with infective endocarditisЦитокиновый профиль оперированных пациентов с инфекционным эндокардитомhttps://orcid.org/0000-0002-9643-5089КотоваЕ. О.KotovaE. O.

Елизавета Олеговна Котова

Москва

Elizaveta O. Kotova

Moscow

kotova_eo@pfur.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4103-4322ПисарюкА. С.PisaryukA. S.

Александра Сергеевна Писарюк

Москва

Alexandra S. Pisaryuk

Moscow

alex19892103@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8077-2307ЛохонинаА. В.LokhoninaA. V.

Анастасия Вячеславовна Лохонина

Москва

Anastasiya V. Lokhonina

Moscow

lokhonina-av@rudn.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0718-5258МоисееваА. Ю.MoiseevaA. Y.

Александра Юрьевна Моисеева 

Москва

Alexandra Yu. Moiseeva

Moscow

moiseyeva.alexandra.y@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8262-3938ДомоноваЭ. А.DomonovaE. A.

Эльвира Алексеевна Домонова

Москва

Elvira A. Domonova

Moscow

elvirakuznetsova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1827-2197ГусароваТ. А.GusarovaT. A.

Татьяна Анатольевна Гусарова

Москва

Tatyana A. Gusarova

Moscow

tatianagusarova73@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1454-467XБабухинаЮ. И.BabukhinaJ. I.

Юлия Игоревна Бабухина

Москва

Julia I. Babukhina

Moscow

yibabukhina@bakulev.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8781-5012КахкцянП. В.KakhktsyanP. V.

Павел Вараздатович Кахкцян

Москва

Pavel V. Kakhktsyan

Moscow

pvkakhktsyan@bakulev.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6498-5764ФатхудиновТ. Х.FatkhudinovT. K.

Тимур Хайсамудинович Фатхудинов

Москва

Timur Kh. Fatkhudinov

Moscow

tfat@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5873-1768КобалаваЖ. Д.KobalavaZ. D.

Жанна Давидовна Кобалава

Москва

Zhanna D. Kobalava

Moscow

zkobalava@mail.ruФГАОУ ВО "Российский университет дружбы народов им. П. Лумумбы"; Университетская клиническая больница им. В. В. Виноградова — ФГАОУ ВО "Российский университет дружбы народов им. П. Лумумбы"; ФБУН "Центральный научно- исследовательский институт эпидемиологии" РоспотребнадзораРоссияRUDN University; V. V. Vinogradov University Clinical Hospital; Central Research Institute of EpidemiologyRussian FederationФГАОУ ВО "Российский университет дружбы народов им. П. Лумумбы"; Университетская клиническая больница им. В. В. Виноградова — ФГАОУ ВО "Российский университет дружбы народов им. П. Лумумбы"РоссияRUDN University; V. V. Vinogradov University Clinical HospitalRussian FederationФГАОУ ВО "Российский университет дружбы народов им. П. Лумумбы"; ФГБУН "Российский научный центр хирургии им. акад. Б. В. Петровского"РоссияRUDN University; Petrovsky National Research Center of SurgeryRussian FederationФГАОУ ВО "Российский университет дружбы народов им. П. Лумумбы"РоссияRUDN UniversityRussian FederationФБУН "Центральный научно- исследовательский институт эпидемиологии" РоспотребнадзораРоссияCentral Research Institute of EpidemiologyRussian FederationУниверситетская клиническая больница им. В. В. Виноградова — ФГАОУ ВО "Российский университет дружбы народов им. П. Лумумбы"РоссияV. V. Vinogradov University Clinical HospitalRussian FederationФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр сердечно- сосудистой хирургии им. А. Н. Бакулева" Минздрава РоссииРоссияA. N. Bakulev National Medical Research Center for Cardiovascular SurgeryRussian FederationФГБУН "Российский научный центр хирургии им. акад. Б. В. Петровского"РоссияPetrovsky National Research Center of SurgeryRussian Federation202519032025211413Copyright © Kotova E.O., Pisaryuk A.S., Lokhonina A.V., Moiseeva A.Y., Domonova E.A., Gusarova T.A., Babukhina J.I., Kakhktsyan P.V., Fatkhudinov T.K., Kobalava Z.D., 20252025Котова Е.О., Писарюк А.С., Лохонина А.В., Моисеева А.Ю., Домонова Э.А., Гусарова Т.А., Бабухина Ю.И., Кахкцян П.В., Фатхудинов Т.Х., Кобалава Ж.Д.Kotova E.O., Pisaryuk A.S., Lokhonina A.V., Moiseeva A.Y., Domonova E.A., Gusarova T.A., Babukhina J.I., Kakhktsyan P.V., Fatkhudinov T.K., Kobalava Z.D.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.rpcardio.online/jour/article/view/3125   Aim

   Aim. To study the cytokine profile of macrophages in valve tissues in operated patients with infective endocarditis (IE), its correlation with inflammatory markers for optimization of the assessment of IE activity.

   Material and methods

   Material and methods. There were prospectively included 25 adult patients with active IE (2015Duke criteria) and 24 patients with non-IE valvular heart disease admitted for cardiac surgery (2021-2022). Laboratory and instrumental examination was conducted, including pathogen verification, as well by means of Real-Time PCR in blood/tissues of resected valves, echocardiography, and neutrophil-to-lymphocyte ratio evaluation. Valvular tissues were analyzed for macrophage phenotypic characteristics using immunohistochemistry (IHC) and for pro- and anti-inflammatory cytokine gene expression via real-time PCR.

   Results

   Results. IE patients had a high proportion of secondary IE due to degenerative heart defects (n = 10, 40.0 %) and left-sided localization of IE (n = 16, 64.0 %). IHC revealed a predominance of intact pro-inflammatory CD 86+ macrophages phenotype in patients without IE compared with patients with IE [0.054 (0.029-0.073) vs. 0.008 (0.0071-0.0096), p < 0.05]. There was no significant difference in the anti-inflammatory CD 206+ macrophages phenotype. In the group of operated patients with IE, Real-Time PCR revealed significant expression of IL-1β genes (Ме [IQR] 0.0037 [0.0005-0.0155] vs. 0.0002 [0.0001-0.0026], p < 0.05) and IL-6 (Ме [IQR] 0.0034 [0.0007-0.0167] vs. 0.0005 [0.0004-0.0038], p < 0.05) compared with patients without IE. There were no significant differences in anti-inflammatory cytokines. The level of cytokine gene expression by tissue macrophages, depending on the presence of embolic events, etiological affiliation to S. aureus, as well as hospital mortality and the combined endpoint (death from all causes or recurrence of IE in 6 months after surgery) did not differ between IE patients with or without events. IL-1β had the most favorable characteristics for assessing the activity of IE (IL-1β AUC 0.816 (p = 0.02)).

   Conclusion

   Conclusion. Increased macrophages destruction with excessive release of pro-inflammatory cytokines in the valve tissue determines the uncontrolled course of IE and the need for cardiac surgery. IL-1β has a high diagnostic value for determining the inflammation activity in operated patients with IE.

   Цель

   Цель. Изучить цитокиновый профиль макрофагов в тканях клапанов у оперированных пациентов с инфекционным эндокардитом (ИЭ), его связи с маркерами воспаления для оптимизации оценки активности ИЭ.

   Материал и методы

   Материал и методы. В проспективное исследование включены 25 взрослых пациентов с активным ИЭ (критерии Duke 2015 г.) и 24 пациента с пороками сердца без ИЭ, госпитализированных для кардиохирургического лечения (2021-2022 гг.). Выполнено лабораторно- инструментальное обследование, включая верификацию возбудителя, в том числе методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) Real Time в крови/тканях резецированных клапанов, эхокардиографическое исследование и оценку нейтрофильно- лимфоцитарного индекса. В тканях клапанов проводилось исследование фенотипических признаков макрофагов методом иммуногистохимии и оценка экспрессии генов про- и противовоспалительных цитокинов методом ПЦР Real Time.

   Результаты

   Результаты. У пациентов с ИЭ имелась высокая доля вторичных форм ИЭ за счёт дегенеративных пороков сердца (n = 10, 40,0 %) и левосторонней локализации ИЭ (n = 16, 64,0 %). Методом иммуногистохимии выявлено преобладание неповрежденных макрофагов провоспалительного фенотипа CD 86+ у пациентов без ИЭ по сравнению с пациентами с ИЭ (0,054 (0,029-0,073) vs 0,008 (0,0071-0,0096), p < 0,05). В отношении противовоспалительного фенотипа макрофагов CD 206+ статистически значимой разницы не получено. В группе оперированных пациентов с ИЭ методом ПЦР Real Time выявлена значимая экспрессия генов ИЛ-1β (Ме (интерквартильный размах (IQR)) 0,0037 (0,0005-0,0155) vs 0,0002 (0,0001-0,0026), p < 0,05) и ИЛ-6 (Ме (IQR) 0,0034 (0,0007-0,0167) vs 0,0005 (0,0004-0,0038), p < 0,05) по сравнению с пациентами без ИЭ. В отношении противовоспалительных цитокинов статистически значимых различий не получено. Уровень экспрессии генов цитокинов тканевыми макрофагами в зависимости от наличия эмболических событий, этиологической принадлежности к S. aureus, а также госпитальной летальности и комбинированной конечной точки (смерть от всех причин или рецидив ИЭ через 6 мес. после операции) не различался между пациентами с ИЭ с эмболическими событиями или без них. Уровень ИЛ-1β имел наиболее благоприятные характеристики для оценки активности ИЭ (площадь под ROC-кривой 0,816 (p = 0,02)).

   Заключение

   Заключение. Повышенная деструкция макрофагов с избыточным выходом провоспалительных цитокинов в ткани клапанов определяет неконтролируемое течение ИЭ и потребность в кардиохирургическом лечении. ИЛ-1β обладает высокой диагностической ценностью определения активности воспаления у оперированных пациентов с ИЭ.

инфекционный эндокардитцитокиныинтерлейкинымакрофагидиагнозпрогнозклапаныоперированные пациентыпровоспалительные цитокиныпротивовоспалительные цитокиныinfective endocarditiscytokineinterleukinmacrophagesdiagnosisprognosisvalvesoperated patientspro-inflammatory cytokinesanti-inflammatory cytokinesРабота выполнена при поддержке гранта Российского научного фонда (проект № 22-75-10012) с использованием биоматериала человека, собранного и сохраняемого в рамках научной программы. Оборудование для сбора, хранения и транспортировки биоматериала человека, оборудование для обследования пациентов приобретено за счёт средств Программы стратегического академического лидерства РУДНThe work was supported by a grant from the Russian Science Foundation (project No. 22-75-10012) using human biomaterial collected and preserved as part of a scientific program. Equipment for the collection, storage and transportation of human biomaterials, and equipment for examining patients were purchased with funds from the RUDN University Strategic Academic Leadership ProgramReferencesДемин А. А., Кобалава Ж. Д., Скопин И. И. и др. Инфекционный эндокардит и инфекция внутрисердечных устройств. Клинические рекомендации 2021. Российский кардиологический журнал. 2022;27(10):5233. DOI: 10.15829/1560-4071-2022-5233.Demin AA, Kobalava ZD, Skopin II, et al. Infectious endocarditis and infection of intracardiac devices in adults. Clinical guidelines 2021. Russian Journal of Cardiology. 2022;27(10):5233 (In Russ.) DOI: 10.15829/1560-4071-2022-5233.Delgado V, Ajmone Marsan N, de Waha S, et al.; ESC Scientific Document Group. 2023 ESC Guidelines for the management of endocarditis. Eur Heart J. 2023;44(39):3948-4042. DOI: 10.1093/eurheartj/ehad193.Delgado V, Ajmone Marsan N, de Waha S, et al.; ESC Scientific Document Group. 2023 ESC Guidelines for the management of endocarditis. Eur Heart J. 2023;44(39):3948-4042. DOI: 10.1093/eurheartj/ehad193.Котова Е. О., Домонова Э. А., Кобалава Ж. Д. и др. Современные тренды этиологической диагностики инфекционного эндокардита. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2021;17(1):153-64. DOI: 10.20996/1819-6446-2021-02-14.Kotova EO, Domonova EA, Kobalava ZD, et al. Modern trends in identification of causative agents in infective endocarditis. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2021;17(1):153-64 (In Russ.) DOI: 10.20996/1819-6446-2021-02-14.Snipsøyr MG, Ludvigsen M, Petersen E, et al. A systematic review of biomarkers in the diagnosis of infective endocarditis. Int J Cardiol. 2016;202:564-70. DOI:10.1016/j.ijcard.2015.09.028.Snipsøyr MG, Ludvigsen M, Petersen E, et al. A systematic review of biomarkers in the diagnosis of infective endocarditis. Int J Cardiol. 2016;202:564-70. DOI:10.1016/j.ijcard.2015.09.028.Самойленко Е. С., Колесникова Н. В., Подсадняя А. А., Братова А. В. Цитокиновые маркеры клинических вариантов инфекционного эндокардита. Инфекция и иммунитет. 2022;12(2):271-78. DOI: 10.15789/2220-7619-CMO-1851.Samoylenko ES, Kolesnikova NV, Podsadnyaya AA, Bratova AV. Cytokine markers of clinical variants of infective endocarditis. Russian Journal of Infection and Immunity. 2022;12(2):271-78 (In Russ.) DOI: 10.15789/2220-7619-CMO-1851.Begum A, Modumudi S, Subramani S, et al. Novel putative biomarkers for infective endocarditis by serum proteomic analysis : a comprehensive review of literature. Ann Med Surg (Lond). 2023;85(11):5497-503. DOI: 10.1097/MS9.0000000000001249.Begum A, Modumudi S, Subramani S, et al. Novel putative biomarkers for infective endocarditis by serum proteomic analysis : a comprehensive review of literature. Ann Med Surg (Lond). 2023;85(11):5497-503. DOI: 10.1097/MS9.0000000000001249.Siciliano RF, Gualandro DM, Bittencourt MS, et al. Biomarkers for prediction of mortality in left-sided infective endocarditis. Int J Infect Dis. 2020;96:25-30. DOI: 10.1016/j.ijid.2020.03.009.Siciliano RF, Gualandro DM, Bittencourt MS, et al. Biomarkers for prediction of mortality in left-sided infective endocarditis. Int J Infect Dis. 2020;96:25-30. DOI: 10.1016/j.ijid.2020.03.009.Holub M, Džupová O, Růžková M, et al. Selected Biomarkers Correlate with the Origin and Severity of Sepsis. Mediators Inflamm. 2018;2018:7028267. DOI: 10.1155/2018/7028267.Holub M, Džupová O, Růžková M, et al. Selected Biomarkers Correlate with the Origin and Severity of Sepsis. Mediators Inflamm. 2018;2018:7028267. DOI: 10.1155/2018/7028267.Федоров А. А., Ермак Н. А., Геращенко Т. С. и др. Поляризация макрофагов: механизмы, маркеры и факторы индукции. Сибирский онкологический журнал. 2022;21(4):124-36. DOI: 10.21294/1814-4861-2022-21-4-124-136.Fedorov AA, Ermak NA, Gerashchenko TS, et al. Polarization of macrophages: mechanisms, markers and factors of induction. Siberian journal of oncology. 2022;21(4):124-36 (In Russ.) DOI: 10.21294/1814-4861-2022-21-4-124-136.Pérez S., Rius- Pérez S. Macrophage Polarization and Reprogramming in Acute Inflammation: A Redox Perspective. Antioxidants (Basel). 2022;11(7):1394. DOI: 10.3390/antiox11071394.Pérez S., Rius- Pérez S. Macrophage Polarization and Reprogramming in Acute Inflammation: A Redox Perspective. Antioxidants (Basel). 2022;11(7):1394. DOI: 10.3390/antiox11071394.Bozza FA, Salluh JI, Japiassu AM, et al. Cytokine profiles as markers of disease severity in sepsis: a multiplex analysis. Crit Care. 2007;11(2):R49. DOI: 10.1186/cc5783.Bozza FA, Salluh JI, Japiassu AM, et al. Cytokine profiles as markers of disease severity in sepsis: a multiplex analysis. Crit Care. 2007;11(2):R49. DOI: 10.1186/cc5783.Benoit M, Desnues B, Mege JL. Macrophage polarization in bacterial infections. J Immunol. 2008;181(6):3733-9. DOI: 10.4049/jimmunol.181.6.3733.Benoit M, Desnues B, Mege JL. Macrophage polarization in bacterial infections. J Immunol. 2008;181(6):3733-9. DOI: 10.4049/jimmunol.181.6.3733.Weinstock M, Grimm I, Dreier J, et al. Genetic Variants in Genes of the Inflammatory Response in Association with Infective Endocarditis. PLoS ONE. 2014;9(10):e110151. DOI: 10.1371/journal.pone.0110151.Weinstock M, Grimm I, Dreier J, et al. Genetic Variants in Genes of the Inflammatory Response in Association with Infective Endocarditis. PLoS ONE. 2014;9(10):e110151. DOI: 10.1371/journal.pone.0110151.Тазина С. Я., Федорова Т. А., Семененко Н. А. и др. Диагностическая и прогностическая роль маркеров воспаления и сосудистого эндотелиального фактора роста при инфекционном эндокардите. Клиническая медицина. 2017;95(7):618-22. DOI: 10.18821/0023-2149-2017-95-7-618-622.Tazina SYa, Fedorova TA, Semenenko NA, et al. Diagnostic and prognostic role of markers of inflammation and vascular endothelial growth factor in infective endocarditis. Clinical medicine (Russian journal). 2017;95(7):618-22 (In Russ.) DOI: 10.18821/0023-2149-2017-95-7-618-622.Diab M, Tasar R, Sponholz C, et al. Changes in inflammatory and vasoactive mediator profiles during valvular surgery with or without infective endocarditis: A case control pilot study. PLoS One. 2020;151(2):e0228286. DOI: 10.1371/journal.pone.0228286.Diab M, Tasar R, Sponholz C, et al. Changes in inflammatory and vasoactive mediator profiles during valvular surgery with or without infective endocarditis: A case control pilot study. PLoS One. 2020;151(2):e0228286. DOI: 10.1371/journal.pone.0228286.Pfaffl MW. A new mathematical model for relative quantification in real-time RT-PCR. Nucleic Acids Res. 2001;29(9):e45. DOI: 10.1093/nar/29.9.e45.Pfaffl MW. A new mathematical model for relative quantification in real-time RT-PCR. Nucleic Acids Res. 2001;29(9):e45. DOI: 10.1093/nar/29.9.e45.Vandesompele J, De Preter K, Pattyn F, et al. Accurate normalization of real-time quantitative RT-PCR data by geometric averaging of multiple internal control genes. Genome Biol. 2002;3(7):RESEARCH0034. DOI: 10.1186/gb-2002-3-7-research0034.Vandesompele J, De Preter K, Pattyn F, et al. Accurate normalization of real-time quantitative RT-PCR data by geometric averaging of multiple internal control genes. Genome Biol. 2002;3(7):RESEARCH0034. DOI: 10.1186/gb-2002-3-7-research0034.Chen X, Liu Y, Gao Y, et al. The roles of macrophage polarization in the host immune response to sepsis. Int Immunopharmacol. 2021;96:107791. DOI: 10.1016/j.intimp.2021.107791.Chen X, Liu Y, Gao Y, et al. The roles of macrophage polarization in the host immune response to sepsis. Int Immunopharmacol. 2021;96:107791. DOI: 10.1016/j.intimp.2021.107791.Artemova D, Vishnyakova P, Fomina M, et al. Polarized Macrophages As Potential Anti- Endometrioid agent [abstract]. FASEB J. 2022;36(S1):0506. DOI: 10.1096/fasebj.2022.36.S1.0R506.Artemova D, Vishnyakova P, Fomina M, et al. Polarized Macrophages As Potential Anti- Endometrioid agent [abstract]. FASEB J. 2022;36(S1):0506. DOI: 10.1096/fasebj.2022.36.S1.0R506.Vishnyakova P, Poltavets A, Karpulevich E, et al. The response of two polar monocyte subsets to inflammation. Biomed Pharmacother. 2021;139:111614. DOI: 10.1016/j.biopha.2021.111614.Vishnyakova P, Poltavets A, Karpulevich E, et al. The response of two polar monocyte subsets to inflammation. Biomed Pharmacother. 2021;139:111614. DOI: 10.1016/j.biopha.2021.111614.Watkin RW, Harper LV, Vernallis AB, et al. Pro-inflammatory cytokines IL 6, TNF-alpha, IL 1beta, procalcitonin, lipopolysaccharide binding protein and C-reactive protein in infective endocarditis. J Infect. 2007;55(3):220-5. DOI: 10.1016/j.jinf.2007.05.174.Watkin RW, Harper LV, Vernallis AB, et al. Pro-inflammatory cytokines IL 6, TNF-alpha, IL 1beta, procalcitonin, lipopolysaccharide binding protein and C-reactive protein in infective endocarditis. J Infect. 2007;55(3):220-5. DOI: 10.1016/j.jinf.2007.05.174.Alter P, Hoeschen J, Ritter M, Maisch B. Usefulness of cytokines interleukin-6 and interleukin-2R concentrations in diagnosing active infective endocarditis involving native valves. Am J Cardiol. 2002;89(12):1400-04. DOI: 10.1016/s0002-9149(02)02353-6.Alter P, Hoeschen J, Ritter M, Maisch B. Usefulness of cytokines interleukin-6 and interleukin-2R concentrations in diagnosing active infective endocarditis involving native valves. Am J Cardiol. 2002;89(12):1400-04. DOI: 10.1016/s0002-9149(02)02353-6.Rawczynska- Englert I, Hryniewiecki T, Dzierzanowska D. Evaluation of serum cytokine concentrations in patients with infective endocarditis. J Heart Valve Dis. 2000;9(5):705-9.Rawczynska- Englert I, Hryniewiecki T, Dzierzanowska D. Evaluation of serum cytokine concentrations in patients with infective endocarditis. J Heart Valve Dis. 2000;9(5):705-9.Christiansen JG, Jensen HE, Jensen LK, et al. Systemic infammatory response and local cytokine expression in porcine models of endocarditis. APMIS. 2014;122:292-300. DOI: 10.1111/apm.12145.Christiansen JG, Jensen HE, Jensen LK, et al. Systemic infammatory response and local cytokine expression in porcine models of endocarditis. APMIS. 2014;122:292-300. DOI: 10.1111/apm.12145.Qiu P, Liu Y, Zhang J. Review: the Role and Mechanisms of Macrophage Autophagy in Sepsis. Inflammation. 2019;42(1):6-19. DOI: 10.1007/s10753-018-0890-8.Qiu P, Liu Y, Zhang J. Review: the Role and Mechanisms of Macrophage Autophagy in Sepsis. Inflammation. 2019;42(1):6-19. DOI: 10.1007/s10753-018-0890-8.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.