Актуальный статус прямых оральных антикоагулянтов при лечении венозных тромбоэмболических осложнений у онкологических больных

Статья представляет собой обзор, посвященный вопросам эпидемиологии, патогенеза и лечения венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) у онкологических больных. В соответствии с современными рекомендациями антикоагулянтная терапия онко-ассоциированного венозного тромбоза должна продолжаться не менее 6 мес. Использование антагонистов витамина К (АВК) ассоциируется с повышенным риском рецидива ВТЭО и кровотечения, поэтому «золотым стандартом» до последнего времени являлись низкомолекулярные гепарины (НМГ), в частности, далтепарин. В сравнении с АВК длительное использование НМГ позволяет уменьшить риск рецидива ВТЭО без влияния на опасность геморрагических осложнений и летального исхода. Главным недостатком НМГ считается низкая комплаентность, приводящая к преждевременному завершению лечения или переходу на альтернативные препараты. Появление прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК) изменило ситуацию. В сравнении с АВК они обладают более высокой эффективностью при сопоставимом (или улучшенном для отдельных препаратов) профиле безопасности при лечении онко-ассоциированных ВТЭО. Недавно были опубликованы результаты исследо-ваний, сравнивающих результаты применения ПОАК и далтепарина у онкологических пациентов: SELECT-D (ривароксабан), HOKUSAI-VTE Cancer (эдоксабан), ADAM VTE (апиксабан), CARAVAGGIO (апиксабан). Ривароксабан продемонстрировал бóльшую эффективность при сопоставимом риске больших кровотечений и увеличенной частоте не больших, но клинически значимых (НБКЗ) кровотечений. Эдоксабан оказался не менее эффективным, но увеличивал частоту развития больших (но не НБКЗ) кровотечений. Апиксабан продемонстрировал не меньшую эффективность и сопоставимую безопасность в исследовании CARAVAGGIO, но не смог доказать бóльшую безопасность в исследовании ADAM VTE. Было отмечено, что в структуре геморрагических осложнений при использовании ПОАК доминировали желудочно-кишечные и урогенитальные кровотечения. Результаты опубликованных исследований нашли отражение в современных рекомендациях специализированных сообществ. ПОАК (в частности, ривароксабан и эдоксабан) рекомендуются к применению для лечения ВТЭО у онкологических пациентов.

1. Anderson, F.A., Jr., Spencer, F.A. Risk factors for venous thromboembolism. Circulation. 2003;107(23 Suppl 1):I9-16. DOI:10.1161/01.CIR.0000078469.07362.E6.

2. Heit, J.A., Silverstein, M.D., Mohr, D.N., et al. Risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based case-control study. Arch Intern Med. 2000;160(6):809-15. DOI:10.1001/archinte.160.6.809.

3. Blom, J.W., Doggen, C.J., Osanto, S., Rosendaal, F.R. Malignancies, prothrombotic mutations, and the risk of venous thrombosis. JAMA;2005:293(6):715-22. DOI:10.1001/jama.293.6.715.

4. Blom, J.W., Vanderschoot, J.P., Oostindier, M.J., et al. Incidence of venous thrombosis in a large cohort of 66,329 cancer patients: results of a record linkage study. J Thromb Haemost. 2006;4(3):529-35. DOI:10.1111/j.1538-7836.2006.01804.x.

5. Bergqvist D. Risk of venous thromboembolism in patients undergoing cancer surgery and options for thromboprophylaxis. J Surg Oncol. 2007;95(2):167-74. DOI:10.1002/jso.20625.

6. Barsam S.J., Patel R., Arya R. Anticoagulation for prevention and treatment of cancer-related venous thromboembolism. Br J Haematol. 2013. 161(6):764-77. DOI:10.1111/bjh.12314.

7. Agnelli G., Bolis G., Capussotti L., et al. A clinical outcome-based prospective study on venous thromboembolism after cancer surgery: the @RISTOS project. Ann Surg. 2006;243(1):89-95. DOI:10.1097/01.sla.0000193959.44677.48.

8. Levitan N., Dowlati A., Remick S.C., et al. Rates of initial and recurrent thromboembolic disease among patients with malignancy versus those without malignancy. Risk analysis using Medicare claims data. Medicine (Baltimore). 1999;78(5):285-91.

9. Sørensen H.T., Mellemkjaer L., Olsen J.H., Baron J.A. Prognosis of cancers associated with venous thromboembolism. N Engl J Med. 2000;343(25):1846-50. DOI:10.1056/nejm200012213432504.

10. Marks M.A., Engels E.A. Venous thromboembolism and cancer risk among elderly adults in the United States. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2014;23(5):774-83. DOI:10.1158/1055-9965.Epi-13-1138.

11. Donnellan E., Kevane B., Bird B.R., Ainleb F.N. Cancer and venous thromboembolic disease: from molecular mechanisms to clinical management. Curr Oncol. 2014;21(3):134-43. DOI:10.3747/co.21.1864.

12. Geddings J.E., Mackman N. Tumor-derived tissue factor-positive microparticles and venous thrombosis in cancer patients. Blood, 2013. 122(11):1873-80. DOI:10.1182/blood-2013-04-460139.

13. Cesarman-Maus G., Braggio E., Maldonado H., Fonseca R. Absence of tissue factor expression by neoplastic plasma cells in multiple myeloma. Leukemia. 2012;26(7):1671-4. DOI:10.1038/leu.2012.43.

14. Thaler J., Ay C., Mackman N., et al. Microparticle-associated tissue factor activity, venous thromboembolism and mortality in pancreatic, gastric, colorectal and brain cancer patients. J Thromb Haemost. 2012;10(7):1363-70. DOI:10.1111/j.1538-7836.2012.04754.x

15. Дементьева Г.И., Лобастов К.В., Скопинцев В.Б., Лаберко Л.А. Возможности глобальных тестов оценки системы гемостаза в прогнозировании венозных тромбоэмболических осложнений в хирургической практике. Хирург. 2017(4):27-38.

16. Саутина, Е.В., Дементьева, Г.И., Сошитова, Н.П., и др. Возможности выявления и клиническое значение базальной гиперкоагуляции у больных с колоректальным раком. Хирург. 2018;164(9-10): 35-47.

17. Лобастов К.В., Баринов В.Е., Счастливцев И.В, Лаберко Л.А. Шкала Caprini как инструмент для индивидуальной стратификации риска развития послеоперационных венозных тромбоэмболий в группе высокого риска. Хирургия. 2014;(12): 16-23.

18. Khorana A.A., Kuderer N.M., Culakova E., et al. Development and validation of a predictive model for chemotherapy-associated thrombosis. Blood. 2008;111(10):4902-7. DOI:10.1182/blood2007-10-116327.

19. Ay C., Dunkler D., Marosi C., et al. Prediction of venous thromboembolism in cancer patients. Blood. 2010;116(24):5377-82. DOI:10.1182/blood-2010-02-270116

20. Pabinger I., van Es N., Heinze G., et al. A clinical prediction model for cancer-associated venous thromboembolism: a development and validation study in two independent prospective cohorts. Lancet Haematol. 2018;5(7):e289-e298. DOI:10.1016/s2352-3026(18)30063-2.

21. Barbar S., Noventa F., Rossetto V., et al. A risk assessment model for the identification of hospitalized medical patients at risk for venous thromboembolism: the Padua Prediction Score. J Thromb Haemost. 2010;8(11):2450-7. DOI:10.1111/j.1538-7836.2010.04044.x.

22. Monreal M., Falgá C., Valdés M., et al. Fatal pulmonary embolism and fatal bleeding in cancer patients with venous thromboembolism: findings from the RIETE registry. J Thromb Haemost. 2006;4(9):1950-6. DOI:10.1111/j.1538-7836.2006.02082.x.

23. Kearon C., Akl E.A., Ornelas J., et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest. 2016;149(2):315-352. DOI:10.1016/j.chest.2015.11.026.

24. Лобастов К.В. Современные подходы к определению длительности антикоагулянтной терапии венозных тромбоэмболических осложнений. Хирургия. 2019;(5):94-103. DOI:10.17116/hirurgia201905194.

25. Key N.S., Khorana A.A., Kuderer N.M., et al. Venous Thromboembolism Prophylaxis and Treatment in Patients With Cancer: ASCO Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol. 2020;38(5):496- 520. DOI:10.1200/jco.19.01461.

26. Prandoni P., Lensing A.W., Piccioli A., et al. Recurrent venous thromboembolism and bleeding complications during anticoagulant treatment in patients with cancer and venous thrombosis. Blood. 2002;100(10):3484-8. DOI:10.1182/blood-2002-01-0108.

27. Lee A.Y., Levine M.N., Baker R.I., et al. Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med. 2003;349(2):146-53. DOI:10.1056/NEJMoa025313.

28. Carrier M., Prandoni P. Controversies in the management of cancer-associated thrombosis. Expert Rev Hematol. 2017;10(1):15-22. DOI:10.1080/17474086.2017.1257935.

29. Kirkilesis G.I., Kakkos S.K., Tsolakis I.A. Editor's Choice - A Systematic Review and Meta-Analysis of the Efficacy and Safety of Anticoagulation in the Treatment of Venous Thromboembolism in Patients with Cancer. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2019;57(5):685-701. DOI:10.1016/j.ejvs.2018.11.004.

30. Khorana A.A., McCrae K.R., Milentijevic D., et al. Current practice patterns and patient persistence with anticoagulant treatments for cancer-associated thrombosis. Res Pract Thromb Haemost. 2017;1(1):14-22. DOI:10.1002/rth2.12002.

31. Prins M.H., Lensing A.W., Bauersachs R., et al. Oral rivaroxaban versus standard therapy for the treatment of symptomatic venous thromboembolism: a pooled analysis of the EINSTEIN-DVT and PE randomized studies. Thrombosis Journal. 2013;11(1):21. DOI:10.1186/1477-9560-11-21.

32. Agnelli G., Buller H.R., Cohen A., et al. Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med. 2013;369(9):799-808. DOI:10.1056/NEJMoa1302507.

33. Büller H.R., Décousus H., Grosso M.A., et al. Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med. 2013;369(15):1406-15. DOI:10.1056/NEJMoa1306638.

34. Schulman S., Kakkar A.K., Goldhaber S.Z., et al. Treatment of acute venous thromboembolism with dabigatran or warfarin and pooled analysis. Circulation. 2014;129(7):764-72. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.113.004450.

35. Li A., Garcia D.A., Lyman G.H., Carrier M. Direct oral anticoagulant (DOAC) versus low-molecularweight heparin (LMWH) for treatment of cancer associated thrombosis (CAT): A systematic review and meta-analysis. Thromb Res. 2019;173:158-63. DOI:10.1016/j.thromres.2018.02.144.

36. Young A.M., Marshall A., Thirlwall J., et al. Comparison of an Oral Factor Xa Inhibitor With Low Molecular Weight Heparin in Patients With Cancer With Venous Thromboembolism: Results of a Randomized Trial (SELECT-D). J Clin Oncol. 2018;36(20):2017-23. DOI:10.1200/jco.2018.78.8034.

37. Marshall A., Levine M., Hill C., et al. Treatment of cancer-associated venous thromboembolism: 12- month outcomes of the placebo versus rivaroxaban randomization of the SELECT-D Trial (SELECT-D: 12m). J Thromb Haemost. 2020;18(4):905-15. DOI:10.1111/jth.14752.

38. McBane R.D. 2nd, Wysokinski W.E., Le-Rademacher J.G., et al. Apixaban and dalteparin in active malignancy-associated venous thromboembolism: The ADAM VTE trial. J Thromb Haemost. 2020;18(2):411-21. DOI:10.1111/jth.14662.

39. Agnelli G., Becattini C., Meyer G., et al. Apixaban for the Treatment of Venous Thromboembolism Associated with Cancer. N Engl J Med. 2020 Mar 29. DOI:10.1056/NEJMoa1915103. [Epub ahead of print].

40. Raskob G.E., van Es N., Verhamme P., et al. Edoxaban for the Treatment of Cancer-Associated Venous Thromboembolism. N Engl J Med. 2018;378(7):615-24. DOI:10.1056/NEJMoa1711948.

41. Napolitano M., Saccullo G., Malato A., et al. Optimal duration of low molecular weight heparin for the treatment of cancer-related deep vein thrombosis: the Cancer-DACUS Study. J Clin Oncol. 2014;32(32):3607-12. DOI:10.1200/jco.2013.51.7433.

42. Kraaijpoel N., Di Nisio M., Mulder F.I., et al. Clinical Impact of Bleeding in Cancer-Associated Venous Thromboembolism: Results from the Hokusai VTE Cancer Study. Thromb Haemost. 2018;118(8):1439-49. DOI:10.1055/s-0038-1667001.

43. McBane R.D., Wysokinski W.E., Le-Rademacher J., et al. Apixaban, Dalteparin, in Active Cancer Associated Venous Thromboembolism, the ADAM VTE Trial. Blood. 2018;132(Supplement 1):421. DOI:10.1182/blood-2018-99-118808.

44. Carrier M., Abou-Nassar K., Mallick R., et al. Apixaban to Prevent Venous Thromboembolism in Patients with Cancer. N Engl J Med. 2019;380(8):711-9. DOI:10.1056/NEJMoa1814468.

45. Wysokinski W.E., Houghton D.E., Casanegra A.I., et al. Comparison of apixaban to rivaroxaban and enoxaparin in acute cancer-associated venous thromboembolism. Am J Hematol. 2019;94(11): 1185-1192. DOI:10.1002/ajh.25604.

46. Schulman S., Kearon C. Definition of major bleeding in clinical investigations of antihemostatic medicinal products in non-surgical patients. Journal of thrombosis and haemostasis : J Thromb Haemost. 2005;3(4):692-4. DOI:10.1111/j.1538-7836.2005.01204.x.

47. Khorana A.A., Noble S., Lee A.Y.Y., et al. Role of direct oral anticoagulants in the treatment of cancer-associated venous thromboembolism: guidance from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2018;16(9):1891-4. DOI:10.1111/jth.14219.

48. NCCN.org. Cancer-assotiated venous thrombotic disease. NCCN Clinical Practice Guidlines in Oncology (NCCN Guidlines) 2019. Version 1.2019 - February 2019. [cited by April 08, 2020]. Available from: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/vte.pdf.

49. Konstantinides S.V., Meyer G., Becattini C., et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J. 2020;41(4):543-603. DOI:10.1093/eurheartj/ehz405.