Углубленное изучение связи кальциноза артерий молочной железы с сердечно-сосудистыми заболеваниями, их факторами риска и другими хроническими неинфекционными заболеваниями: обоснование и протокол исследования

Введение

Сердечно-­сосудистые заболевания (ССЗ) — основная причина смерти среди женского населения России и в мире, что требует совершенствования мер по снижению риска развития этих заболеваний ¹. Одним из препятствий на пути улучшения профилактических стратегий в отношении данной патологии является недостаточная валидность у женщин имеющихся на сегодня инструментов оценки сердечно-­сосудистого риска (шкала Systematic COronary Risk Evaluation (SCORE) и др.), основанных на традиционных факторах риска ССЗ, и отсутствие надежных, эффективных и широкомасштабных скрининговых методик, что приводит к позднему началу лечебно-­профилактических мероприятий и снижению их эффективности [1][2].

В мире ведется поиск новых гендер-­специ­фиче­ских маркеров, направленных на рестратификацию сердечно-­сосудистого риска у женщин, и в качестве одного из перспективных индикаторов рассматривается кальциноз артерий молочной железы (КАМЖ) [3], легко визуализируемый на маммограмме как типично доброкачественный кальциноз, оценка которого, по некоторым данным, может улучшить стратификацию сердечно-­сосудистого риска [4-7]. К преимуществам использования маммографии для выявления женщин с риском ССЗ следует отнести отсутствие необходимости в дополнительных финансовых и кадровых затратах и радиационном воздействии, поскольку в России миллионы женщин старше 40 лет ежегодно проходят рутинную маммографию в рамках программ диспансеризации и профилактических осмотров с целью профилактики рака молочной железы (РМЖ)².

В исследовании, проведенном сотрудниками ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России показано, что случайное обнаружение КАМЖ у женщин, проходящих скрининг РМЖ, позволяет идентифицировать "практически здоровых" женщин, которые тем не менее имеют повышенный сердечно-­сосудистый риск [8]. Получены первые данные о распространенности КАМЖ среди представителей российской популяции (n=4274) [9] и разработан способ количественной оценки степени его тяжести на маммограмме [10]. Продемонстрировано наличие связи между КАМЖ и атероматозом сонных артерий и другими патологическими состояниями (сахарный диабет, хроническая болезнь почек, снижение минеральной плотности кости) [8][11]. К сожалению, в России имеются лишь единичные опубликованные исследования по данной тематике, что делает необходимым продолжить исследования по изучению перспектив использования КАМЖ в качестве суррогатного маркера сердечно-­сосудистого риска и других хронических заболеваний.

Цель исследования — изучить связь КАМЖ с ультра­звуковыми и биохимическими маркерами сердечно-­сосудистого риска, асимптомными и клинически выраженными формами ССЗ, а также другими хроническими неинфекционными заболеваниями.

Материал и методы

Дизайн исследования

Исследование одномоментное неинтервенцион­ное. Группы будут сформированы по принципу "случай-­контроль" в соотношении 1:1 с учетом возраста, всего в исследование планируется включить 300-400 женщин. Расчет выборки проведён исходя из данных о частоте КАМЖ в популяции [5][9].

Набор участников в исследование будет осуществляться на основании данных о наличии или отсутствии КАМЖ по результатам профилактической или диагностической цифровой маммографии, выполненной в ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России.

Критерии включения: женщины в возрасте от 40 до 74 лет; наличие подписанного пациентом информированного согласия на участие в исследовании.

Критерии невключения: наличие онкологического заболевания, в т. ч. РМЖ; отсутствие одной из молочных желез, наблюдение онколога.

Протокол исследования

1. Получение информированного согласия пациента на участие в исследовании и использование персональных данных.
2. Врачебный осмотр:

— физикальное обследование;

— антропометрия: рост, вес, окружность талии;

— офисное измерение систолического и диастолического артериального давления.

3. Регистрация электрокардиограммы в покое с оп­ределением частоты сердечных сокращений.
4. Анкетирование, включающее:

— социодемографические показатели;

— репродуктивный анамнез;

— наличие факторов риска ССЗ: артериальная гипертония, сахарный диабет, гиперхолестеринемия, курение, отягощенная наследственность, низкая физическая активность, алкоголь, нерациональное питание);

— сопутствующие заболевания и медикаментозное лечение на момент включения в исследование;

— опрос по шкале Fracture Risk Assessment Tool (FRAX) ³;

— опрос с помощью унифицированного опросника для выявления кардио- и цереброваскулярных заболеваний, включающего опросник Роуза для выявления стенокардии напряжения, перемежающейся хромоты, анкету для выявления острых нарушений мозгового кровообращения в анамнезе и начальных форм хронической цереброваскулярной патологии [12].

5. Анализ амбулаторных карт и другой медицинской документации для сбора сведений о выявленных ранее заболеваниях, получения информации о верификации имеющихся заболеваний, проведенных лабораторных и инструментальных обследований.
6. При подозрении на ишемическую болезнь сердца (положительный ответ по опроснику Роуза, изменения ишемического характера или рубцовые изменения миокарда на электрокардиограмме) будет проведено дополнительное обследование на базе ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России — эхокардиография и/или тредмил-тест.
7. Женщины с промежуточным риском переломов по шкале FRAX будут дополнительно направлены на денситометрию поясничного отдела позвоночника и шейки бедра.
8. Взятие периферической крови для определения показателей липидного, углеводного, мине­рального обмена, функции почек, щитовидной железы и наличия железодефицитной анемии. Лабораторные исследования будут проведены в клинико-­диагностической лаборатории ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России.
9. Дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий и артерий нижних конечностей.

Для оценки наличия или отсутствия КАМЖ будут анализироваться стандартные полноформатные цифровые маммограммы, выполненные в краниокаудальной и медиолатеральной проекциях на маммографической системе Mammomat Fusion (Siemens, Германия). Оценка будет проводиться слепым методом двумя независимыми врачами-­рентгенологами. Степень тяжести КАМЖ будет определена с помощью 12-балльной шкалы, предусматривающей подсчет числа кальцинированных артерий (1-6 баллов), протяженность (1-3 балла) и плотность поражения (1-3 балла) [10]. Для каждой молочной железы будет рассчитан суммарный балл. Если в правой и левой молочной железе значения будут различаться, то наибольший показатель будет приниматься в качестве итогового балла по каждому случаю.

Ультразвуковое исследование сонных и бедренных артерий будет осуществляться в В-режиме ультразвуковым датчиком L9-3 (Philips IU 22) врачом функцио­нальной диагностики, не имеющим информации о результатах маммографии. При дуплексном сканировании каротидного бассейна будут визуализированы с обеих сторон дистальный отдел плечеголовного ствола, подключичные артерии, общие, наружные и внутренние сонные артерии, позвоночные артерии. При сканировании феморального бассейна будут визуализированы с обеих сторон общие, глубокие и поверхностные бедренные артерии, подколенные артерии, артерии голеней и стоп. Атеросклеротическая бляшка, выявленная как в сонных, так и в бедренных артериях, будет характеризоваться как локальное утолщение сосудистой стенки на ≥50% по сравнении с прилегающими участками или как утолщение комплекса интима-­медиа на >1,5 мм [13]. Толщина комплекса интима-­медиа будет измерена в дистальной трети общей сонной артерии (или соответственно общей бедренной артерии) на расстоянии 1 см проксимальнее бифуркации в соответствии с Манхеймским консенсусом и рекомендациями Американского общества по эхокардиографии [13][14]. Процент стеноза будет рассчитываться по диаметру в поперечном и продольном сканировании в области максимального сужения просвета сосуда [15]. Выраженность атеросклероза будет оцениваться на основе параметров, характеризующих атеросклеротическую нагруженность: количество атеросклеротических бляшек, максимальный, суммарный и средний стенозы [16].

Диагноз артериальной гипертонии будет устанавливаться при уровне систолического артериального давления ≥140 мм рт.ст. и/или диастолического ≥90 мм рт.ст., и/или при приеме антигипертензивных препаратов [17]. Сахарный диабет — при документировано подтвержденном диагнозе, гликемии натощак ≥7,0 ммоль/л или приеме сахароснижающей терапии [18].

Исследование будет выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской Декларации. Исследование одобрено независимым этическим комитетом ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России, протокол №02-03/24 от 12.03.2024.

Статистическая обработка данных

Для статистической обработки результатов будет использована среда R 4.1 с открытым кодом. Оценка отклонения распределения от нормального будет осуществляться с использованием коэффициента асимметрии Пирсона. Для унимодальных параметров или имеющих непараметрическую асимметрию <0,2 будут определены среднее (M) и стандартное отклонение (SD). Для параметров с нарушением хотя бы одного условия будут приведены медиана (Me) и интерквартильный размах ([Q25; Q75]). Качественные показатели будут описаны абсолютными значениями и их долями в процентах. Оценка различий непрерывных показателей для двух независимых групп будет проведена U-критерием Манна—­Уитни, дискретных показателей — точным двусторонним критерием Фишера. Изучение взаимосвязей бинарной зависимой переменной КАМЖ (наличие/отсутствие) с исследуемыми параметрами будет проводиться с помощью логистической регрессии с расчетом отношения шансов и 95% доверительного интервала. Значимость для всех проверяемых гипотез будет установлена на уровне р<0,05.

Ожидаемые результаты

В исследовании предполагается изучить степень тяжести КАМЖ среди женщин, выполнивших скрининговую и диагностическую маммографию. Кроме того, будет изучена связь КАМЖ с наличием и сте­пенью выраженности асимптомного атеросклероза сонных и бедренных артерий, и будет проведено сопоставление данных о наличии или отсутствии КАМЖ и степени его тяжести с ультразвуковыми параметрами, характеризующими атеросклеротическую нагруженность периферических (сонных и бедренных) артерий, являющуюся признанным маркером высокого сердечно-­сосудистого риска, а также традиционными факторами риска ССЗ. Также будет изучена связь КАМЖ с некоторыми патологическими состояниями, которые, по данным предыдущих исследований, проведенных в ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России на ограниченной по численности выборке, предположительно, могут ассоциироваться с наличием КАМЖ. К указанным состояниям относятся железодефицитная анемия, снижение минеральной плотности кости, заболевания щитовидной железы, снижение скорости клубочковой фильтрации, нарушения углеводного обмена, которые, по данным клинических и экспериментальных исследований, имеют также связь с развитием сосудистого кальциноза.

Заключение

Для российского здравоохранения разработка методологии для оценки вероятности ССЗ в рамках программ маммографического скрининга является актуальной задачей, однако имеются лишь единичные отечественные исследования о роли КАМЖ как маркера сердечно-­сосудистого риска среди женщин.

Если гипотеза о связи КАМЖ с атероматозом сонных и бедренных артерий и другими патологическими состояниями подтвердится, откроются новые возможности для разработки и осуществления широкомасштабного скрининга ССЗ среди женского населения России. Учитывая, что миллионы женщин старше 40 лет регулярно проходят ежегодную скрининговую маммографию для исключения РМЖ, новые факторы прогнозирования риска ССЗ с использованием маммографических данных позволят предложить рациональное и экономичное решение с учетом гендерной специфики.

Отношения и Деятельность. Нет.

Relationships and Activities. None.

Финансирование: Исследование будет проведено в рамках госзадания "Автоматическое определение кальциноза артерий молочной железы на цифровых маммограммах для выявления женщин с вероятностью сердечно-­сосудистых и других хронических неинфекционных заболеваний при проведении маммографии".

Funding: The study will be performed as part of the State Assignment "Automatic detection of breast arterial calcification on digital mammograms to identify women at risk of cardiovascular and other chronic non-infectious diseases by mammography".