rpcardioRational Pharmacotherapy in CardiologyРациональная Фармакотерапия в Кардиологии1819-64462225-3653«SILICEA-POLIGRAF» LLC10.20996/1819-6446-2007-3-2-59-66rpcardio-413Research ArticleCURRENT QUESTIONS OF CLINICAL PHARMACOLOGYАКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИVARFARIN DOSE REGIME APPROACHS BASED ON PHARMACOGENETICS TEST RESULTS: REAL POSSIBILITY TO OPTIMIZE THE PHARMACOTHERAPYАЛГОРИТМЫ ДОЗИРОВАНИЯ ВАРФАРИНА, ОСНОВАННЫЕ НА РЕЗУЛЬТАТАХ ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКОГО ТЕСТИРОВАНИЯ: РЕАЛЬНАЯ ВОЗМОЖНОСТЬ ОПТИМИЗАЦИИ ФАРМАКОТЕРАПИИСычевД. А.SychevD. A.

Кафедра клинической фармакологии

Chair of clinical pharmacology

АнтоновИ. М.AntonovI. M.

Кафедра клинической фармакологии

Chair of clinical pharmacology

ЗагребинС. В.ZagrebinS. V.

Кафедра клинической фармакологии

Chair of clinical pharmacology

ГасановН. А.GasanovN. A.

Кафедра клинической фармакологии

Chair of clinical pharmacology

КукесВ. Г.KukesV. G.

Кафедра клинической фармакологии

Chair of clinical pharmacology

Московская медицинская академия им. И.М. СеченоваРоссияMoscow Medical Academy named after I.M. SechenovRussian Federation200727122015325966Copyright © Sychev D.A., Antonov I.M., Zagrebin S.V., Gasanov N.A., Kukes V.G., 20152015Сычев Д.А., Антонов И.М., Загребин С.В., Гасанов Н.А., Кукес В.Г.Sychev D.A., Antonov I.M., Zagrebin S.V., Gasanov N.A., Kukes V.G.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.rpcardio.online/jour/article/view/413

Indirect anticoagulants effectively prevent thromboembolic complications in patients with high risk of their development. It was proven in multicenter controlled studies. However in spite of efficient laboratory control of anticoagulant effect with the international normalized ratio, treatment with drugs of this group deals with high risk of bleeding including fatal one. Latest decade studies showed that efficacy and safety of indirect anticoagulants significantly depend on genetic factors in the form of polymorphisms of genes of their biotransformation (CYP2C9) and molecule-targets (VKORC1). This created basis for usage of pharmacogenetics approach for individual choice of indirect anticoagulant dose regime. However to use this approach in clinical practice physician needs to have algorithms for choosing of indirect anticoagulant dose regime according to pharmocogenetics test results. Analysis of these existing algorithms, their advantages and disadvantages are described in the review.

Непрямые антикоагулянты являются препаратами, которые эффективно предотвращают развитие тромбоэмболических осложнений у больных с высоким риском их развития, что доказано в мультицентровых контролируемых исследованиях. Однако, несмотря на внедрение эффективного лабораторного контроля за их антикоагулянтным эффектом с помощью международного нормализованного отношения, применение препаратов данной группы связано с высоким риском развития кровотечений в т.ч. и фатальных. Исследования последнего десятилетия показали, что на эффективность и безопасность непрямых антикоагулянтов могут в значительной степени влиять генетические факторы в виде полиморфизмов генов их биотрансофрмации (CYP2C9) и молекул-мишеней (VKORC1). Это создало основу для применения методов фармакогенетического тестирования для персонализированного выбора режима дозирования непрямых антикоагулянтов. Однако, для применения этого подхода в реальной клинической практике, врачу необходимы алгоритмы выбора режима дозирования непрямых антикоагулянтов в зависимости от результатов фармакогенетического тестирования. В обзоре проведен анализ разработанных в настоящее время подобного рода алгоритмов, приведены их преимущества и недостатки.

фармакогенетиканепрямые антикоагулянтыварфариндозированиеCYP2C9VKORC1pharmacogeneticsindirect anticoagulantsvarfarindose regimesCYP2C9VKORC1ReferencesЧазов Е.И., Беленков Ю.Н. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний. М.: Литтерра. 2006.Чазов Е.И., Беленков Ю.Н. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний. М.: Литтерра. 2006.Ederhy S, Cohen A. Optimising stroke prevention in non-valvular atrial fibrillation. Expert Opin Pharmacother. 2006;7(15):2079-94.Ederhy S, Cohen A. Optimising stroke prevention in non-valvular atrial fibrillation. Expert Opin Pharmacother. 2006;7(15):2079-94.Gorter JW. Major bleeding during anticoagulation after cerebral ischemia: patterns and risk factors. Stroke Prevention In Reversible Ischemia Trial (SPIRIT). European Atrial Fibrillation Trial (EAFT) study groups. Neurology. 1999;53(6):1319-27.Gorter JW. Major bleeding during anticoagulation after cerebral ischemia: patterns and risk factors. Stroke Prevention In Reversible Ischemia Trial (SPIRIT). European Atrial Fibrillation Trial (EAFT) study groups. Neurology. 1999;53(6):1319-27.Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention of Vascular Events Am Heart J. 2006;151 (6):1187-93.Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention of Vascular Events Am Heart J. 2006;151 (6):1187-93.Cannegieter SC, van der Meer FJ, Briet E, Rosendaal FR. Warfarin and aspirin after heart-valve replacement. N Engl J Med. 1994;330(7): 507-8.Cannegieter SC, van der Meer FJ, Briet E, Rosendaal FR. Warfarin and aspirin after heart-valve replacement. N Engl J Med. 1994;330(7): 507-8.Баркаган З.С., Момот А.П., Тараненко И.А., Шойхет Я.Н. Основы пролонгированной профилактики и терапии тромбоэмболий антикоагулянтами непрямого действия (показания, подбор доз, лабораторный мониторинг). Методические указания. М. 2004.Баркаган З.С., Момот А.П., Тараненко И.А., Шойхет Я.Н. Основы пролонгированной профилактики и терапии тромбоэмболий антикоагулянтами непрямого действия (показания, подбор доз, лабораторный мониторинг). Методические указания. М. 2004.Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике. М.: Триада-Х. 2003.Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике. М.: Триада-Х. 2003.Copland M, Walker ID, Tait RC. Oral anticoagulation and hemorrhagic complications in an elderly population with atrial fibrillation. Arch Intern Med. 2001; 161(17):2125-8.Copland M, Walker ID, Tait RC. Oral anticoagulation and hemorrhagic complications in an elderly population with atrial fibrillation. Arch Intern Med. 2001; 161(17):2125-8.Кропачева Е.С., Панченко Е.П. Сравнение эффективности и безопасности длительной терапии варфарином и аценокумаролом у больных с мерцательной аритмией. Клиническая медицина 2005;(1):24-7.Кропачева Е.С., Панченко Е.П. Сравнение эффективности и безопасности длительной терапии варфарином и аценокумаролом у больных с мерцательной аритмией. Клиническая медицина 2005;(1):24-7.Сычев Д.А., Кропачева Е.С., Игнатьев И.В. и др. Фармакогенетика непрямых антикоагулянтов: значение генотипа в повышении эффективности и безопасности терапии. Кардиология 2006;(7):72-8.Сычев Д.А., Кропачева Е.С., Игнатьев И.В. и др. Фармакогенетика непрямых антикоагулянтов: значение генотипа в повышении эффективности и безопасности терапии. Кардиология 2006;(7):72-8.Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты. М.: Реафарм. 2004.Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты. М.: Реафарм. 2004.Taube J, Halsall D, Baglin T. Influence of cytochrome P-450 CYP2C9 polymorphisms on warfarin sensitivity and risk of over-anticoagulation in patients on long-term treatment. Blood. 2000;96(5):1816-9.Taube J, Halsall D, Baglin T. Influence of cytochrome P-450 CYP2C9 polymorphisms on warfarin sensitivity and risk of over-anticoagulation in patients on long-term treatment. Blood. 2000;96(5):1816-9.Yin Т, Miyata Т. Warfarin dose and the pharmacogenomics of CYP2C9 and VKORC1 — Rationale and perspectives. Thromb Res. 2006;102(4):1345-9.Yin Т, Miyata Т. Warfarin dose and the pharmacogenomics of CYP2C9 and VKORC1 — Rationale and perspectives. Thromb Res. 2006;102(4):1345-9.Сироткина О.В., Улитина А.С., Тараскина А.Е. и др. Аллельные варианты CYP2C9*2 и CYP2C9*3 гена цитохрома CYP2C9 в популяции Санкт- Петербурга и их клиническое значение при антикоагулянтной терапии варфарином. Росс кардиол журн 2004;(6):24-31.Сироткина О.В., Улитина А.С., Тараскина А.Е. и др. Аллельные варианты CYP2C9*2 и CYP2C9*3 гена цитохрома CYP2C9 в популяции Санкт- Петербурга и их клиническое значение при антикоагулянтной терапии варфарином. Росс кардиол журн 2004;(6):24-31.Сычев Д. А. Значение фармакогенетических исследований системы биотрансформации и транспортеров для оптимизации фармакотерапии сердечно-сосудистыми лекарственными средствами (фармакокинетические, клинические и этнические аспекты). Автореф. … докт. мед. наук. М., 2006.Сычев Д. А. Значение фармакогенетических исследований системы биотрансформации и транспортеров для оптимизации фармакотерапии сердечно-сосудистыми лекарственными средствами (фармакокинетические, клинические и этнические аспекты). Автореф. … докт. мед. наук. М., 2006.Кондратьева Л.В. Применение оральных антикоагулянтов и антиагрегантов в терапии антифосфолипидного синдрома. Автореф. … канд. мед. наук. М., 2006.Кондратьева Л.В. Применение оральных антикоагулянтов и антиагрегантов в терапии антифосфолипидного синдрома. Автореф. … канд. мед. наук. М., 2006.Меграбян М.Ф. Тромботические осложнения при системной красной волчанке у детей: клиника, лечение и профилактика. Автореф. … канд. мед. наук. М., 2006.Меграбян М.Ф. Тромботические осложнения при системной красной волчанке у детей: клиника, лечение и профилактика. Автореф. … канд. мед. наук. М., 2006.Moridani M, Fu L, Selby R et al. Frequency of CYP2C9 polymorphisms affecting warfarin metabolism in a large anticoagulant clinic cohort. Clin Biochem. 2006;39(6):606-12.Moridani M, Fu L, Selby R et al. Frequency of CYP2C9 polymorphisms affecting warfarin metabolism in a large anticoagulant clinic cohort. Clin Biochem. 2006;39(6):606-12.Gage ВF. Pharmacogenetics-Based Coumarin Therapy. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2006;37(5):467-73.Gage ВF. Pharmacogenetics-Based Coumarin Therapy. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2006;37(5):467-73.You JH, Chan FW, Wong RS, Cheng G. The potential clinical and economic outcomes of pharmacogenetics-oriented management of warfarin therapy - a decision analysis. Thromb Haemost. 2004;92(3):590-7.You JH, Chan FW, Wong RS, Cheng G. The potential clinical and economic outcomes of pharmacogenetics-oriented management of warfarin therapy - a decision analysis. Thromb Haemost. 2004;92(3):590-7.Gage BF, Eby CS. Pharmacogenetics and anticoagulant therapy. J Thromb Thrombolysis. 2003;16(1-2):73-8.Gage BF, Eby CS. Pharmacogenetics and anticoagulant therapy. J Thromb Thrombolysis. 2003;16(1-2):73-8.Sconce EA, Khan TI, Wynne HA et al. The impact of CYP2C9 and VKORC1 genetic polymorphism and patient characteristics upon warfarin dose requirements: proposal for a new dosing regimen. Blood. 2005;106:2329-2333Sconce EA, Khan TI, Wynne HA et al. The impact of CYP2C9 and VKORC1 genetic polymorphism and patient characteristics upon warfarin dose requirements: proposal for a new dosing regimen. Blood. 2005;106:2329-2333Tham LS, Goh BC, Nafziger A. et al. A warfarin-dosing model in Asians that uses single-nucleotide polymorphisms in vitamin K epoxide reductase complex and cytochrome P450 2C9 Clin Pharmacol Ther. 2006;80(4):346-55.Tham LS, Goh BC, Nafziger A. et al. A warfarin-dosing model in Asians that uses single-nucleotide polymorphisms in vitamin K epoxide reductase complex and cytochrome P450 2C9 Clin Pharmacol Ther. 2006;80(4):346-55.Wadelius M, Chen LY, Downes K et al. Common VKORC1 and GGCX polymorphisms associated with warfarin dose. Pharmacogenomics. 2005;5:262- 70.Wadelius M, Chen LY, Downes K et al. Common VKORC1 and GGCX polymorphisms associated with warfarin dose. Pharmacogenomics. 2005;5:262- 70.Giacomini KM, Brett CM, Altman RB et al. The pharmacogenetics research network: from SNP discovery to clinical drug response. Clin Pharmacol Ther. 2007;81(3):328-45.Giacomini KM, Brett CM, Altman RB et al. The pharmacogenetics research network: from SNP discovery to clinical drug response. Clin Pharmacol Ther. 2007;81(3):328-45.Peyvandi F, Spreafico M, Siboni SM et al. CYP2C9 genotypes and dose requirements during the induction phase of oral anticoagulant therapy. Clin Pharmacol Ther. 2004;75(3):198-203.Peyvandi F, Spreafico M, Siboni SM et al. CYP2C9 genotypes and dose requirements during the induction phase of oral anticoagulant therapy. Clin Pharmacol Ther. 2004;75(3):198-203.Moridani M, Fu L, Selby R, Yun F et al. Frequency of CYP2C9 polymorphisms affecting warfarin metabolism in a large anticoagulant clinic cohort. Clin Biochem. 2006;39(6):606-12.Moridani M, Fu L, Selby R, Yun F et al. Frequency of CYP2C9 polymorphisms affecting warfarin metabolism in a large anticoagulant clinic cohort. Clin Biochem. 2006;39(6):606-12.Takahashi H, Wilkinson GR, Nutescu EA et al. Different contributions of polymorphisms in VKORC1 and CYP2C9 to intra- and inter-population differences in maintenance dose of warfarin in Japanese, Caucasians and African-Americans. Pharmacogenet Genomics. 2006;16(2):101-10.Takahashi H, Wilkinson GR, Nutescu EA et al. Different contributions of polymorphisms in VKORC1 and CYP2C9 to intra- and inter-population differences in maintenance dose of warfarin in Japanese, Caucasians and African-Americans. Pharmacogenet Genomics. 2006;16(2):101-10.Hillman MA, Wilke RA, Yale SH et al. A prospective, randomized pilot trial of model-based warfarin dose initiation using CYP2C9 genotype and clinical data. Clin Med Res. 2005;3(3):137-45.Hillman MA, Wilke RA, Yale SH et al. A prospective, randomized pilot trial of model-based warfarin dose initiation using CYP2C9 genotype and clinical data. Clin Med Res. 2005;3(3):137-45.Sullivan PW, Arant TW, Ellis SL, Ulrich H. The cost effectiveness of anticoagulation management services for patients with atrial fibrillation and at high risk of stroke in the US. Pharmacoeconomics. 2006;24(10):1021-33.Sullivan PW, Arant TW, Ellis SL, Ulrich H. The cost effectiveness of anticoagulation management services for patients with atrial fibrillation and at high risk of stroke in the US. Pharmacoeconomics. 2006;24(10):1021-33.Sanderson S, Emery J, Higgins J. CYP2C9 gene variants, drug dose, and bleeding risk in warfarin-treated patients: a HuGEnet systematic review and metaanalysis. Genet Med. 2005;7(2):97-104.Sanderson S, Emery J, Higgins J. CYP2C9 gene variants, drug dose, and bleeding risk in warfarin-treated patients: a HuGEnet systematic review and metaanalysis. Genet Med. 2005;7(2):97-104.Gulseth MP. Ximelagatran: an orally active direct thrombin inhibitor. Am J Health Syst Pharm. 2005;62(14):1451-67.Gulseth MP. Ximelagatran: an orally active direct thrombin inhibitor. Am J Health Syst Pharm. 2005;62(14):1451-67.Приказ Минздрава РФ от 22 октября 2003 г. N 494 "О совершенствовании деятельности врачей - клинических фармакологов". www.pharmvestnik.ru/issues/0320/documents/0320_17.htmlПриказ Минздрава РФ от 22 октября 2003 г. N 494 "О совершенствовании деятельности врачей - клинических фармакологов". www.pharmvestnik.ru/issues/0320/documents/0320_17.html

The authors declare that there are no conflicts of interest present.