ВЛИЯНИЕ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ SLCO1B1 И MDR1 НА ФАРМАКОКИНЕТИКУ И ФАРМАКОДИНАМИКУ АТОРВАСТАТИНА У ПАЦИЕНТОВ С ПЕРВИЧНОЙ ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИЕЙ. РЕЗУЛЬТАТЫ ПИЛОТНОГО ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Цель. Оценить влияние полиморфизма генов SLCO1B1 и MDR1 на фармакокинетику и фармакодинамику аторвастатина у пациентов с первичной гиперхолестеринемией. Материал и методы. В исследовании принял участие 21 пациент (9 мужчин и 14 женщин; средний возраст 57 лет; все – европеоидной расы) с первичной гиперхолестеринемией (по критериям NCEP) с концентрацией общего холестерина крови более 5,9 ммоль/л после 4-недельной гиполипидемической диеты. Для оценки фармакокинетики в первый день лечения пациентам назначался аторвастатин в дозе 80 мг с забором проб крови до (0) и после приема препарата. Проведен скрининг на наличие полиморфизма генов MDR1 и SLCO1B1 с помощью полимеразной цепной реакции.

Результаты. Выявлена меньшая эффективность лечения у носителей генотипа SLCO1B1 .с521СС по сравнению с другими генотипами, тогда как полиморфизм гена MDR1 существенно не влиял на эффективность лечения. Не было выявлено связи между генотипом и частотой развития нежелательных лекарственных реакций.

Заключение. Носительство полиморфных аллелей генов, кодирующих белки-транспортеры лекарственных средств (в первую очередь ОАТР-С) может существенно изменять фармакокинетические параметры (AUC) аторвастатина и индивидуальный ответ на лечение.

1. Baigent C., Keech A., Kearney P.M. et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomized trials of statins. Lancet 2005; 366: 1267-78.

2. Macin S.M., Perna E.R., Farías E.F. et al. Atorvastatin has an important acute anti-inflammatory effect in patients with acute coronary syndrome: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Am Heart J 2005;149(3):451-7.

3. Kinlay S., Schwartz G.G., Olsson A.G. et al. Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) Study Investigators. Effect of atorvastatin on risk of recurrent cardiovascular events after an acute coronary syndrome associated with high soluble CD40 ligand in the Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) Study. Circulation 2004;110(4):386-91.

4. Horwich T., MacLellan W.R., Fonarow G. Statin therapy is associated with improved survival in ischemic and non-ischemic heart failure. J Am Coll Cardiol 2004; 43(4):642-8.

5. Young-Xu Y., Jabbour S., Goldberg R. et al. Usefulness of statin drugs in protecting against atrial fibrillation in patients with coronary artery disease. Am J Cardiol 2003;92:1379-83.

6. Newman C.B., Palmer G., Silbershatz H., Szarek M. Safety of atorvastatin derived from analysis of 44 completed trials in 9,416 patients. Am J Cardiol 2003;92(6):670-6.

7. Kajinami K., Takekoshi N., Brousseau M.E., Schaefer E.J. Pharmacogenetics of HMG-CoA reductase inhibitors: exploring the potential for genotype-based individualization of coronary heart disease management. Atherosclerosis 2004;177(2):219-34.

8. Kajinami K., Brousseau M.E., Ordovas J.M., Schaefer E.J. CYP3A4 genotypes and plasma lipoprotein levels before and after treatment with atorvastatin in primary hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2004;93(1):104- 7.

9. Kajinami K., Brousseau M.E., Ordovas J.M., Schaefer E.J. Polymorphisms in the MDR1 gene influence the response to atorvastatin treatment in a gender-specific manner. Am J Cardiol 2004;93:1046-50.

10. Rodrigues A.C., Rebecchi I.M.M., Bertolami M.C. et al. High baseline serum total and LDL cholesterol levels are associated with MDR1 haplotypes in Brazilian hypercholesterolemic individuals of European descent. Braz J Med Biol Res 2005;38(9):1389-97.

11. Kameyama Y., Yamashita K., Kobayashi K., Hosokawa M., Chiba K. Functional characterization of SLCO1B1 (OATP-C) variants, SLCO1B1*5, SLCO1B1*15 and SLCO1B1*15+C1007G, by using transient expression systems of HeLa and HEK293 cells. Pharmacogenet Genomics 2005;15(7):513-22.

12. Hermann M., Bogsrud M.P., Molden E. et al. Exposure of atorvastatin is unchanged but lactone and acid metabolites are increased severalfold in patients with atorvastatin-induced myopathy. Clin Pharmacol Ther 2006;79(6):532-9.