rpcardioRational Pharmacotherapy in CardiologyРациональная Фармакотерапия в Кардиологии1819-64462225-3653«SILICEA-POLIGRAF» LLC10.20996/1819-6446-2025-3149NZEGLSrpcardio-3149Research ArticleCURRENT QUESTIONS OF CLINICAL PHARMACOLOGYАКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИReplenishment of intracellular magnesium deficiency in cardiac arrhythmias: focus on the physicochemical properties of complex compoundsВосполнение внутриклеточного дефицита магния при нарушениях сердечного ритма: в фокусе физико-химические свойства комплексных соединенийhttps://orcid.org/0000-0003-4401-2209БожкоЯ. Г.BozhkoYa. G.

Божко Яков Григорьевич, аспирант кафедры терапии ФПК и ПП

Екатеринбург

Yakov G. Bozhko

Yekaterinburg

yakov-bozhko@yandex.ruhttps://orcid.org/0009-0007-0737-7045БелоконоваН. А.BelokonovaN. A.

Белоконова Надежда Анатольевна, заведующий кафедрой общей химии

Екатеринбург

Nadezhdа А. Belokonova

Yekaterinburg

89221503087@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8271-7253МедведеваО. М.MedvedevaO. M.

Медведева Ольга Михайловна, доцент кафедры общей химии

Екатеринбург

Olga M. Medvedeva

Yekaterinburg

olgapeter48@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-4432-8863БутоваК. А.ButovaK. A.

Бутова Ксения Андреевна

Екатеринбург

Kseniya A. Butova

Yekaterinburg

butchini@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3601-9830АрхиповМ. В.ArkhipovM. V.

Архипов Михаил Викторович, профессор кафедры поликлинической терапии

Екатеринбург

Mikhail V. Arkhipov

Yekaterinburg

markhipov55@mail.ruФГБОУ ВО "Уральский государственный медицинский университет" Минздрава РоссииРоссияUral State Medical UniversityRussian FederationФГБУН "Институт иммунологии и физиологии" Уральского отделения Российской академии наукРоссияInstitute of Immunology and Physiology of the Ural Branch of the Russian Academy of SciencesRussian Federation202530062025212155165Copyright © Bozhko Y.G., Belokonova N.A., Medvedeva O.M., Butova K.A., Arkhipov M.V., 20252025Божко Я.Г., Белоконова Н.А., Медведева О.М., Бутова К.А., Архипов М.В.Bozhko Y.G., Belokonova N.A., Medvedeva O.M., Butova K.A., Arkhipov M.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.rpcardio.online/jour/article/view/3149Aim

Aim. To identify the most promising drug composition for replenishing intracellular magnesium deficiency by eveluating the physicochemical properties of magnesium complex compounds and conducting experiments on isolated rat atrial cardiomyocytes.

Materials and methods

Materials and methods. The study assessed the osmolality of solutions containing magnesium complex compounds, their extraction into organic solvents of different polarity (chloroform and butanol), and diffusion through a cell membrane model (lecithin-modified paper filter). In experiments on isolated rat atrial cardiomyocytes, the compositions were tested for replenishment of intracellular (cytosolic) magnesium deficiency using laser scanning (confocal) microscopy.

Results

Results. Based on physicochemical testing of magnesium preparations and experiments conducted on cardiomyocytes of laboratory animals, the most promising system for replenishing intracellular magnesium was a system based on magnesium aspartate, in which the ratio of magnesium ions to aspartic acid is 1 to 2.5. Thirty-minute incubation with this preparation led to increased cytosolic [Mg2+]i by 115% compared to control. Removal of excess potassium ions from the potassium aspartate and magnesium system shifted pH toward a more physiological range (from 6.8 to 7.3), while the lipophilic properties (organic solvent extraction and lecithin filter diffusion) doubled.

Conclusion

Conclusion. The paper presents a methodological approach for analyzing of magnesium complex compounds for replenishing its intracellular deficiency, emphasizing complex type, concentration, lipophilicity, and original system osmolality. Experimental findings were confirmed in a translational experiment with isolated atrial cardiomyocytes, which allows us to identify the most promising complex in relation to replenishing intracellular magnesium deficiency.

Цель

Цель. На основе оценки физико-химических свойств комплексных соединений магния и экспериментов с изолированными предсердными кардиомиоцитами крысы выявить наиболее перспективный состав лекарственного препарата, влияющий на восполнение внутриклеточного дефицита магния.

Материалы и методы

Материалы и методы. Проводились оценка осмоляльности растворов, содержащих комплексные соединения магния, их экстракция в органические растворители разной полярности (хлороформ и бутанол), а также определение диффузии через модель клеточной мембраны (бумажный фильтр, модифицированный лецитином). В экспериментах на изолированных предсердных кардиомиоцитах крысы проведено тестирование составов на восполнение внутриклеточного (цитозольного) дефицита магния с применением методов лазерной сканирующей (конфокальной) микроскопии.

Результаты

Результаты. Исходя из экспериментальных данных, полученных в ходе физико-химического тестирования препаратов магния и опытов, проведённых на кардиомиоцитах лабораторных животных, наиболее перспективным в отношении восполнения внутриклеточного магния оказалась система на основе аспарагината магния, в которой соотношение ионов магния к аспарагиновой кислоте составляет 1 к 2,5. 30-мин инкубация кардиомиоцитов с данным препаратом приводила к повышению цитозольного [Mg2+]i на 115% относительно значений контрольного уровня. Удаление избытка ионов калия из системы аспарагината калия и магния смещает рН в сторону более физиологичного значения (от 6,8 до 7,3), при этом липофильные свойства (экстракция в органические растворители и диффузия через лецитиновый фильтр) усиливаются в два раза.

Заключение

Заключение. В работе представлен методологический подход к анализу комплексных соединений магния для восполнения внутриклеточного дефицита, включающий тип комплексного соединения, его концентрацию, липофильность, а также осмоляльность исходной системы. Данные, полученные в ходе экспериментов, были подтверждены в трансляционном опыте с изолированными предсердными кардиомиоцитами, позволяющем выделить наиболее перспективный комплекс в отношении восполнения внутриклеточного дефицита магния.

внутриклеточный дефицит магниянарушения сердечного ритмафибрилляция предсердийкомплексные соединения магнияизолированные предсердные кардиомиоцитыконфокальная лазерная сканирующая микроскопиятрансляционная медицинаintracellular magnesium deficiencycardiac arrhythmiasatrial fibrillationmagnesium complex compoundsisolated atrial cardiomyocytesconfocal laser scanning microscopytranslational medicineReferencesJahnen-Dechent W, Ketteler M. Magnesium basics. Clin Kidney J. 2012;5(Suppl 1): i3-i14. DOI:10.1093/ndtplus/sfr163.Jahnen-Dechent W, Ketteler M. Magnesium basics. Clin Kidney J. 2012;5(Suppl 1): i3-i14. DOI:10.1093/ndtplus/sfr163.Maguire ME, Cowan JA. Magnesium chemistry and biochemistry. Biometals. 2002;15(3):203-10. DOI:10.1023/a:1016058229972.Maguire ME, Cowan JA. Magnesium chemistry and biochemistry. Biometals. 2002;15(3):203-10. DOI:10.1023/a:1016058229972.Swaminathan R. Magnesium metabolism and its disorders. Clin Biochem Rev. 2003:24(2):47-66.Swaminathan R. Magnesium metabolism and its disorders. Clin Biochem Rev. 2003:24(2):47-66.de Baaij JH, Hoenderop JG, Bindels RJ. Magnesium in man: implications for health and disease. Physiol Rev. 2015;95(1):1-46. DOI:10.1152/physrev.00012.2014.de Baaij JH, Hoenderop JG, Bindels RJ. Magnesium in man: implications for health and disease. Physiol Rev. 2015;95(1):1-46. DOI:10.1152/physrev.00012.2014.Khan AM, Lubitz SA, Sullivan LM, et al. Low serum magnesium and the development of atrial fibrillation in the community: the Framingham Heart Study. Circulation. 2013;127(1):33-8. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.111.082511.Khan AM, Lubitz SA, Sullivan LM, et al. Low serum magnesium and the development of atrial fibrillation in the community: the Framingham Heart Study. Circulation. 2013;127(1):33-8. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.111.082511.Misialek JR, Lopez FL, Lutsey PL, et al. Serum and dietary magnesium and incidence of atrial fibrillation in whites and in African Americans-Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Circ J. 2013;77(2):323-9. DOI:10.1253/circj.cj12-0886.Misialek JR, Lopez FL, Lutsey PL, et al. Serum and dietary magnesium and incidence of atrial fibrillation in whites and in African Americans-Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Circ J. 2013;77(2):323-9. DOI:10.1253/circj.cj12-0886.Божко Я. Г., Архипов М.В., Белоконова Н.А., Киселева Д.В. Клиникометодологические аспекты в диагностике дефицита магния у пациентов с пароксизмальной фибрилляцией предсердий. Казанский медицинский журнал. 2019;100(2):197-203. DOI:10.17816/KMJ2019-197.Bozhko YG, Arhipov MV, Belokonova NA, Kiseleva DV. Clinical and methodological aspects in the diagnosis of magnesium deficiency in patients with paroxysmal atrial fibrillation. Kazanskij medicinskij zhurnal. 2019;100(2):197-203. (In Russ.) DOI:10.17816/KMJ2019-197.Божко Я. Г., Архипов М.В., Белоконова Н.А. Изучение влияния ингибиторов протонной помпы на развитие гипомагниемии у пациентов с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий на фоне вегетативной дисфункции синусового узла. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2019;15(6):840-6. DOI:10.20996/1819-6446-2019-15-6-840-846.Bozhko YG, Arhipov MV, Belokonova NA. Study of the Effect of Proton Pump Inhibitors on the Development of Hypomagnesemia in Patients with Paroxysmal Atrial Fibrillation on the Background of Autonomic Sinus Node Dysfunction. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2019;15(6):840-6. (In Russ.) DOI:10.20996/1819-6446-2019-15-6-840-846.Белоконова Н. А., Медведева О. М., Божко Я. Г., Архипова М. В. Физикохимические свойства лекарственных препаратов магния. Вестник Воронежского государственного университета. Серия: Химия. Биология. Фармация. 2024;(1):5-13.Belokonova NА, Medvedeva OM, Bozhko YG, Arhipov MV. Physicochemical properties of magnesium drugs Proceedings of Voronezh State University. Series: Chemistry. Biology. Pharmacy. 2024;(1):5-13. (In Russ.)Иежица И.Н., Кравченко М.С., Харитонова М.В. и др. Сравнительная биодоступность некоторых органических солей магния и магнийсодержащих препаратов в условиях алиментарной гипомагнезиемии. Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. 2007;(4):39-41.Iezhica IN, Kravchenko MS, Haritonova MV, et al. Comparative bioavailability of organic magnesium salts in rats fed with magnesium-deficient diet. Journal of Volgograd State Medical University. 2007;(4):39-41. (In Russ.)Белоконова Н.А., Ермишина Е.Ю., Наронова Н.А., Бородулина Т.В. Диффузия минерального состава молочных смесей через полупроницаемую мембрану в сравнении с грудным молоком и модельным раствором. Известия вузов. Прикладная химия и биотехнология. 2018;8(1):115-21.Belokonova NA, Ermishina EJu, Naronova NA, Borodulina TV. Diffusion of the mineral composition of infant formula through a semipermeable membrane in comparison with breast milk and a model solution. Izvestiya Vuzov. Prikladnaya Khimiya i Biotekhnologiya. 2018;8(1):115-21. (In Russ.)Butova XA, Myachina TA, Khokhlova AD. A combined Langendorff-injection technique for simultaneous isolation of single cardiomyocytes from atria and ventricles of the rat heart. Methods X. 2020;8:101189. DOI:10.1016/j.mex.2020.101189.Butova XA, Myachina TA, Khokhlova AD. A combined Langendorff-injection technique for simultaneous isolation of single cardiomyocytes from atria and ventricles of the rat heart. Methods X. 2020;8:101189. DOI:10.1016/j.mex.2020.101189.Попков В.А., Пузаков С.А. Общая химия. ГЭОТАР-Медиа; 2009.Popkov VA, Puzakov SA. General chemistry. GEOTAR-Media; 2009. (In Russ.)Case DR, Zubieta J, P Doyle R. The Coordination Chemistry of Bio-Relevant Ligands and Their Magnesium Complexes. Molecules. 2020;25(14):3172. DOI:10.3390/molecules25143172.Case DR, Zubieta J, P Doyle R. The Coordination Chemistry of Bio-Relevant Ligands and Their Magnesium Complexes. Molecules. 2020;25(14):3172. DOI:10.3390/molecules25143172.Duchatelle-Gourdon I, Hartzell HC, Lagrutta AA. Modulation of the delayed rectifier potassium current in frog cardiomyocytes by beta-adrenergic agonists and magnesium. J Physiol. 1989;415:251-74. DOI:10.1113/jphysiol.1989.sp017721.Duchatelle-Gourdon I, Hartzell HC, Lagrutta AA. Modulation of the delayed rectifier potassium current in frog cardiomyocytes by beta-adrenergic agonists and magnesium. J Physiol. 1989;415:251-74. DOI:10.1113/jphysiol.1989.sp017721.Yogi A, Callera GE, Tostes R, et al. Bradykinin regulates calpain and proinflammatory signaling through TRPM7-sensitive pathways in vascular smooth muscle cells. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2009;296(2): R201-7. DOI:10.1152/ajpregu.90602.2008.Yogi A, Callera GE, Tostes R, et al. Bradykinin regulates calpain and proinflammatory signaling through TRPM7-sensitive pathways in vascular smooth muscle cells. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2009;296(2): R201-7. DOI:10.1152/ajpregu.90602.2008.Gu WJ, Wu ZJ, Wang PF, et al. Intravenous magnesium prevents atrial fibrillation after coronary artery bypass grafting: a meta-analysis of 7 doubleblind, placebo-controlled, randomized clinical trials. Trials. 2012;13:41. DOI:10.1186/1745-6215-13-41.Gu WJ, Wu ZJ, Wang PF, et al. Intravenous magnesium prevents atrial fibrillation after coronary artery bypass grafting: a meta-analysis of 7 doubleblind, placebo-controlled, randomized clinical trials. Trials. 2012;13:41. DOI:10.1186/1745-6215-13-41.Kalus JS, Spencer AP, Tsikouris JP, et al. Impact of prophylactic i.v. magnesium on the efficacy of ibutilide for conversion of atrial fibrillation or flutter. Am J Health Syst Pharm. 2003;60(22):2308-12. DOI:10.1093/ajhp/60.22.2308.Kalus JS, Spencer AP, Tsikouris JP, et al. Impact of prophylactic i.v. magnesium on the efficacy of ibutilide for conversion of atrial fibrillation or flutter. Am J Health Syst Pharm. 2003;60(22):2308-12. DOI:10.1093/ajhp/60.22.2308.Coleman CI, Sood N, Chawla D, et al; Dofetilide and Intravenous Magnesium Evaluation (DIME) Investigators. Intravenous Magnesium Evaluation (DIME) Investigators. Intravenous magnesium sulfate enhances the ability of dofetilide to successfully cardiovert atrial fibrillation or flutter: results of the Dofetilide and Intravenous Magnesium Evaluation. Europace. 2009;11(7):892-5. DOI:10.1093/europace/eup084.Coleman CI, Sood N, Chawla D, et al; Dofetilide and Intravenous Magnesium Evaluation (DIME) Investigators. Intravenous Magnesium Evaluation (DIME) Investigators. Intravenous magnesium sulfate enhances the ability of dofetilide to successfully cardiovert atrial fibrillation or flutter: results of the Dofetilide and Intravenous Magnesium Evaluation. Europace. 2009;11(7):892-5. DOI:10.1093/europace/eup084.Markovits N, Kurnik D, Halkin H, et al. Database evaluation of the association between serum magnesium levels and the risk of atrial fibrillation in the community. Int J Cardiol. 2016;205:142-6. DOI:10.1016/j.ijcard.2015.12.014.Markovits N, Kurnik D, Halkin H, et al. Database evaluation of the association between serum magnesium levels and the risk of atrial fibrillation in the community. Int J Cardiol. 2016;205:142-6. DOI:10.1016/j.ijcard.2015.12.014.Bouida W, Beltaief K, Msolli MA, et al. Low-dose Magnesium Sulfate Versus High Dose in the Early Management of Rapid Atrial Fibrillation: Randomized Controlled Double-blind Study (LOMAGHI Study). Acad Emerg Med. 2019;26(2):183-91. DOI:10.1111/acem.13522.Bouida W, Beltaief K, Msolli MA, et al. Low-dose Magnesium Sulfate Versus High Dose in the Early Management of Rapid Atrial Fibrillation: Randomized Controlled Double-blind Study (LOMAGHI Study). Acad Emerg Med. 2019;26(2):183-91. DOI:10.1111/acem.13522.Hoshino K, Ogawa K, Hishitani T, et al. Successful uses of magnesium sulfate for torsades de pointes in children with long QT syndrome. Pediatr Int. 2006;48(2):112-7. DOI:10.1111/j.1442-200X.2006.02177.x.Hoshino K, Ogawa K, Hishitani T, et al. Successful uses of magnesium sulfate for torsades de pointes in children with long QT syndrome. Pediatr Int. 2006;48(2):112-7. DOI:10.1111/j.1442-200X.2006.02177.x.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.