rpcardioRational Pharmacotherapy in CardiologyРациональная Фармакотерапия в Кардиологии1819-64462225-3653«SILICEA-POLIGRAF» LLC10.20996/1819-6446-2010-6-5-662-666rpcardio-964Research ArticleORIGINAL STUDIESОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯTHE POLYMORPHISM OF Α2B-ADRENERGIC RECEPTOR GENE — A NEW GENETIC MARKER OF THE HEREDITARY SICK SINUS SYNDROMEПОЛИМОРФИЗМ ГЕНА АЛЬФА2В-АДРЕНЕРГИЧЕСКОГО РЕЦЕПТОРА — НОВЫЙ ГЕНЕТИЧЕСКИЙ МАРКЕР НАСЛЕДСТВЕННОГО СИНДРОМА СЛАБОСТИ СИНУСОВОГО УЗЛАНикулинаС. Ю.NikulinaS. Iu.

д.м.н., профессор, зав. кафедрой внутренних болезней №1, проректор по учебной работе 

660022, Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1 

Partizana Zheleznyaka ul. 1, Krasnoyarsk, 660022

ШульманВ. А.ShulmanV. A.

д.м.н., профессор той же кафедры

660022, Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1 

Partizana Zheleznyaka ul. 1, Krasnoyarsk, 660022

ЧерноваА. А.ChernovaA. A.

к. м. н., ассистент той же кафедры

660022, Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1 

Partizana Zheleznyaka ul. 1, Krasnoyarsk, 660022

anechkachernova@yandex.ruНикулинД. А.NikulinD. A.

клинический интерн той же кафедры

660022, Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1 

Partizana Zheleznyaka ul. 1, Krasnoyarsk, 660022

ВоеводаМ. И.VoevodaM. I.

д.м.н., профессор, член-корреспондент РАМН, директор 

630089, Новосибирск, ул. Б. Богаткова, 175/1

B. Bogatkova ul. 175/1, Novosibirsk, 630089

МаксимовВ. Н.MaksimovV. N.

д.м.н., в.н.с. того же института

630089, Новосибирск, ул. Б. Богаткова, 175/1

B. Bogatkova ul. 175/1, Novosibirsk, 630089

Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-ЯсенецкогоРоссияKrasnoyarsk State Medical University named after professor V.F. Voyno-YasenetskyRussian FederationНаучно-исследовательский институт терапии Сибирского отделения РАМНРоссияResearch Institute of Therapy, Siberian Branch of the Russian Academy of Medical SciencesRussian Federation20102201201665662666Copyright © Nikulina S.I., Shulman V.A., Chernova A.A., Nikulin D.A., Voevoda M.I., Maksimov V.N., 20162016Никулина С.Ю., Шульман В.А., Чернова А.А., Никулин Д.А., Воевода М.И., Максимов В.Н.Nikulina S.I., Shulman V.A., Chernova A.A., Nikulin D.A., Voevoda M.I., Maksimov V.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.rpcardio.online/jour/article/view/964Aim

Aim. To study the association of the hereditary sick sinus syndrome (SSS) with gene α2B-adrenergic receptor (ADRA2B) polymorphism.

Material and methods

Material and methods. 29 families with hereditary primary SSS from the database of the Chair of Therapy № 1 of Krasnoyarsk State Medical University named after prof. V.F. Voyno-Yasenetsky were included in the study. Group 1 included probands (20 women and 9 men, 58±0.15 y.o.), group 2 – proband relatives of I, II and III degree (65 males and 68 females, 39±0.13 y.o.), group 3 (control) — 89 healthy volunteers. Clinical examination (physical examination, ECG, bicycle ergometry, ECG monitoring, atropine test, electrophysiological study, echocardiography) was performed in all probands and their relatives. The diagnosis of SSS was confirmed by transesophageal left atrium stimulation in 75 individuals. Genotypic examination of gene ADRA2B I/D polymorphism was performed in 213 individuals: 75 SSS-patients, 49 their healthy relatives, 89 healthy volunteers.

Results

Results. 3 types of ADRA2B genotypes (II — homozygous wild, ID — heterozygous, DD — homozygous mutant) were founded by allele-specific polymerase chain reaction. Significant prevalence of the homozygous genotype of more rare alleles DD in SSS-patients (28±5.2%) compared to the control group (8.99±3.0%) was found.

Conclusion

Conclusion. Study of the genetic marker can be used to identify predisposition to hereditary SSS in the population and individual-family level. SSS due to mutations in genes that regulate cell function of sinus node and the sinoatrial conduct occurs, apparently, extremely rarely.

Цель

Цель. Изучить ассоциацию наследственного синдрома слабости синусового узла (СССУ) с полиморфизмом гена α2В-адренергического рецептора (ADRA2B).

Материал и методы

Материал и методы. Из базы данных кафедры терапии №1 Красноярского государственного медицинского университета им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого были отобраны 29 семей, имеющих первичный наследственный СССУ. Среди пробандов было 20 женщин и 9 мужчин в возрасте 58±0,15 лет. Среди родственников I, II и III степени родства было 65 мужчин и 68 женщин в возрасте 39±0,13 лет. Всем пробандам и их родственникам было проведено клинико-инструментальное исследование: клинический осмотр, электрокардиография, велоэргометрия, холтеровское мониторирование ЭКГ, атропиновая проба, электрофизиологическое исследование, эхокардиоскопия. Молекулярно-генетическое исследование проводилось в лаборатории медицинской генетики НИИ терапии Сибирского отделения РАМН Новосибирска. По полиморфизму I/D гена ADRA2B было прогенотипировано 75 больных СССУ (диагноз подтвержден с помощью чреспищеводной стимуляции левого предсердия), 49 их здоровых родственников I, II и III степени родства и 89 лиц контрольной группы.

Результаты

Результаты. По результатам аллель-специфической полимеразной цепной реакции выявлены 3 вида генотипов ADRA2B у больных СССУ, их здоровых родственников и лиц контрольной группы: II — гомозиготный дикий, ID — гетерозиготный, DD — гомозиготный мутантный. Установлено достоверное преобладание гомозиготного генотипа по более редкому аллелю DD у больных СССУ (28±5,2%) по сравнению c лицами контрольной группы (8,99±3,0%).

Заключение

Заключение. Изученный генетический маркер может быть использован для выявления предрасположенности к наследственному СССУ на популяционном и индивидуально-семейном уровне. СССУ, обусловленный мутациями в генах, регулирующих функционирование клеток синусового узла и сино-атриального проведения, встречается, по-видимому, исключительно редко.

α2В-адренергический рецепторполиморфизмсиндром слабости синусового узлаα2B-adrenergic receptorpolymorphismsick sinus syndromeReferencesBenson D.W. Genetics of atrioventricular conduction disease in humans. Anat Rec A Discov Mol Cell Evol Biol 2004;280(2):934-939.Benson D.W. Genetics of atrioventricular conduction disease in humans. Anat Rec A Discov Mol Cell Evol Biol 2004;280(2):934-939.Schulze-Bahr E., Neu A., Friederich P. et al. Pacemaker channel dysfunction in a patient with sinus node disease. J Clin Invest 2003;111(10):1537-1545.Schulze-Bahr E., Neu A., Friederich P. et al. Pacemaker channel dysfunction in a patient with sinus node disease. J Clin Invest 2003;111(10):1537-1545.Milanesi R., Baruscotti M., Gnecchi-Ruscone T., DiFrancesco D. Familial sinus bradycardia associated with a mutation in the cardiac pacemaker channel. N Engl J Med 2006;354(2): 151-7.Milanesi R., Baruscotti M., Gnecchi-Ruscone T., DiFrancesco D. Familial sinus bradycardia associated with a mutation in the cardiac pacemaker channel. N Engl J Med 2006;354(2): 151-7.Probst V., Kyndt F., Allouis M. et al. Genetic aspects of cardiac conduction defects. Arch Mal Coeur Vaiss 2003;96(11):1067-73Probst V., Kyndt F., Allouis M. et al. Genetic aspects of cardiac conduction defects. Arch Mal Coeur Vaiss 2003;96(11):1067-73Link R.E., Desai K., Hein L. et al. Cardiovascular regulation in mice lacking alpha2-adrenergic receptor subtypes b Science 1996;273(5276):803-805.Link R.E., Desai K., Hein L. et al. Cardiovascular regulation in mice lacking alpha2-adrenergic receptor subtypes b Science 1996;273(5276):803-805.Siitonen N., Lindström J., Eriksson J. et al. Association between a deletion/insertion polymorphism in the alpha2B-adrenergic receptor gene and insulin secretion and Type 2 diabetes. The Finnish Diabetes Prevention Study. Diabetologia 2004;47(8):1416-1424.Siitonen N., Lindström J., Eriksson J. et al. Association between a deletion/insertion polymorphism in the alpha2B-adrenergic receptor gene and insulin secretion and Type 2 diabetes. The Finnish Diabetes Prevention Study. Diabetologia 2004;47(8):1416-1424.Hein L., Altman J.D., Kobilka B.K. Two functionally distinct alpha2-adrenergic receptors regulate sympathetic neurotransmission. Nature 1999; 402(6758):181-184.Hein L., Altman J.D., Kobilka B.K. Two functionally distinct alpha2-adrenergic receptors regulate sympathetic neurotransmission. Nature 1999; 402(6758):181-184.Ham J., Rees D.A. The adenosine a2b receptor: its role in inflammation. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets 2008;8(4):244-254.Ham J., Rees D.A. The adenosine a2b receptor: its role in inflammation. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets 2008;8(4):244-254.Grenz A., Osswald H., Eckle T. et al. The reno-vascular A2B adenosine receptor protects the kidney from ischemia. Plos Med 2008; 5(6):e137.Grenz A., Osswald H., Eckle T. et al. The reno-vascular A2B adenosine receptor protects the kidney from ischemia. Plos Med 2008; 5(6):e137.Snapir A., Heinonen P., Tuomainen T.P. et al. An insertion/deletion polymorphism in the alpha2B-adrenergic receptor gene is a novel genetic risk factor for acute coronary events. J Am Coll Cardiol 2001;37(6):1516-1522.Snapir A., Heinonen P., Tuomainen T.P. et al. An insertion/deletion polymorphism in the alpha2B-adrenergic receptor gene is a novel genetic risk factor for acute coronary events. J Am Coll Cardiol 2001;37(6):1516-1522.Vasudevan R., Ismail P., Stanslas J. et al. Association of Insertion/Deletion Polymorphism of Alpha-Adrenoceptor Gene in Essential Hypertension with or without Type 2 Diabetes Mellitus in Malaysian Subjects. Int J Biol Sci 2008;4(6):362-367.Vasudevan R., Ismail P., Stanslas J. et al. Association of Insertion/Deletion Polymorphism of Alpha-Adrenoceptor Gene in Essential Hypertension with or without Type 2 Diabetes Mellitus in Malaysian Subjects. Int J Biol Sci 2008;4(6):362-367.Snapir A., Scheinin M., Groop L.C., Orho-Melander M. The insertion/deletion variation in the α2B-adrenoceptor does not seem to modify the risk for acute myocardial infarction, but may modify the risk for hypertension in sib-pairs from families with type 2 dia￾betes. Cardiovasc Diabetol 2003;24(2):15.Snapir A., Scheinin M., Groop L.C., Orho-Melander M. The insertion/deletion variation in the α2B-adrenoceptor does not seem to modify the risk for acute myocardial infarction, but may modify the risk for hypertension in sib-pairs from families with type 2 dia￾betes. Cardiovasc Diabetol 2003;24(2):15.Heinonen P., Koulu M., Pesonen U. et al. Identification of a three-amino acid deletion in the alpha2B-adrenergic receptor that is associated with reduced basal metabolic rate in obese subjects. J Clin Endocrinol Metab 1999;84(7):2429-2433.Heinonen P., Koulu M., Pesonen U. et al. Identification of a three-amino acid deletion in the alpha2B-adrenergic receptor that is associated with reduced basal metabolic rate in obese subjects. J Clin Endocrinol Metab 1999;84(7):2429-2433.Von Wowern F., Bengtsson K., Lindblad U. et al. Functional variant in the (alpha)2B adrenoceptor gene, a positional candidate on chromosome 2, associates with hypertension. Hypertension 2004;43(3):592-597.Von Wowern F., Bengtsson K., Lindblad U. et al. Functional variant in the (alpha)2B adrenoceptor gene, a positional candidate on chromosome 2, associates with hypertension. Hypertension 2004;43(3):592-597.Baldwin C.T., Schwartz F., Baima J. et al. Identification of a polymorphic glutamic acid stretch in the alpha2B-adrenergic receptor and lack of linkage with essential hypertension. Am J Hypertens 1999:12(9):853-857.Baldwin C.T., Schwartz F., Baima J. et al. Identification of a polymorphic glutamic acid stretch in the alpha2B-adrenergic receptor and lack of linkage with essential hypertension. Am J Hypertens 1999:12(9):853-857.Etzel J.P., Rana B.K., Wen G. et al. Genetic variation at the human alpha2B-adrenergic receptor locus: role in blood pressure variation and yohimbine response. Hypertension 2005;45(6):1207-1213.Etzel J.P., Rana B.K., Wen G. et al. Genetic variation at the human alpha2B-adrenergic receptor locus: role in blood pressure variation and yohimbine response. Hypertension 2005;45(6):1207-1213.Sambrook J., Fritsch E.F., Maniatis T. Molecular Cloning: A Laboratory Manual. New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press; 1989.Sambrook J., Fritsch E.F., Maniatis T. Molecular Cloning: A Laboratory Manual. New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press; 1989.Smith C.L., Kalco S.R. Cantor CR. Pulsed field gel electrophoresis and the technology oflarge DNA molecules. In: Davis R.E., Ed. Genome analysis. Washington: IRL Press; 1988. P. 41- 72.Smith C.L., Kalco S.R. Cantor CR. Pulsed field gel electrophoresis and the technology oflarge DNA molecules. In: Davis R.E., Ed. Genome analysis. Washington: IRL Press; 1988. P. 41- 72.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.