rpcardioRational Pharmacotherapy in CardiologyРациональная Фармакотерапия в Кардиологии1819-64462225-3653«SILICEA-POLIGRAF» LLC10.20996/1819-6446-2025-3236JICUHBrpcardio-3236Research ArticleORIGINAL STUDIESОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯPlasma concentrations of factor Xa inhibitors and stroke risk in patients with atrial fibrillationПлазменные концентрации ингибиторов фактора Xa и риск инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердийhttps://orcid.org/0009-0005-1994-871XНарышкинаЕ. А.NaryshkinaE. A.

Нарышкина Екатерина Александровна, врач кардиолог отделения сосудистой хирургии №38; Кафедра клинической фармакологии и терапии имени Б.Е. Вотчала, соискатель ученой степени кандидата медицинских наук

Москва

Ekaterina A. Naryshkina

Moscow

kata-ryna@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8555-5969БочковП. О.BochkovP. O.

Бочков Павел Олегович, к.б.н., заместитель директора на науке

Москва

Pavel O. Bochkov

Moscow

bok-of@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9593-6148ЧашкинаМ. И.ChashkinaM. I.

Чашкина Мария Игоревна, к.м.н, доцент кафедры кардиологии, функциональной и ультразвуковой диагностики

Москва

Maria I. Chashkina

Moscow

vebmar@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6417-9535ФединаЛ. В.FedinaL. V.

Федина Людмила Владимировна

Москва

Lyudmila V. Fedina

Moscow

fedina201368@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-6823-6077ШаталоваН. А.ShatalovaN. A.

Шаталова Наталья Андреевна

Москва

Natalia A. Shatalova

Moscow

natalia.sh2018@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-1638-6385ХайрутдиновЕ. Р.KhayrutdinovE. R.

Хайрутдинов Евгений Рафаэлович, старший врач

Марбург

Evgeny R. Khayrutdinov

Standort Marburg

eugkh@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9307-4994МирзаевК. Б.MirzaevK. B.

Мирзаев Карин Бадавиевич, доктор медицинских наук, доцент 

Москва

Karin B. Mirzaev

Moscow

karin05doc@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1781-9496КривошееваН. М.KrivosheevaN. M.

Кривошеева Наталья Михайловна, заведующая неврологическим отделением №10

Москва

Krivosheeva N. M.

Moscow

virus207@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6903-9996ЕрошкинК. Е.EroshkinK. E.

Ерошкин Кирилл Евгеньевич, врач невролог отделения неврологии №10

Москва

Kirill E.Eroshkin

Moscow

erosh.kir@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-8633-7012КомароваА. Г.KomarovaA. G.

Комарова Анна Григорьевна, заведующая региональным сосудистым центром, врач кардиолог, к.м.н.

Москва

Anna G.Komarova

Moscow

komarowa.4a@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0276-7374АндреевД. А.AndreevD. A.

Андреев Денис Анатольевич, заведующий кафедрой кардиологии, функциональной и ультразвуковой диагностики, дм.н., профессор

Москва

Denis A. Andreev

Moscow

dennan@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4496-3680СычевД. А.SychevD. A.

Сычев Дмитрий Алексеевич, доктор медицинских наук, профессор, профессор РАН, академик РАН, заведующий кафедрой клинической фармакологии и терапии

Москва

Dmitrij A.Sychev

Moscow

dimasychev@mail.ruГБУЗ «Московский многопрофильный научно-клинический центр им. С. П. Боткина» Департамента здравоохранения города Москвы; ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава РоссииРоссияBotkin Moscow Multidisciplinary Research and Clinical Center; Russian Medical Academy of Continuous Professional EducationRussian FederationГБУЗ «Московский научно-практический центр лабораторных исследований Департамента здравоохранения города Москвы»РоссияMoscow Scientific and Practical Center for Laboratory Research of the Moscow City Healthcare DepartmentRussian FederationФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)РоссияSechenov First Moscow State Medical UniversityRussian FederationФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава РоссииРоссияRussian Medical Academy of Continuous Professional EducationRussian FederationУниверситетская клиника Гиссена и МарбургаГерманияKlinik für KardiologieGermanyФГБНУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б. В. Петровского»РоссияPetrovsky Russian Scientific Center of SurgeryRussian FederationГБУЗ «Московский многопрофильный научно-клинический центр им. С. П. Боткина» Департамента здравоохранения города МосквыРоссияBotkin Moscow Multidisciplinary Research and Clinical CenterRussian FederationФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)РоссияSechenov First Moscow State Medical UniversityRussian FederationФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России; ФГБНУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б. В. Петровского»РоссияRussian Medical Academy of Continuous Professional Education; Russian Medical Academy of Continuous Professional EducationRussian Federation202514012026215415422Copyright © Naryshkina E.A., Bochkov P.O., Chashkina M.I., Fedina L.V., Shatalova N.A., Khayrutdinov E.R., Mirzaev K.B., Krivosheeva N.M., Eroshkin K.E., Komarova A.G., Andreev D.A., Sychev D.A., 20262026Нарышкина Е.А., Бочков П.О., Чашкина М.И., Федина Л.В., Шаталова Н.А., Хайрутдинов Е.Р., Мирзаев К.Б., Кривошеева Н.М., Ерошкин К.Е., Комарова А.Г., Андреев Д.А., Сычев Д.А.Naryshkina E.A., Bochkov P.O., Chashkina M.I., Fedina L.V., Shatalova N.A., Khayrutdinov E.R., Mirzaev K.B., Krivosheeva N.M., Eroshkin K.E., Komarova A.G., Andreev D.A., Sychev D.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.rpcardio.online/jour/article/view/3236

Aim. To determine plasma concentrations of direct oral anticoagulants (DOACs) in patients with ischemic stroke (IS) associated with atrial fibrillation (AF) and to compare them with DOAC levels in patients with AF but without IS receiving similar therapy. Material and methods. A prospective cohort study was conducted at the Vascular Center of S.P. Botkin Moscow City Clinical Hospital from April 2022 to April 2023. The study included 82 patients with cardioembolic stroke on the background of AF (main group) and 130 AF patients without stroke or transient ischemic attack (TIA) (control group). All patients had been receiving DOACs (apixaban or rivaroxaban) for at least 3 months. Diagnostic workup included brain computed tomography, сarotid ultrasound, laboratory tests, and stroke severity assessment by NIH Stroke Scale (NIHSS). Plasma DOAC concentrations were measured by high-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry (HPLC-MS/MS). The lower limit of quantification (LLOQ) was 5 ng/mL.Results. Patients in the main group had significantly more frequent subtherapeutic DOAC concentrations below the LLOQ compared to the control group (52.4% vs. 1.5%, p<0.001). Subgroup analysis revealed that 58.5% of patients on rivaroxaban and 41.4% of patients on apixaban had concentrations below LLOQ, compared to 2.5% and 0% in the control group, respectively (p<0.001 for both). Inappropriately reduced DOAC doses were observed in 45.1% of the primary group versus 19.2% of controls (p<0.001). Stroke severity assessed by NIHSS and mortality did not differ significantly between patients with DOAC concentrations below LLOQ and those with therapeutic levels. Patients with stroke had a higher CHA2DS2-VASc risk score, with a median of 6 points (p<0.001).Conclusion. A significant proportion of patients with AF and cardioembolic ischemic stroke exhibit plasma concentrations of DOACs below LLOQ, which may contribute to stroke occurrence despite prescribed therapy. These findings emphasize the need to develop clinical criteria for selecting patients who require DOAC concentration monitoring and personalized therapy to reduce the risk of thrombotic events.

Цель. Определить плазменные концентрации прямых пероральных антикоагулянтов (ПОАК) у пациентов с ишемическим инсультом (ИИ) на фоне фибрилляции предсердий (ФП) и сравнить их с уровнем ПОАК у пациентов с ФП без ИИ, получающих аналогичную терапию.Материал и методы. Проведено проспективное когортное исследование на базе сосудистого центра ММНКЦ им. С. П. Боткина с апреля 2022 по апрель 2023 гг. Основную группу составили 82 пациента с кардиоэмболическим инсультом на фоне ФП, контрольную — 130 пациентов с ФП без инсульта и транзиторной ишемической атаки, пациенты обеих групп получали ПОАК (апиксабан или ривароксабан) не менее 3 месяцев. Диагностика включала компьютерную томографию головного мозга, ультразвуковое дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий, лабораторные анализы и оценку тяжести инсульта по шкале NIHSS. Плазменные концентрации ПОАК измеряли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией (ВЭЖХ-МС/МС). Минимально определяемой концентрацией служил нижний предел количественного определения методики, который составил 5 нг/мл.Результаты. В основной группе пациентов концентрации ПОАК были ниже, что статистически значимо превышало показатель контрольной группы (52,4% vs 1,5%, p<0,001). Пациенты, принимающие ривароксабан или апиксабан, имели концентрации ниже нижнего предела количественного определения методики в 58,5% случаев vs 2,5% (p<0,001) и 41,4% vs 0% (p<0,001), соответственно. При этом необоснованно сниженные дозы ПОАК встречались у 45,1% пациентов основной группы и лишь у 19,2% — контрольной (p<0,001). Тяжесть инсульта (по NIHSS) и летальность не имели статистически значимых различий между пациентами с концентрациями ниже нижнего предела количественного определения и терапевтическими. Пациенты с инсультом имели более высокий риск по шкале CHA2DS2-VASc — 6 баллов (р<0,001).Заключение. Значительная доля пациентов с ФП и кардиоэмболическим ИИ демонстрирует плазменные концентрации ПОАК ниже уровня количественного определения, что может способствовать возникновению инсульта, несмотря на назначенную терапию. Существует необходимость разработки клинических критериев для отбора пациентов, нуждающихся в мониторинге концентраций ПОАК и персонализации терапии с целью снижения риска тромботических событий.

фибрилляция предсердийкардиоэмболический инсультпрямые пероральные антикоагулянтытерапевтический лекарственный мониторингостаточные концентрации ПОАКконцентрации ниже нижнего предела количественного определенияatrial fibrillationcardioembolic strokedirect oral anticoagulantstherapeutic drug monitoringresidual DOAC concentrationsconcentrations below the lower limit of quantification (LLOQ)Работа выполнена при финансовой поддержке Министерства здравоохранения Российской Федерации, тематика государственного задания «Разработка фармакогенетической тест-системы для повышения эффективности и безопасности фармакотерапии пациентов кардиологического и психиатрического профилей» (ЕГИСУ НИОКТР №124021200054-3).This work was supported financially by the Ministry of Health of the Russian Federation under the state assignment project titled “Development of a Pharmacogenetic Test System to Enhance the Efficacy and Safety of Pharmacotherapy in Cardiological and Psychiatric Patients” (EGISU NIOCTR No. 124021200054-3).ReferencesGranger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al.; ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(11):981-92. DOI:10.1056/NEJMoa1107039.Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al.; ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(11):981-92. DOI:10.1056/NEJMoa1107039.Рекомендации ESC 2020 по диагностике и лечению пациентов с фибрилляцией предсердий, разработанные совместно с европейской ассоциацией кардиоторакальной хирургии (EACTS) Российский кардиологический журнал. 2021;26(9):4701. DOI:10.15829/1560-4071-2021-4701.Hindricks G, Potpara T, Dagres N, et al. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Russian Journal of Cardiology. 2021;26(9):4701. (In Russ.)Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al.; RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361(12):1139-51. DOI:10.1056/NEJMoa0905561.Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al.; RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361(12):1139-51. DOI:10.1056/NEJMoa0905561.Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al.; ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(10):883-91. DOI:10.1056/NEJMoa1009638.Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al.; ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(10):883-91. DOI:10.1056/NEJMoa1009638.Lurie A, Wang J, Hinnegan KJ, et al. Prevalence of Left Atrial Thrombus in Anticoagulated Patients With Atrial Fibrillation. J Am Coll Cardiol. 2021;77(23):2875-86. DOI:10.1016/j.jacc.2021.04.036.Lurie A, Wang J, Hinnegan KJ, et al. Prevalence of Left Atrial Thrombus in Anticoagulated Patients With Atrial Fibrillation. J Am Coll Cardiol. 2021;77(23):2875-86. DOI:10.1016/j.jacc.2021.04.036.Douxfils J, Adcock DM, Bates SM, et al. 2021 Update of the International Council for Standardization in Haematology Recommendations for Laboratory Measurement of Direct Oral Anticoagulants. Thromb Haemost. 2021;121(8):1008-20. DOI:10.1055/a-1450-8178.Douxfils J, Adcock DM, Bates SM, et al. 2021 Update of the International Council for Standardization in Haematology Recommendations for Laboratory Measurement of Direct Oral Anticoagulants. Thromb Haemost. 2021;121(8):1008-20. DOI:10.1055/a-1450-8178.Tripodi A. To measure or not to measure direct oral anticoagulants before surgery or invasive procedures. J Thromb Haemost. 2016;14(7):1325-7. DOI:10.1111/jth.13344.Tripodi A. To measure or not to measure direct oral anticoagulants before surgery or invasive procedures. J Thromb Haemost. 2016;14(7):1325-7. DOI:10.1111/jth.13344.Gosselin RC, Adcock DM, Bates SM, et al. International Council for Standardization in Haematology (ICSH) Recommendations for Laboratory Measurement of Direct Oral Anticoagulants. Thromb Haemost. 2018;118(3):437-50. DOI:10.1055/s-0038-1627480.Gosselin RC, Adcock DM, Bates SM, et al. International Council for Standardization in Haematology (ICSH) Recommendations for Laboratory Measurement of Direct Oral Anticoagulants. Thromb Haemost. 2018;118(3):437-50. DOI:10.1055/s-0038-1627480.Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, et al.; ESC Scientific Document Group. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J. 2016;37(38):2893-962. DOI:10.1093/eurheartj/ehw210.Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, et al.; ESC Scientific Document Group. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J. 2016;37(38):2893-962. DOI:10.1093/eurheartj/ehw210.Klinicheskaya farmakologiya: nacional`noe rukovodstvo pod red. V.I.Petrova, D.A. Sy`cheva, A.L. Hohlova. — 2-e izd., pererab. i dopMoskva GEOTAR-Media, 2024. (In Russ) [Клиническая фармакология: национальное руководство/под ред. В.И.Петрова, Д.А. Сычева, А.Л. Хохлова. 2-е изд., перераб. и доп. Москва ГЭОТАР-Медиа, 2024.Klinicheskaya farmakologiya: nacional`noe rukovodstvo pod red. V.I.Petrova, D.A. Sy`cheva, A.L. Hohlova. — 2-e izd., pererab. i dopMoskva GEOTAR-Media, 2024. (In Russ) [Клиническая фармакология: национальное руководство/под ред. В.И.Петрова, Д.А. Сычева, А.Л. Хохлова. 2-е изд., перераб. и доп. Москва ГЭОТАР-Медиа, 2024.Testa S, Paoletti O, Legnani C, et al. Low drug levels and thrombotic complications in high‐risk atrial fibrillation patients treated with direct oral anticoagulants. J Thromb Haemost. 2018;16(5):842-8. DOI:10.1111/jth.14001.Testa S, Paoletti O, Legnani C, et al. Low drug levels and thrombotic complications in high‐risk atrial fibrillation patients treated with direct oral anticoagulants. J Thromb Haemost. 2018;16(5):842-8. DOI:10.1111/jth.14001.Testa S, Palareti G, Legnani C, et al. Thrombotic events associated with low baseline direct oral anticoagulant levels in atrial fibrillation: the MAS study. Blood Adv. 2024;8(8):1846-56. DOI:10.1182/bloodadvances.2023012408.Testa S, Palareti G, Legnani C, et al. Thrombotic events associated with low baseline direct oral anticoagulant levels in atrial fibrillation: the MAS study. Blood Adv. 2024;8(8):1846-56. DOI:10.1182/bloodadvances.2023012408.Testa S, Legnani C, Antonucci E, et al. Drug levels and bleeding complications in atrial fibrillation patients treated with direct oral anticoagulants. J Thromb Haemost. 2019;17(7):1064-72. DOI:10.1111/jth.14457.Testa S, Legnani C, Antonucci E, et al. Drug levels and bleeding complications in atrial fibrillation patients treated with direct oral anticoagulants. J Thromb Haemost. 2019;17(7):1064-72. DOI:10.1111/jth.14457.Salmonson T, Dogné JM, Janssen H, et al. Non-vitamin-K oral anticoagulants and laboratory testing: now and in the future: Views from a workshop at the European Medicines Agency (EMA). Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2017;3(1):42-7. DOI:10.1093/ehjcvp/pvw032.Salmonson T, Dogné JM, Janssen H, et al. Non-vitamin-K oral anticoagulants and laboratory testing: now and in the future: Views from a workshop at the European Medicines Agency (EMA). Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2017;3(1):42-7. DOI:10.1093/ehjcvp/pvw032.Федина Л.В., Сычев И.Н., Мирзаев К.Б. и др. Влияние полиморфизмов генов CYP3A4/5, ABCB1 на остаточную равновесную концентрацию апиксабана и развитие кровотечений у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и тромбозом глубоких вен. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2024;20(1):19-26. DOI:10.20996/1819-6446-2024-2941.Fedina LV, Sychev IN, Mirzaev KB, et al. Effect of CYP3A4/5, ABCB1 gene polymorphisms on the residual equilibrium concentration of apixaban and bleeding in patients with non-valvular atrial fibrillation and deep vein thrombosis. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2024;20(1):19-26. (In Russ.)Tarn DM, Shih K, Tseng CH, et al. Reasons for Nonadherence to the Direct Oral Anticoagulant Apixaban: A Cross-Sectional Survey of Atrial Fibrillation Patients. JACC Adv. 2023;2(1):100175. DOI:10.1016/j.jacadv.2022.100175.Tarn DM, Shih K, Tseng CH, et al. Reasons for Nonadherence to the Direct Oral Anticoagulant Apixaban: A Cross-Sectional Survey of Atrial Fibrillation Patients. JACC Adv. 2023;2(1):100175. DOI:10.1016/j.jacadv.2022.100175.Gao H, Li Y, Sun H, et al. Trough Concentration Deficiency of Rivaroxaban in Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation Leading to Thromboembolism Events. J Cardiovasc Pharmacol. 2022;80(6):869-76. DOI:10.1097/FJC.0000000000001360.Gao H, Li Y, Sun H, et al. Trough Concentration Deficiency of Rivaroxaban in Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation Leading to Thromboembolism Events. J Cardiovasc Pharmacol. 2022;80(6):869-76. DOI:10.1097/FJC.0000000000001360.Aakerøy R, Gynnild MN, Løfblad L. Direct oral anticoagulant concentrations and adherence in stroke patients. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2024;134(1):175-85. DOI:10.1111/bcpt.13953.Aakerøy R, Gynnild MN, Løfblad L. Direct oral anticoagulant concentrations and adherence in stroke patients. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2024;134(1):175-85. DOI:10.1111/bcpt.13953.Nosáľ V, Petrovičová A, Škorňová I. Plasma levels of direct oral anticoagulants in atrial fibrillation patients at the time of embolic stroke: a pilot prospective multicenter study. Eur J Clin Pharmacol. 2022;78(4):557-64. DOI:10.1007/s00228-022-03280-8Nosáľ V, Petrovičová A, Škorňová I. Plasma levels of direct oral anticoagulants in atrial fibrillation patients at the time of embolic stroke: a pilot prospective multicenter study. Eur J Clin Pharmacol. 2022;78(4):557-64. DOI:10.1007/s00228-022-03280-8Kwah LK, Diong J. National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS). J Physiother. 2014;60(1):61. DOI:10.1016/j.jphys.2013.12.012.Kwah LK, Diong J. National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS). J Physiother. 2014;60(1):61. DOI:10.1016/j.jphys.2013.12.012.Samuelson BT, Cuker A, Siegal DM, et al. Laboratory AssessmоSamuelson BT, Cuker A, Siegal DM, et al. Laboratory AssessmоТавлуева Е.В., Савкова О.Н., Зернова Е.В. и др. Частота использования пероральных антикоагулянтов в реальной клинической практике у пациентов, госпитализированных с острым ишемическим инсультом. Российский кардиологический журнал. 2022;27(12):5149. DOI:10.15829/1560-4071-2022-5149.Tavlueva EV, Savkova ON, Zernova EV, et al. Prevalence of oral anticoagulant therapy in clinical practice in patients hospitalized with acute ischemic stroke. Russian Journal of Cardiology. 2022;27(12):5149. (In Russ.)Соколов А.В., Липатова Т.Е., Решетько О.В. Оценка приверженности больных фибрилляцией предсердий к антикоагулянтной терапии на амбулаторном этапе лечения. Качественная клиническая практика. 2021;(3):50-6. DOI:10.37489/2588-0519-2021-3-50-56.Sokolov AV, Lipatova TE, Reshetko OV. Evaluation of adherence of patients with atrial fi brillation to anticoagulant therapy at the outpatient stage of treatment. Kachestvennaya klinicheskaya praktika = Good Clinical Practice. 2021;(3):50-6. (In Russ.)Гиляревский С.Р., Вереина Н.К., Голшмид М.В. Современные возможности использования лабораторных методов контроля эффективности и безопасности применения прямых пероральных антикоагулянтов. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2023;19(3):290-7. DOI:10.20996/1819-6446-2023-2922.Gilyarevsky SR, Vereina NK, Golshmid MV. Current insights into the possible role of laboratory monitoring of effectiveness and safety of direct oral anticoagulants. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2023;19(3):290-7. (In Russ.)Purrucker JC, Haas K, Rizos T et al.; RASUNOA Investigators (Registry of Acute Stroke Under New Oral Anticoagulants). Coagulation Testing in Acute Ischemic Stroke Patients Taking Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants. Stroke. 2017;48(1):152-8. DOI:10.1161/STROKEAHA.116.014963.Purrucker JC, Haas K, Rizos T et al.; RASUNOA Investigators (Registry of Acute Stroke Under New Oral Anticoagulants). Coagulation Testing in Acute Ischemic Stroke Patients Taking Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants. Stroke. 2017;48(1):152-8. DOI:10.1161/STROKEAHA.116.014963.Lin SY, Tang SC, Kuo CH, et al. The association between direct oral anticoagulant concentration upon acute stroke and stroke outcome. Eur J Intern Med. 2023;113:31-7. DOI:10.1016/j.ejim.2023.03.023.Lin SY, Tang SC, Kuo CH, et al. The association between direct oral anticoagulant concentration upon acute stroke and stroke outcome. Eur J Intern Med. 2023;113:31-7. DOI:10.1016/j.ejim.2023.03.023.Macha K, Marsch A, Siedler G et al. Cerebral Ischemia in Patients on Direct Oral Anticoagulants. Stroke. 2019;50(4):873-9. DOI:10.1161/STROKEAHA.118.023877.Macha K, Marsch A, Siedler G et al. Cerebral Ischemia in Patients on Direct Oral Anticoagulants. Stroke. 2019;50(4):873-9. DOI:10.1161/STROKEAHA.118.023877.Seiffge DJ, Kägi G, Michel P et al.; Novel Oral Anticoagulants in Stroke Patients study group. Rivaroxaban plasma levels in acute ischemic stroke and intracerebral hemorrhage. Ann Neurol. 2018;83(3):451-9. DOI:10.1002/ana.25165.Seiffge DJ, Kägi G, Michel P et al.; Novel Oral Anticoagulants in Stroke Patients study group. Rivaroxaban plasma levels in acute ischemic stroke and intracerebral hemorrhage. Ann Neurol. 2018;83(3):451-9. DOI:10.1002/ana.25165.Rizos T, Meid AD, Huppertz A, et al. Low Exposure to Direct Oral Anticoagulants Is Associated with Ischemic Stroke and Its Severity. J Stroke 2022;24(1):88-97. DOI:10.5853/jos.2020.04952.Rizos T, Meid AD, Huppertz A, et al. Low Exposure to Direct Oral Anticoagulants Is Associated with Ischemic Stroke and Its Severity. J Stroke 2022;24(1):88-97. DOI:10.5853/jos.2020.04952.С.Ю. Марцевич, Н.П. Кутишенко, М.М. Лукьянов и др. Госпитальный регистр больных, перенесших острое мозговое кровоо- бращение (РЕГИОН): портрет заболевшего и исходы стационарного этапа лечения. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2018;17(6):32-8. DOI:10.15829/1728-8800-2018-6-32-38.Martsevich SYu, Kutishenko NP, Lukyanov MM, et al. Hospital register of patients with acute cerebrovascular accident (REGION): characteristics of patient and outcomes of hospital treatment. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2018;17(6):32-8. (In Russ)Воронина В.П., Загребельный А.В., Лукина Ю.В. и др. Особенности течения мозгового инсульта у больных с сахарным диабетом по данным регистра РЕГИОН-М. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2019;18(5):60-5. DOI:10.15829/1728-8800-2019-5-60-65.Voronina VP, Zagrebelnyi AV, Lukina YuV, et al. Features of cerebral stroke course in patients with diabetes mellitus according to the REGION-M register. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2019;18(5):60–5. (In Russ)

The authors declare that there are no conflicts of interest present.