Скрипникова Ирина Анатольевна
Москва
Irina A. Skripnikova
Moscow
Мягкова Маргарита Анатольевна
Москва
Margarita A. Myagkova
Moscow
Колчина Мария Александровна
Москва
Maria A. Kolchina
Moscow
Косматова Ольга Владимировна
Москва
Olga V. Kosmatova
Moscow
Выгодин Владимир Анатольевич
Москва
Vladimir A. Vygodin
Moscow
Киселева Анна Витальевна
Москва
Anna V. Kiseleva
Moscow
Покровская Мария Сергеевна
Москва
Maria S. Pokrovskaya
Moscow
Мешков Алексей Николаевич
Москва
Alexey N. Meshkov
Moscow
Драпкина Оксана Михайловна
Москва
Oksana M. Drapkina
Moscow
Aim. To study the associations of rare gene variants involved in monogenic diseases presenting with low bone mineral density (BMD) and dyslipidemia, with combined vascular wall and bone tissue changes in women.
Material and methods. The study included 308 peri- and postmenopausal women aged 45 to 82 years, examined on an outpatient basis as part of cross-sectional (2018-2020) and prospective (baseline visit – 2012-2014, repeat – after 10 years) studies. Cardiovascular risk (SCORE) and fracture risk (FRAX) assessment, carotid ultrasound with atherosclerotic plaques (ASP) registration, multispiral computed tomography of the coronary arteries to assess the Agatston calcium index (ACI), measurement of BMD by dual-energy X-ray absorptiometry, molecular genetic examination using targeted sequencing were performed. Rare gene variants associated with monogenic diseases with low BMD (BMP1, COL1A1, COL1A2, ALPL, ENPP1, SLC34A1, LRP5, WNT1, FBN1, TGFBR2, LMNA, NOTCH2, PLS3) and with monogenic dyslipidemia and atherosclerosis (AS) (LDLR, APOE), were selected, which are combined and summarized according to the principle of entry into the gene’s networks (Е-ECM, Е-MIN, Е-WNT, Е-TGFB, Е-OTHER, Е-ALL, Е-ATHER).
Results. Low bone mass was detected in 70.4% of women, and its combinations with signs of subclinical AS – the presence of ASP and/or ACI ≥1 unit – were noted in 60.8% of patients. Among the studied genetic factors, variants of the genes SLC34A1 (6.5%), LDLR (3.3%), COL1A2 (2.3%), LRP5 (2.3%) and the sum of variants from the groups of genes E-ALL (23.7%) and E-MIN (8.4%) were more common. In the group of women with a combination of signs of subclinical AS and osteopenic syndrome (presence of ASP and/or ACI ≥1 unit and low BMD) variants of the SLC34A1 gene (0% vs 7.2%, p=0.008) and variants from three groups of genes E-ALL (9.7% vs 24.8%, p=0.047), E-MIN (0% vs 9.2%, p=0.003), E-TGFB (0% vs 4.6%, p=0.033) were significantly more frequent compared to the group without this combination of signs. The total burden of rare variants in all genes associated with monogenic diseases with low BMD (E-ALL) increased the chance of detecting a combined pathology by 3.2 times (95%CI [1.04-9.07], p=0.047). In multivariate regression analysis (adjusted for age ≥55 years, body mass index <20 kg/m2, intima-media complex thickness ≥0.9 mm, total cholesterol ≥5.0 mmol/L, bone resorption marker CTx >1,008 ng/ml, SCORE ≥1%, FRAX ≥7% for the main fractures and FRAX ≥0.3% for hip fracture), the independent role of none of the studied genetic integral factors in the development of combined pathology has not been confirmed.
Conclusion. A clear trend towards an increased frequency of integral genetic factors, representing the sum of rare gene variants associated with monogenic diseases with low BMD was observed in patients with a combination of AS and osteopenic syndrome. This trend did not reach statistical significance, likely due to insufficient sample size or the predominance of clinical risk factors.
Цель. Изучить ассоциации редких вариантов генов моногенных заболеваний, сопровождающихся низкой минеральной плотностью кости (МПК) и дислипидемиями, с сочетанными изменениями сосудистой стенки и костной ткани у женщин.
Материал и методы. Включены 308 женщин в пери- и постменопаузе в возрасте от 45 до 82 лет, обследованных амбулаторно в рамках одномоментного (2018-2020 гг.) и проспективного (базовый визит – 2012-2014 гг., повторный – через 10 лет) исследований. Проводились оценка сердечно-сосудистого риска (SCORE) и 10-летнего риска переломов (FRAX), дуплексное сканирование сонных артерий для регистрации атеросклеротических бляшек (АСБ), мультиспиральная компьютерная томография коронарных артерий для оценки кальциевого индекса (КИ) Агатстона, измерение МПК методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии, молекулярно-генетическое исследование с помощью таргетного секвенирования. Отобраны редкие варианты генов, связанных с моногенными заболеваниями с низкой МПК (BMP1, COL1A1, COL1A2, ALPL, ENPP1, SLC34A1, LRP5, WNT1, FBN1, TGFBR2, LMNA, NOTCH2, PLS3) и с моногенными дислипидемиями и атеросклерозом (АС) (LDLR, APOE), которые объединены и суммированы по принципу вхождения в генные сети (Е-ECM, Е-MIN, Е-WNT, Е-TGFB, Е-OTHER, Е-ALL, Е-ATHER).
Результаты. Низкая костная масса выявлена у 70,4% женщин, ее сочетания с признаками доклинического АС – наличие АСБ и/или КИ Агатстона ≥1 ед. – отмечены у 60,8% пациенток. Среди изучаемых генетических факторов чаще встречались варианты генов SLC34A1 (6,5%), LDLR (3,3%), COL1A2 (2,3%), LRP5 (2,3%) и сумма вариантов из групп генов E-ALL (23,7%) и E-MIN (8,4%). В группе женщин с сочетанием признаков субклинического АС и остеопенического синдрома (наличие АСБ и/или КИ Агатстона ≥1 ед. и низкой МПК) значимо чаще регистрировались варианты гена SLC34A1 (0% vs 7,2%, p=0,008) и варианты из трех групп генов E-ALL (9,7% vs 24,8%, p=0,047), E-MIN (0% vs 9,2%, p=0,003), E-TGFB (0% vs 4,6%, p=0,033) в сравнении с группой без этой комбинации признаков. Суммарное бремя редких вариантов во всех генах, связанных с моногенными заболеваниями с низкой МПК (Е-ALL), увеличивало шанс выявления сочетанной патологии в 3,2 раза (95% доверительный интервал [1,04-9,07], p=0,047). В многофакторном регрессионном анализе (с поправкой на возраст ≥55 лет, индекс массы тела <20 кг/м 2 , толщину комплекса интима-медиа ≥0,9 мм, общий холестерин ≥5,0 ммоль/л, маркер костной резорбции CTx >1,008 нг/мл, SCORE ≥1%, FRAX ≥7% для основных переломов и FRAX ≥0,3% для перелома бедра) не была подтверждена самостоятельная роль ни одного из изучаемых генетических интегральных факторов в развитии сочетанной патологии.
Заключение. Выявлена отчетливая тенденция к повышению частоты интегральных генетических факторов, представляющих сумму редких вариантов генов, связанных с моногенными заболеваниями с низкой МПК, у пациентов с сочетанием АС и остеопенического синдрома, которая не достигала статистической значимости, вероятно, из-за недостаточной численности участников или преобладания клинических факторов риска.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.