rpcardioRational Pharmacotherapy in CardiologyРациональная Фармакотерапия в Кардиологии1819-64462225-3653«SILICEA-POLIGRAF» LLC10.20996/1819-6446-2012-8-1-110-117rpcardio-424Research ArticleFROM THE JACCИЗ JACCURSODEOXYCHOLIC ACID IN PATIENTS WITH CHRONIC HEART FAILURE. A DOUBLE-BLIND, RANDOMIZED, PLACEBO-CONTROLLED, CROSSOVER TRIALЭФФЕКТ УРСОДЕОКСИХОЛЕВОЙ КИСЛОТЫ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ. ДВОЙНОЕ СЛЕПОЕ РАНДОМИЗИРОВАННОЕ ПЛАЦЕБО-КОНТРОЛИРУЕМОЕ ПЕРЕКРЕСТНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕVon HaehlingS.Von HaehlingS.stephan.von.haehling@web.deSchefoldJ. C.SchefoldJ. C.JankowskaE. A.JankowskaE. A.SpringerJ.SpringerJ.VazirA.VazirA.KalraP. R.KalraP. R.SandekA.SandekA.FaulerG.FaulerG.StojakovicT.StojakovicT.TraunerM.TraunerM.PonikowskiP.PonikowskiP.VolkH-DVolkH-D.DoehnerW.DoehnerW.CoatsA. J. S.CoatsA. J. S.Poole-WilsonP. A.Poole-WilsonP. A.AnkerS. D.AnkerS. D.Прикладные исследования кахексии, отделение кардиологии, медицинская школа Шарите, кампус Virchow-Klinikum, Берлин, Германия. Центр сердечно-сосудистых исследований, медицинская школа Шарите, кампус Mitte, Берлин, Германия.GermanyОтделение нефрологии и интенсивной терапии, медицинская школа Шарите, кампус Virchow-Klinikum, Берлин, ГерманияGermanyКардиологическое отделение, Военный госпиталь, Вроцлав, Польша. Отделение заболеваний сердца, Медицинский университет Вроцлава, Вроцлав, ПольшаPolandПрикладные исследования кахексии, отделение кардиологии, медицинская школа Шарите, кампус Virchow-Klinikum, Берлин, Германия Исследовательский парк Нориджа, Университет восточной Англии, Норидж, ВеликобританияGermanyОтделение клинической кардиологии, Национальный институт сердца и легких, Лондон, ВеликобританияUnited KingdomОтделение кардиологии, больницы NHS Trust Портсмута, Портсмут, ВеликобританияUnited KingdomПрикладные исследования кахексии, отделение кардиологии, медицинская школа Шарите, кампус Virchow-Klinikum, Берлин, ГерманияGermanyКлинический институт медицинской и химической лабораторной диагностики, Медицинский университет Граца, Грац, АвстрияAustriaОтдел гастроэнтерологии и гепатологии, отделение внутренней медицины III, Медицинский университет Вены, Вена, АвстрияAustriaОтделение иммунологии, медицинская школа Шарите, кампус Mitte, Берлин, Германия. Центр регенеративной терапии Берлина-Бранденбурга, медицинская школа Шарите, кампус Virchow-Klinikum, Берлин, ГерманияGermanyПрикладные исследования кахексии, отделение кардиологии, медицинская школа Шарите, кампус Virchow-Klinikum, Берлин, Германия Берлинский центр исследований инсульта, медицинская школа Шарите, Берлин, ГерманияGermanyИсследовательский парк Нориджа, Университет восточной Англии, Норидж, ВеликобританияUnited KingdomПрикладные исследования кахексии, отделение кардиологии, медицинская школа Шарите, кампус Virchow-Klinikum, Берлин, Германия Центр клинических и фундаментальных исследований IRCCS Сан-Раффаэле, Рим, ИталияGermany20122712201581110117Copyright © von Haehling S., Schefold J.C., Jankowska E.A., Springer J., Vazir A., Kalra P.R., Sandek A., Fauler G., Stojakovic T., Trauner M., Ponikowski P., Volk H., Doehner W., Coats A., Poole-Wilson P.A., Anker S.D., 20152015von Haehling S., Schefold J.C., Jankowska E.A., Springer J., Vazir A., Kalra P.R., Sandek A., Fauler G., Stojakovic T., Trauner M., Ponikowski P., Volk H., Doehner W., Coats A., Poole-Wilson P.A., Anker S.D.von Haehling S., Schefold J.C., Jankowska E.A., Springer J., Vazir A., Kalra P.R., Sandek A., Fauler G., Stojakovic T., Trauner M., Ponikowski P., Volk H., Doehner W., Coats A., Poole-Wilson P.A., Anker S.D.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.rpcardio.online/jour/article/view/424

Цель. Оценить влияние урсодеоксихолевой кислоты (УДХК) на функцию эндотелия и маркеры воспаления у больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Введение. Эндотелиальная дисфункция, которая обычно наблюдается у больных ХСН, вносит вклад в возникающее при этом состоянии ограничение способности выполнять физические нагрузки. Бактериальные липополисахариды могут способствовать высвобождению провоспалительных цитокинов и усугублять эндотелиальную дисфункцию. УДХК — желчная кислота, используемая при лечении заболеваний печени с холестазом, обладает противовоспалительным и цитопротекторными свойствами и может способствовать образованию смешанных мицелл вокруг липополисахарида. Эти свойства могут быть полезными для улучшения периферического кровотока у пациентов с ХСН. Материал и методы. Проведено проспективное одноцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое перекрестное исследование УДХК у 17 пациентов мужского пола с клинически стабильной ХСН [II/III функционального класса по New York Heart Association (NYHA) с фракцией выброса левого желудочка <45%]. Пациенты рандомизированно получали лечение УДХК по 500 мг два раза/день в течение 4 нед и плацебо в течение еще 4 нед. Первичной конечной точкой исследования был пиковый постишемический периферический кровоток в верхней конечности, оцененный посредством тензометрической плетизмографии. Результаты. Исследование завершили 16 больных. Все больные хорошо перенесли лечение УДХК. По сравнению с применением плацебо, лечение УДХК значимо улучшало пиковый постишемический кровоток в верхней конечности (+18%; р=0,038), также при лечении УДХК наблюдалась тенденция к улучшению пикового постишемического кровотока в нижней конечности (+17%; р=0,079). У больных улучшалась функция печени: после лечения УДХК уровни γ-глутамилтрансферазы, аспартаттрансаминазы и растворимых рецепторов фактора некроза опухоли α 1-го типа были ниже, чем после применения плацебо (р<0,05 для всех сравнений). Изменений результатов теста с 6-минутной ходьбой и функционального класса ХСН (NYHA) не выявлено; уровни фактора некроза опухоли α и интерлейкина-6 не изменились или повысились при лечении УДХК в сравнении с плацебо.  Заключение. УДХК хорошо переносится больными ХСН. Лечение УДХК улучшает периферическое кровообращение и связано с положительной динамикой уровней маркеров функции печени.

кровотокцитокинысердечная недостаточностьвоспалениеурсодеоксихолевая кислотаReferencesAnker S.D., von Haehling S. Inflammatory mediators in chronic heart failure: an overview. Heart 2004;90:464 –70.Anker S.D., von Haehling S. Inflammatory mediators in chronic heart failure: an overview. Heart 2004;90:464 –70.Anker S.D., Volterrani M., Egerer K.R. et al. Tumour necrosis factor alpha as a predictor of impaired peak leg blood flow in patients with chronic heart failure. QJM 1998;91:199 –203.Anker S.D., Volterrani M., Egerer K.R. et al. Tumour necrosis factor alpha as a predictor of impaired peak leg blood flow in patients with chronic heart failure. QJM 1998;91:199 –203.von Haehling S., Morley J.E., Anker S.D. An overview of sarcopenia: facts and numbers on prevalence and clinical impact. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2010;1:129 –33.von Haehling S., Morley J.E., Anker S.D. An overview of sarcopenia: facts and numbers on prevalence and clinical impact. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2010;1:129 –33.von Haehling S., Anker S.D. Cachexia as a major underestimated and unmet medical need: facts and numbers. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2010;1:1–5.von Haehling S., Anker S.D. Cachexia as a major underestimated and unmet medical need: facts and numbers. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2010;1:1–5.Mann D.L., McMurray J.J., Packer M. et al. Targeted anticytokine therapy in patients with chronic heart failure: results of the Randomized Etanercept Worldwide Evaluation (RENEWAL). Circulation 2004;109:1594–602.Mann D.L., McMurray J.J., Packer M. et al. Targeted anticytokine therapy in patients with chronic heart failure: results of the Randomized Etanercept Worldwide Evaluation (RENEWAL). Circulation 2004;109:1594–602.Chung E.S., Packer M., Lo K.H., Fasanmade A.A., Willerson J.T. Anti-TNF Therapy Against Congestive Heart Failure Investigators. Randomized, double-blind, placebo-controlled, pilot trial of infliximab, a chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor-alpha, in patients with moderate-to-severe heart failure: results of the anti-TNF Therapy Against Congestive Heart Failure (ATTACH) trial. Circulation 2003;107:3133– 40.Chung E.S., Packer M., Lo K.H., Fasanmade A.A., Willerson J.T. Anti-TNF Therapy Against Congestive Heart Failure Investigators. Randomized, double-blind, placebo-controlled, pilot trial of infliximab, a chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor-alpha, in patients with moderate-to-severe heart failure: results of the anti-TNF Therapy Against Congestive Heart Failure (ATTACH) trial. Circulation 2003;107:3133– 40.von Haehling S., Anker S.D. Future prospects of anticytokine therapy in chronic heart failure. Expert Opin Investig Drugs 2005;14:163–76.von Haehling S., Anker S.D. Future prospects of anticytokine therapy in chronic heart failure. Expert Opin Investig Drugs 2005;14:163–76.Anker S.D., Egerer K.R., Volk H.D., Kox W.J., Poole-Wilson P .A, Coats A.J. Elevated soluble CD14 receptors and altered cytokines in chronic heart failure. Am J Cardiol 1997;79:1426 –30.Anker S.D., Egerer K.R., Volk H.D., Kox W.J., Poole-Wilson P .A, Coats A.J. Elevated soluble CD14 receptors and altered cytokines in chronic heart failure. Am J Cardiol 1997;79:1426 –30.Sandek A., Bauditz J., Swidsinski A. et al. Altered intestinal function in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2007;50:1561–9.Sandek A., Bauditz J., Swidsinski A. et al. Altered intestinal function in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2007;50:1561–9.Niebauer J., Volk H.D., Kemp M. et al. Endotoxin and immune activation in chronic heart failure: a prospective cohort study. Lancet 1999;353:1838–42.Niebauer J., Volk H.D., Kemp M. et al. Endotoxin and immune activation in chronic heart failure: a prospective cohort study. Lancet 1999;353:1838–42.Leuschner U., Leuschner M., Sieratzki J., Kurtz W., Hubner K. Gallstone dissolution with ursodeoxycholic acid in patients with chronic active hepatitis and two years follow-up. A pilot study. Dig Dis Sci 1985;30:642–9.Leuschner U., Leuschner M., Sieratzki J., Kurtz W., Hubner K. Gallstone dissolution with ursodeoxycholic acid in patients with chronic active hepatitis and two years follow-up. A pilot study. Dig Dis Sci 1985;30:642–9.Aouad K., Calmus Y ., Nordlinger B., Myara A., Weill B., Poupon R. Immunosuppressive effects of endotoxins and bile acids in vivo in the rat. Eur J Clin Invest 1996;26:45– 8.Aouad K., Calmus Y ., Nordlinger B., Myara A., Weill B., Poupon R. Immunosuppressive effects of endotoxins and bile acids in vivo in the rat. Eur J Clin Invest 1996;26:45– 8.Talwalkar J.A., Lindor K.D. Primary biliary cirrhosis. Lancet 2003;362: 53–61.Talwalkar J.A., Lindor K.D. Primary biliary cirrhosis. Lancet 2003;362: 53–61.Ikegami T., Matsuzaki Y . Ursodeoxycholic acid: mechanism of action and novel clinical applications. Hepatol Res 2008;38:123–31.Ikegami T., Matsuzaki Y . Ursodeoxycholic acid: mechanism of action and novel clinical applications. Hepatol Res 2008;38:123–31.Iwasaki T. U¨ ber die Konstitution der Ursodeoxycholsäure. Z Physiol Chem 1936;244:181–93.Iwasaki T. U¨ ber die Konstitution der Ursodeoxycholsäure. Z Physiol Chem 1936;244:181–93.Makino I., Shinozaki K., Yoshino K., Nakagawa S. Dissolution of cholesterol gallstones by long-term administration of ursodeoxycholic acid. Nippon Shokakibyo Gakkai Zasshi 1975;72:690 –702.Makino I., Shinozaki K., Yoshino K., Nakagawa S. Dissolution of cholesterol gallstones by long-term administration of ursodeoxycholic acid. Nippon Shokakibyo Gakkai Zasshi 1975;72:690 –702.Dickstein K., Cohen-Solal A., Filippatos G. et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2008 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC (HFA) and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM). Eur Heart J 2008;29:2388–442.Dickstein K., Cohen-Solal A., Filippatos G. et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2008 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC (HFA) and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM). Eur Heart J 2008;29:2388–442.Clavien P .A., Sharara A.I., Camargo C.A. Jr ., Harland R.C., Fitz J.G. Evidence that ursodeoxycholic acid prevents steroid-resistant rejection in adult liver transplantation. Clin Transplant 1996;10:658–62.Clavien P .A., Sharara A.I., Camargo C.A. Jr ., Harland R.C., Fitz J.G. Evidence that ursodeoxycholic acid prevents steroid-resistant rejection in adult liver transplantation. Clin Transplant 1996;10:658–62.Söderdahl G., Nowak G., Duraj F ., Wang F .H., Einarsson C., Ericzon B.G. Ursodeoxycholic acid increased bile flow and affects bile composition in the early postoperative phase following liver transplantation. Transpl Int 1998;11 Suppl 1:S231– 8.Söderdahl G., Nowak G., Duraj F ., Wang F .H., Einarsson C., Ericzon B.G. Ursodeoxycholic acid increased bile flow and affects bile composition in the early postoperative phase following liver transplantation. Transpl Int 1998;11 Suppl 1:S231– 8.Fleckenstein J.F ., Paredes M., Thuluvath P .J. A prospective, randomized, double-blind trial evaluating the efficacy of ursodeoxycholic acid in prevention of liver transplant rejection. Liver T ranspl Surg 1998;4: 276–9.Fleckenstein J.F ., Paredes M., Thuluvath P .J. A prospective, randomized, double-blind trial evaluating the efficacy of ursodeoxycholic acid in prevention of liver transplant rejection. Liver T ranspl Surg 1998;4: 276–9.Stojakovic T ., Putz-Bankuti C., Fauler G. et al. Atorvastatin in patients with primary biliary cirrhosis and incomplete biochemical response to ursodeoxycholic acid. Hepatology 2007;46:776–84.Stojakovic T ., Putz-Bankuti C., Fauler G. et al. Atorvastatin in patients with primary biliary cirrhosis and incomplete biochemical response to ursodeoxycholic acid. Hepatology 2007;46:776–84.Volterrani M., Clark A.L., Ludman P .F . et al. Predictors of exercise capacity in chronic heart failure. Eur Heart J 1994;15:801–9.Volterrani M., Clark A.L., Ludman P .F . et al. Predictors of exercise capacity in chronic heart failure. Eur Heart J 1994;15:801–9.Hills M., Armitage P . The two-period cross-over clinical trial. Br J Clin Pharmacol 1979;8:7–20.Hills M., Armitage P . The two-period cross-over clinical trial. Br J Clin Pharmacol 1979;8:7–20.Wilson J.R., Martin J.L., Schwartz D., Ferraro N: Exercise intolerance in patients with chronic heart failure: role of impaired nutritive flow to skeletal muscle. Circulation 1984;69:1079–87Wilson J.R., Martin J.L., Schwartz D., Ferraro N: Exercise intolerance in patients with chronic heart failure: role of impaired nutritive flow to skeletal muscle. Circulation 1984;69:1079–87Bomzon A., Ljubuncic P . Bile acids as endogenous vasodilators. Biochem Pharmacol 1995;49: 581–9.Bomzon A., Ljubuncic P . Bile acids as endogenous vasodilators. Biochem Pharmacol 1995;49: 581–9.Sinoway L., Minotti J., Musch T. et al. Enhanced metabolic vasodilation secondary to diuretic therapy in decompensated congestive heart failure secondary to coronary artery disease. Am J Cardiol 1987;60: 107–11.Sinoway L., Minotti J., Musch T. et al. Enhanced metabolic vasodilation secondary to diuretic therapy in decompensated congestive heart failure secondary to coronary artery disease. Am J Cardiol 1987;60: 107–11.Doehner W., Schoene N., Rauchhaus M. et al. Effects of xanthine oxidase inhibition with allopurinol on endothelial function and peripheral blood flow in hyperuricemic patients with chronic heart failure: results from 2 placebo-controlled studies. Circulation 2002; 105:2619 –24.Doehner W., Schoene N., Rauchhaus M. et al. Effects of xanthine oxidase inhibition with allopurinol on endothelial function and peripheral blood flow in hyperuricemic patients with chronic heart failure: results from 2 placebo-controlled studies. Circulation 2002; 105:2619 –24.Allen L.A., Felker G.M., Pocock S. et al. Liver function abnormalities and outcome in patients with chronic heart failure: data from the Candesartan in Heart Failure: Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity (CHARM) program. Eur J Heart Fail 2009;11:170 –7.Allen L.A., Felker G.M., Pocock S. et al. Liver function abnormalities and outcome in patients with chronic heart failure: data from the Candesartan in Heart Failure: Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity (CHARM) program. Eur J Heart Fail 2009;11:170 –7.Shinagawa H., Inomata T ., Koitabashi T . et al. Prognostic significance of increased serum bilirubin levels coincident with cardiac decompensation in chronic heart failure. Circ J 2008;72:364 –9.Shinagawa H., Inomata T ., Koitabashi T . et al. Prognostic significance of increased serum bilirubin levels coincident with cardiac decompensation in chronic heart failure. Circ J 2008;72:364 –9.Sinisalo J., Vanhanen H., Pajunen P ., Vapaatalo H., Nieminen M.S. Ursodeoxycholic acid and endothelialdependent, nitric oxideindependent vasodilatation of forearm resistance arteries in patients with coronary heart disease. Br J Clin Pharmacol 1999;47:661–5.Sinisalo J., Vanhanen H., Pajunen P ., Vapaatalo H., Nieminen M.S. Ursodeoxycholic acid and endothelialdependent, nitric oxideindependent vasodilatation of forearm resistance arteries in patients with coronary heart disease. Br J Clin Pharmacol 1999;47:661–5.Rauchhaus M., Doehner W., Francis D.P . et al. Plasma cytokine parameters and mortality in patients with chronic heart failure. Circulation 2000;102:3060 –7.Rauchhaus M., Doehner W., Francis D.P . et al. Plasma cytokine parameters and mortality in patients with chronic heart failure. Circulation 2000;102:3060 –7.Güldütuna S., Deisinger B., Weiss A. et al. Ursodeoxycholate stabilizes phospholipid-rich membranes and mimics the effect of cholesterol: investigations on large unilamellar vesicles. Biochim Biophys Acta 1997;1326:265–74.Güldütuna S., Deisinger B., Weiss A. et al. Ursodeoxycholate stabilizes phospholipid-rich membranes and mimics the effect of cholesterol: investigations on large unilamellar vesicles. Biochim Biophys Acta 1997;1326:265–74.Ninomiya R., Matsuoka K., Moroi Y . Micelle formation of sodium chenodeoxycholate and solubilization into the micelles: comparison with other unconjugated bile salts. Biochim Biophys Acta 2003;1634: 116–25.Ninomiya R., Matsuoka K., Moroi Y . Micelle formation of sodium chenodeoxycholate and solubilization into the micelles: comparison with other unconjugated bile salts. Biochim Biophys Acta 2003;1634: 116–25.Paumgartner G. Medical treatment of cholestatic liver diseases: from pathobiology to pharmacological targets. World J Gastroenterol 2006; 12:4445–51.Paumgartner G. Medical treatment of cholestatic liver diseases: from pathobiology to pharmacological targets. World J Gastroenterol 2006; 12:4445–51.Bährle S., Szabo´ G., Stiehl A. et al. Adjuvant treatment with ursodeoxycholic acid may reduce the incidence of acute cardiac allograft rejection. J Heart Lung Transplant 1998;17:592– 8.Bährle S., Szabo´ G., Stiehl A. et al. Adjuvant treatment with ursodeoxycholic acid may reduce the incidence of acute cardiac allograft rejection. J Heart Lung Transplant 1998;17:592– 8.Rodrigues C.M., Steer C.J. The therapeutic effects of ursodeoxycholic acid as an anti-apoptotic agent. Expert Opin Investig Drugs 2001;10: 1243–53.Rodrigues C.M., Steer C.J. The therapeutic effects of ursodeoxycholic acid as an anti-apoptotic agent. Expert Opin Investig Drugs 2001;10: 1243–53.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.