rpcardioRational Pharmacotherapy in CardiologyРациональная Фармакотерапия в Кардиологии1819-64462225-3653«SILICEA-POLIGRAF» LLC10.20996/1819-6446-2025-3266rpcardio-3266Research ArticleORIGINAL STUDIESОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯA comparative study of the therapeutic equivalence (efficacy, safety, and tolerability) and pharmacokinetics of brand-name and generic rivaroxaban in patients with non-valvular atrial fibrillationСравнительное изучение терапевтической эквивалентности (переносимость, безопасность и эффективность) и фармакокинетики оригинального и дженерического препаратов ривароксабана у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердийhttps://orcid.org/0000-0001-7114-435XПравкинаЕ. А.PravkinaE. A.

Правкина Екатерина Алексеевна

Рязань

Ekaterina A. Pravkina

Ryazan

dr.pravkina@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-6141-8994ПереверзеваК. Г.PereverzevaK. G.

Переверзева Кристина Геннадьевна

Рязань

Kristina G. Pereverzeva

Ryazan

https://orcid.org/0000-0002-1394-3791ЯкушинС. С.YakushinS. S.

Якушин Сергей Степанович

Рязань

Sergey S. Yakushin

Ryazan

https://orcid.org/0000-0001-7829-2494МыльниковП. Ю.MylnikovP. Yu.

Мыльников Павел Юрьевич

Рязань

Pavel Yu. Mylnikov

Ryazan

https://orcid.org/0009-0006-0329-6275ЧекановаЕ. Г.ChekanovaE. G.

Чеканова Екатерина Геннадьевна 

Рязань

Ekaterina G. Chekanova

Ryazan

https://orcid.org/0009-0004-9465-1441ДегтяреваТ. С.DegtiarevaT. S.

Дегтярева Татьяна Сергеевна

Рязань

Tatiana S. Degtiareva

Ryazan

https://orcid.org/0000-0003-1688-0017ЩулькинА. В.ShchulkinA. V.

Щулькин Алексей Владимирович

Рязань

Aleksey V. Shchulkin

Ryazan

ФГБОУ ВО «Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова» Минздрава РоссииРоссияRyazan State Medical UniversityRussian Federation202522012026216552562Copyright © Pravkina E.A., Pereverzeva K.G., Yakushin S.S., Mylnikov P.Y., Chekanova E.G., Degtiareva T.S., Shchulkin A.V., 20262026Правкина Е.А., Переверзева К.Г., Якушин С.С., Мыльников П.Ю., Чеканова Е.Г., Дегтярева Т.С., Щулькин А.В.Pravkina E.A., Pereverzeva K.G., Yakushin S.S., Mylnikov P.Y., Chekanova E.G., Degtiareva T.S., Shchulkin A.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.rpcardio.online/jour/article/view/3266Aim

Aim. To study the therapeutic equivalence (efficacy, safety, and tolerability) and pharmacokinetics of the brand-name and generic rivaroxaban 20 mg in patients with non-valvular atrial fibrillation and a high risk of thromboembolic complications.

Material and methods

Material and methods. This open-label, randomized, crossover comparative study of two 20 mg rivaroxaban tablet formulations registered in Russia, Riqulatron (Gedeon Richter OJSC, Hungary) and Xarelto® (Bayer Pharma AG, Germany), included 30 patients (16 men), with a median age of 66 years and a СHA2DS2-VASc score of 3.0 (2.3-4.0). The clinical part consisted of: a screening period (1-7 days before randomization), two 42-day rivaroxaban treatment periods with a visit on day 14±1 of each, an interim visit for drug switching, and a final visit. Patients completed a drug intake diary and an adherence questionnaire. Quantitative determination of rivaroxaban concentration in patient plasma was performed using high-performance liquid chromatography with tandem mass spectrometric detection (HPLC-MS/MS). Data were processed using StatSoft Statistica 13.0 (USA).

Results

Results. Data are presented for 29 patients. The steady-state trough and peak concentrations were 22.29 (3.78-101.76) ng/ml and 197.04 (118.00-376.78) ng/ml for the generic, and 20.55 (5.02-82.29) ng/ml and 179.38 (102.80-335.71) ng/ml for the brand-name drug, respectively. The 90% confidence intervals for the ratios of trough and peak concentrations were 0.93-1.25 and 0.99-1.21, respectively. Mean laboratory values for patients, regardless of the treatment sequence, were within reference ranges except for peak prothrombin time. Rivaroxaban concentration was a significant predictor of prothrombin time (p<0.001), with a strong direct correlation between these parameters. No thromboembolic events were recorded in any patient during the observation period. Hemorrhagic complications (gingival bleeding, hematuria) were recorded in ten patients; five events occurred while taking the brand-name drug and seven while taking the generic; no rivaroxaban discontinuation was required. Other adverse events (laboratory value deviations from reference ranges, decompensation of chronic heart failure, paroxysm of atrial fibrillation, diarrhea) also did not require rivaroxaban discontinuation.

Conclusion

Conclusion. The comparative study of the two rivaroxaban formulations demonstrated similar efficacy, safety, tolerability, and pharmacokinetics for Riqulatron (Gedeon Richter OJSC, Hungary) and Xarelto® (Bayer Pharma AG, Germany) at a 20 mg dose in patients with non-valvular atrial fibrillation.

Цель

Цель. Изучить терапевтическую эквивалентность (переносимость, эффективность, безопасность) и фармакокинетику оригинального и дженерического препаратов ривароксабана в дозе 20 мг у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и высоким риском тромбоэмболических осложнений.

Материал и методы

Материал и методы. В открытое сравнительное рандомизированное перекрестное исследование двух таблетированных препаратов ривароксабана в дозе 20 мг, зарегистрированных на территории России: Рикулатрон («Гедеон Рихтер» ОАО, Венгрия) и Ксарелто®, («Байер Фарма» АГ, Германия) было включено 30 пациентов, из них 16 мужчин, медиана возраста составила 66 лет, СHA2DS2-VASc – 3,0 (2,3-4,0) балла. Клиническая часть работы включала: период скрининга (1-7 дней до рандомизации), два периода приема препаратов ривароксабана (по 42 дня) с обследованием в каждом из них на 14±1 день, а также промежуточный визит для смены препарата и заключительный визит. Пациенты заполняли дневник приема препарата и опросник приверженности. Количественное определение концентрации ривароксабана в плазме крови пациентов проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным масс-спектрометрическим детектированием. Полученные результаты обрабатывали с помощью программы «StatSoft Statistica 13.0» (США).

Результаты

Результаты. Данные представлены для 29 пациентов. Равновесные остаточные и пиковые концентрации составили 22,29 (3,78-101,76) и 197,04 (118,00-376,78) нг/мл при приеме дженерика и 20,55 (5,02-82,29) и 179,38 (102,80-335,71) нг/мл при приеме оригинального препарата. 90% доверительные интервалы отношений средних геометрических остаточной и пиковой концентраций составили 0,93-1,25 и 0,99-1,21, соответственно. Средние значения лабораторных показателей у пациентов вне зависимости от последовательности приема ими препаратов находились в пределах референсных значений за исключением пикового протромбинового времени. Концентрации ривароксабана была значимым предиктором протромбинового времени (p <0,001), выявлена выраженная прямая зависимость между этими показателями. За период наблюдения тромбоэмболические события не зарегистрированы ни у одного пациента. Геморрагические осложнения (десневые кровотечения, гематурия) зарегистрированы у 10 пациентов, 5 событий случилось при приеме оригинального препарата, 7 – при приеме дженерика, отмены ривароксабана не потребовалось. Иные нежелательные явления (отклонения лабораторных показателей от референсных значений, декомпенсация хронической сердечной недостаточности, пароксизм фибрилляции предсердий, диарея) также не потребовали отмены ривароксабана.

Заключение

Заключение. Сравнительное изучение двух препаратов ривароксабана показало сходную переносимость, эффективность, безопасность и фармакокинетику Рикулатрона («Гедеон Рихтер» ОАО, Венгрия) и Ксарелто®, («Байер Фарма» АГ, Германия) в дозе 20 мг у больных неклапанной ФП.

фибрилляция предсердийконцентрация ривароксабанавысокоэффективная жидкостная хроматография с тандемной масс-спектрометриейпрямой оральный антикоагулянтКсарелто®Рикулатрондженерический препарат ривароксабанатерапевтическая эквивалентностьatrial fibrillationrivaroxaban concentrationhigh-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry (HPLC-MS/MS)direct oral anticoagulant (DOAC)XareltoRiqulatrongeneric rivaroxabantherapeutic equivalenceReferencesPatel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al.; ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(10):883-91. DOI: 10.1056/NEJMoa1009638.Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al.; ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(10):883-91. DOI: 10.1056/NEJMoa1009638.Kubitza D, Becka M, Voith B, et al. Safety, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of single doses of BAY 59-7939, an oral, direct factor Xa inhibitor. Clin Pharmacol Ther. 2005;78(4):412-21. DOI: 10.1016/j.clpt.2005.06.011.Kubitza D, Becka M, Voith B, et al. Safety, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of single doses of BAY 59-7939, an oral, direct factor Xa inhibitor. Clin Pharmacol Ther. 2005;78(4):412-21. DOI: 10.1016/j.clpt.2005.06.011.Perzborn E, Roehrig S, Straub A, et al. The discovery and development of rivaroxaban, an oral, direct factor Xa inhibitor. Nat Rev Drug Discov. 2011;10(1):61-75. DOI: 10.1038/nrd3185.Perzborn E, Roehrig S, Straub A, et al. The discovery and development of rivaroxaban, an oral, direct factor Xa inhibitor. Nat Rev Drug Discov. 2011;10(1):61-75. DOI: 10.1038/nrd3185.Николаев Н.А., Мартынов А.И., Скирденко Ю.П. и др. Первый российский консенсус по количественной оценке приверженности к лечению. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2019;14(3):424-34. DOI: 10.14300/mnnc.2019.14104.Nikolaev NA, Martynov AI, Skirdenko YuP, et al. on behalf of the Working group and Committee of experts. The first Russian consensus on the quantitative assessment of the adherence to treatment. Medical News of North Caucasus. 2019;14(3):424-34. (In Russ.).Сотников ИЕ, Касаткина ИС, Муратов КМ. Исследование сравнительной кинетики растворимости, фармакокинетики и биоэквивалентности препарата Круоксабан (МНН ривароксабан), таблетки, покрытые пленочной оболочкой (производства ООО «Озон», Россия), зарегистрированному препарату-аналогу у здоровых добровольцев. РМЖ. Медицинское обозрение. 2025;9(1):25-34. DOI: 10.32364/2587-6821-2025-9-1-4.Sotnikov IE, Kasatkina IS, Muratov KM. Study of the comparative kinetics of solubility, pharmacokinetics, and bioequivalence of the drug Kruoksaban (INN rivaroxaban), film-coated tablets (produced by Ozone, Russia), to a registered analogue drug in healthy volunteers. Russian Medical Inquiry. Medicinskoe obozrenie. 2025;9(1):25-34. (In Russ.).Ломакин Н.В., Ткач И.Ю., Широков Е.А. Сравнительное клинико-лабораторное исследование ривароксабана и его воспроизведённых форм у больных стабильной ишемической болезнью сердца. Российский кардиологический журнал. 2025;30(2):6286. DOI: 10.15829/1560-4071-2025-6286. EDN: TEWITO.Lomakin NV, Tkach IYu, Shirokov EA. Comparative clinical and laboratory study of rivaroxaban and its generic forms in patients with stable coronary artery disease. Russian Journal of Cardiology. 2025;30(2):6286. (In Russ.).Верткин А.Л., Кнорринг Г.Ю., Родюкова И.С. и др. Исследование эквивалентности воспроизведенного препарата ривароксабана Зинакорен in vitro и in vivo. Эффективная фармакотерапия. 2024;20(51):8-18. DOI: 10.33978/2307-3586-2024-20-51-8-18.Vertkin AL, Knorring GYU, Rodyukova IS, et al. Study of the equivalence of the reproduced drug rivaroxaban Zynacoren in vitro and in vivo. Ehffektivnaya farmakoterapiya. 2024;20(51):8-18. (In Russ.).Moner-Banet T, Alberio L, Bart PA. Does One Dose Really Fit All? On the Monitoring of Direct Oral Anticoagulants: A Review of the Literature. Hamostaseologie. 2020;40(2):184-200. DOI: 10.1055/a-1113-0655.Moner-Banet T, Alberio L, Bart PA. Does One Dose Really Fit All? On the Monitoring of Direct Oral Anticoagulants: A Review of the Literature. Hamostaseologie. 2020;40(2):184-200. DOI: 10.1055/a-1113-0655.Mueck W, Stampfuss J, Kubitza D, Becka M. Clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of rivaroxaban. Clin Pharmacokinet. 2014;53(1):1-16. DOI: 10.1007/s40262-013-0100-7.Mueck W, Stampfuss J, Kubitza D, Becka M. Clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of rivaroxaban. Clin Pharmacokinet. 2014;53(1):1-16. DOI: 10.1007/s40262-013-0100-7.Lindhoff-Last E, Ansell J, Spiro T, Samama MM. Laboratory testing of rivaroxaban in routine clinical practice: when, how, and which assays. Ann Med. 2013;45(5-6):423-9. DOI: 10.3109/07853890.2013.801274.Lindhoff-Last E, Ansell J, Spiro T, Samama MM. Laboratory testing of rivaroxaban in routine clinical practice: when, how, and which assays. Ann Med. 2013;45(5-6):423-9. DOI: 10.3109/07853890.2013.801274.Bhatt NR, Davis NF, Nolan WJ, et al. Incidence of Visible Hematuria Among Antithrombotic Agents: A Systematic Review of Over 175,000 Patients. Urology. 2018;114:27-32. DOI: 10.1016/j.urology.2017.11.023.Bhatt NR, Davis NF, Nolan WJ, et al. Incidence of Visible Hematuria Among Antithrombotic Agents: A Systematic Review of Over 175,000 Patients. Urology. 2018;114:27-32. DOI: 10.1016/j.urology.2017.11.023.Кропачева Е.С., Кривошеева Е.Н., Панченко Е.П. Эффективность и безопасность ривароксабана у больных неклапанной фибрилляцией предсердий в реальной клинической практике (по данным регистра РЕГАТА-2). Атеротромбоз. 2021;11(1):68-88. DOI: 10.21518/2307-1109-2021-1-68-88.Kropacheva ES, Krivosheeva EN, Panchenko EP. Rivaroxaban in patients with atrial fibrillation: from research to real practice (based on REGistry of Longterm AnTithrombotic TherApy-2 (REGATA)). Atherothrombosis. 2021;(1):68–88. (In Russ.).Черняева М.С., Рожкова М.А., Кондрахин А.П. и др. Частота встречаемости и структура клинически значимых небольших кровотечений на фоне приема прямых оральных антикоагулянтов у пациентов 80 лет и старше с неклапанной фибрилляцией предсердий. Эффективная фармакотерапия. 2024;20(26):28-38. DOI: 10.33978/2307-3586-2024-20-26-28-38.Chernyaeva MS, Rozhkova MA, Kondrakhin AP, et al. Frequency and Structure of Clinically Relevant Non-Major Bleeding During Direct Oral Anticoagulants in Patients Over 80 Years Old with Non-Valvular Atrial Fibrillation. Effective pharmacotherapy. 2024;20(26):28-38. (In Russ.).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.