rpcardioRational Pharmacotherapy in CardiologyРациональная Фармакотерапия в Кардиологии1819-64462225-3653«SILICEA-POLIGRAF» LLC10.20996/1819-6446-2012-8-4-500-508rpcardio-486Research ArticleORIGINAL STUDIESОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯINHALED NITRIC OXIDE: CLINICAL EFFECTS AND INFLUENCE ON THE PROFILE OF INFLAMMATORY MARKERS IN PATIENTS WITH IDIOPATHIC PULMONARY HYPERTENSIONИНГАЛЯЦИОННЫЙ ОКСИД АЗОТА: КЛИНИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ И ВЛИЯНИЕ НА ПРОФИЛЬ ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ МАРКЕРОВ У ПАЦИЕНТОВ С ИДИОПАТИЧЕСКОЙ ЛЕГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙМартынюкТ. В.MartynyukT. V.

к.м.н., в.н.с. отдела системных гипертензий ИКК им А.Л. Мясникова РКНПК

trukhiniv@mail.ruНаконечниковС. Н.NakonechnikovS. N.

д.м.н., ученый секретарь РКНПК

МасенкоВ. П.MasenkoV. P.

д.м.н., профессор, руководитель отдела нейрогуморальных и иммунологических исследований

ЧазоваИ. Е.ChazovaI. E.

д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, руководитель отдела системных гипертензий, директор ИКК им А.Л. Мясникова РКНПК

Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова, Российский кардиологический научно-производственный комплексРоссияInstitute of Clinical Cardiology named after A.L. Myasnikov , Russian Cardiology Research and Production ComplexRussian Federation20120201201684500508Copyright © Martynyuk T.V., Nakonechnikov S.N., Masenko V.P., Chazova I.E., 20152015Мартынюк Т.В., Наконечников С.Н., Масенко В.П., Чазова И.Е.Martynyuk T.V., Nakonechnikov S.N., Masenko V.P., Chazova I.E.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.rpcardio.online/jour/article/view/486

Aim. To study the effect of treatment with inhaled nitric oxide (iNO) on the clinical status of patients with idiopathic pulmonary hypertension (IPH), and the profile of proinflammatory cytokines in peripheral blood. Material and methods. Patients with IPH (n=48) were included into the study. Evaluation of the IPH functional class (FC), the 6-minute walk test (6MWT) with the assessment of the Borg index, echocardiography , laboratory tests [blood count, evaluation of high-sensitivity C-reactive protein (hsCRP), interleukins (IL), interferon-γ (INFγ), tumor necrosis factor a (TNFa), macrophage inflammatory protein a (MIP1 a), soluble adhesion molecules (sICAM-1, sVCAM-1) in peripheral blood] were performed at baseline and on day 21 of iNO therapy course. The iNO course 40 ppm during 5 hours a day for 21 days was carried out additionally to the standard IPH therapy under the toxicity control by the PrinterNOx (England). Results. Increase in exercise tolerance, improvement of IPH FC (from 3.35±0.52 to 2.71±0.56; p=0.008), reduction in systolic pulmonary artery pressure (SPAP) by Doppler echocardiography (from 96.23±23.65 to 82.36±20.92 mmHg; p<0.05) were found in IPH patients as a result of iNo therapy. The significance of inflammation in IPH pathogenesis was confirmed due to assessment of the initial levels of proinflammatory cytokines. iNO therapy resulted in significant decrease in proinflammatory cytokines-IL-1β, IL-6, IL-8, TNFa levels. iNO induced significant dynamics of IL-1β and sVCAM in patients with IPH FC II. It reduced IL-8 and TNFa and increase INFγ (p<0.05) in patients with IPH FC III-IV. Changes in IL-1β and sVCAM levels (ΔIL-1β and ΔsVCAM) by the 21 day of iNO therapy in comparison with these at baseline correlated with ΔSPAP , and ΔIL-6 correlated with ΔFC and Δ6MWT distance (30.5 [21.0; 53.0] m; p<0.001). This allows considering these indicators as markers of iNO treatment efficacy. Conclusions. 21-day iNO therapy in IPH patients resulted in significant improvement of functional status, reduce SPAP and caused the positive dynamics of proinflammatory cytokines blood levels.

Цель. Изучить влияния курсовой терапии ингаляционным оксидом азота (iNO) на клинический статус пациентов с идиопатической легочной гипертензией (ИЛГ), а также — профиль провоспалительных цитокинов в периферической крови. Материал и методы. В исследование включено 48 пациентов с ИЛГ . Исходно и на 21 день терапии iNO у больных оценивали функциональный класс (ФК) легочной гипертензии, проводили тест 6-минутной ходьбы (6MWT) с оценкой индекса по Боргу, ЭхоКГ , лабораторные исследования (клинический анализ крови, определение высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ), уровней интерлейкинов (IL), интерферона γ (INFγ), фактора некроза опухоли a (TNFa), макрофагального воспалительного протеина a (MIP1a), растворимых молекул адгезии (sICAM-1, sVCAM-1) в периферической крови). Курсовое лечение iNO 40 ppm (parts per million – 40 частей NO на миллион частей воздуха) 5 ч в сутки в течение 21 дня проводили под контролем токсичности на приборе PrinterNOx (Англия) на фоне приема стандартной терапии ИЛГ. Результаты. В результате терапии iNO у больных ИЛГ отмечалось повышение толерантности к физической нагрузке, улучшение ФК (с 3,35±0,52 до 2,71±0,56; р=0,008), снижение систолического давления в легочной артерии (СДЛА) по данным ДопплерЭхоКГ (с 96,23±23,65 до 82,36±20,92 мм рт.ст.; p<0,05). При оценке исходных уровней провоспалительных цитокинов у больных ИЛГ удалось подтвердить значимость процессов воспаления в патогенезе заболевания. В результате 21-дневной ингаляционной терапии NO у больных ИЛГ отмечалось значимое снижение уровней провоспалительных цитокинов — IL-1β, IL-6, IL-8, TNFa. У больных с ФК II в результате терапии iNO была выявлена существенная динамика IL-1β и sVCAM, при ФК III-IV — уменьшение содержания IL-8 и TNFa и повышение INFγ (р<0,05). Изменения IL-1β и sVCAM (ΔIL-1β и ΔsVCAM) к 21 дню терапии по сравнению с исходным коррелировали с ΔСДЛА, а ΔIL-6 — с ΔФК и Δдистанции 6MWT (30,5 [21,0; 53,0] м; p<0,001), что позволяет рассматривать указанные показатели в качестве маркеров эффективности терапии iNO.  Заключение. Ингаляционная терапия NO у больных ИЛГ в течение 21 дня способствовала значительному улучшению функционального статуса, снижению СДЛА и вызывала позитивную динамику уровней провоспалительных цитокинов в крови.

идиопатическая легочная гипертензияоксид азотацитокинывоспалениеidiopathic pulmonary hypertensionnitric oxidecytokinesinflammationReferencesNational guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Kardiovaskulyarnaya Terapiya i Profilaktika 2007;6 (6) Prilozhenie 2: 1–42. Russian (Национальные рекомендации по диагностике и лечению легочной гипертензии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2007;6 (6) Приложение 2: 1–42).National guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Kardiovaskulyarnaya Terapiya i Profilaktika 2007;6 (6) Prilozhenie 2: 1–42. Russian (Национальные рекомендации по диагностике и лечению легочной гипертензии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2007;6 (6) Приложение 2: 1–42).Johnson B.D., Beck K.C., Zeballos J., et al. Advances in pulmonary laboratory testing. Chest 1999; 116:1377–1387.Johnson B.D., Beck K.C., Zeballos J., et al. Advances in pulmonary laboratory testing. Chest 1999; 116:1377–1387.Xu W., Kaneko F.T., Zheng S., et al.. Increased arginase II and decreased NO synthesis in endothelial cells of patients with pulmonary arterial hypertension. FASEB J 2004 18: 1746–1748.Xu W., Kaneko F.T., Zheng S., et al.. Increased arginase II and decreased NO synthesis in endothelial cells of patients with pulmonary arterial hypertension. FASEB J 2004 18: 1746–1748.Rabinovitch M. Molecular pathogenesis of pulmonary arterial hypertension. Clin Invest 2008; 118(7):2372–2379.Rabinovitch M. Molecular pathogenesis of pulmonary arterial hypertension. Clin Invest 2008; 118(7):2372–2379.Trachsel S., Deby-Dupont G., Maurenbrecher E., et al. Association between inflammatory mediators and response to inhaled nitric oxide in a model of endotoxin-induced lung injury. Crit Care 2008; 12(5): R131.Trachsel S., Deby-Dupont G., Maurenbrecher E., et al. Association between inflammatory mediators and response to inhaled nitric oxide in a model of endotoxin-induced lung injury. Crit Care 2008; 12(5): R131.Channick R.N., Newhart J.W., Johnson F.W., et al. Pulsed delivery of inhaled nitric oxide to patients with primary pulmonary hypertension: an ambulatory delivery system and initial clinical tests. Chest 1996;109: 1545–1549.Channick R.N., Newhart J.W., Johnson F.W., et al. Pulsed delivery of inhaled nitric oxide to patients with primary pulmonary hypertension: an ambulatory delivery system and initial clinical tests. Chest 1996;109: 1545–1549.Parsons S., Celermajer D., Savidis E., et al. The effect of inhaled nitric oxide on 6-minute walk distance in patients with pulmonary hypertension. Chest 1998;114(1 Suppl):70S–72S.Parsons S., Celermajer D., Savidis E., et al. The effect of inhaled nitric oxide on 6-minute walk distance in patients with pulmonary hypertension. Chest 1998;114(1 Suppl):70S–72S.Perez-Penate G., Julia-Serda G., Pulido-Duque J.M., et al. One-year continuous inhaled nitric oxide for primary pulmonary hypertension. Chest 2001;119:970–973.Perez-Penate G., Julia-Serda G., Pulido-Duque J.M., et al. One-year continuous inhaled nitric oxide for primary pulmonary hypertension. Chest 2001;119:970–973.Nakonechnikov S.N., Zykov K.A., Martynyuk T.V. et al. Profile and other inflammatory markers in patients with various forms of pulmonary hypertension. Sistemnye Gipertenzii 2010; (3):61–67. Russian (Наконечников С.Н., Зыков К.А., Мартынюк Т.В. и др. Профиль провоспалительных марке-ров у пациентов с различными формами легочной гипертензии. Системные Гипертензии 2010; (3):61–67).Nakonechnikov S.N., Zykov K.A., Martynyuk T.V. et al. Profile and other inflammatory markers in patients with various forms of pulmonary hypertension. Sistemnye Gipertenzii 2010; (3):61–67. Russian (Наконечников С.Н., Зыков К.А., Мартынюк Т.В. и др. Профиль провоспалительных марке-ров у пациентов с различными формами легочной гипертензии. Системные Гипертензии 2010; (3):61–67).Hassoun P.M., Mouthon L., Barberà J.A. Inflammation, Growth Factors, and Pulmonary Vascular Re-modeling. J Am Coll Cardiol 2009;54:S10–19.Hassoun P.M., Mouthon L., Barberà J.A. Inflammation, Growth Factors, and Pulmonary Vascular Re-modeling. J Am Coll Cardiol 2009;54:S10–19.Dorfmuller P., Perros F., Balabanian K., Humbert M. Inflammation in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2003;22:358–363.Dorfmuller P., Perros F., Balabanian K., Humbert M. Inflammation in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2003;22:358–363.Crosswhite P., Sun Z. Nitric Oxide, Oxidative Stress and Inflammation in Pulmonary Arterial Hypertension. J Hypertens 2010; 28(2): 201–212.Crosswhite P., Sun Z. Nitric Oxide, Oxidative Stress and Inflammation in Pulmonary Arterial Hypertension. J Hypertens 2010; 28(2): 201–212.Dias-Junior C.A., Cau S.B., Tanus-Santos J.E. Role of nitric oxide in the control of the pulmonary circulation: physiological, pathophysiological, and therapeutic implications. J Bras Pneumol 2008;34:412– 419.Dias-Junior C.A., Cau S.B., Tanus-Santos J.E. Role of nitric oxide in the control of the pulmonary circulation: physiological, pathophysiological, and therapeutic implications. J Bras Pneumol 2008;34:412– 419.Stevens T., Janssen P.L., Tucker A.D. Acute and long-term TNF-alpha administration increases pulmonary vascular reactivity in isolated rat lungs. J Appl Physiol 1992; 73:708–712.Stevens T., Janssen P.L., Tucker A.D. Acute and long-term TNF-alpha administration increases pulmonary vascular reactivity in isolated rat lungs. J Appl Physiol 1992; 73:708–712.Beck K.F., Eberhardt, W., Frank S., et al. Inducible NO synthase: role in cellular signalling. J Exper Biology 1999; 202: 645–653.Beck K.F., Eberhardt, W., Frank S., et al. Inducible NO synthase: role in cellular signalling. J Exper Biology 1999; 202: 645–653.Takahashi M., Ikeda U., Masuyama J., et al. Nitric oxide attenuates adhesion molecule expression in human endothelial cells. Cytokine 1996;8:817–821.Takahashi M., Ikeda U., Masuyama J., et al. Nitric oxide attenuates adhesion molecule expression in human endothelial cells. Cytokine 1996;8:817–821.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.