Цитокиновая гемосорбция при инфаркт миокарда-ассоциированном кардиогенном шоке: протокол рандомизированного клинического исследования

Введение

Кардиогенный шок (КШ) — одно из наиболее угрожающих жизни состояний, развивающееся на фоне тяжёлой миокардиальной дисфункции, сопровождающееся системной гипоперфузией и высоким риском полиорганной недостаточности (ПОН) [1-4]. Несмотря на развитие методов интенсивной терапии, летальность при КШ остаётся крайне высокой [1-4]. Основной причиной КШ в настоящее время остаётся острый инфаркт миокарда [3], что привело к выделению особой клинической формы — инфаркт миокарда-ассоциированного кардиогенного шока (ИМКШ). Даже при своевременном проведении реперфузионной терапии и внедрении международных клинических рекомендаций, прогноз при ИМКШ остаётся неблагоприятным [5][6].

Современные исследования подчёркивают патогенетическую значимость системного воспаления в развитии и прогрессировании ИМКШ [7][8]. У пациентов выявляется значительное повышение уровней провоспалительных цитокинов ((интерлейкин (ИЛ)-1β, ИЛ-6, фактор некроза опухоли-альфа), способствующее развитию эндотелиальной дисфункции, нарушению микроциркуляции, тканевой гипоксии и ПОН [9-12]. Этот воспалительный каскад усугубляет миокардиальную депрессию, формируя порочный круг гипоперфузии и воспаления [11][13].

Существующие методы лечения — вазоактивная терапия, ранняя реперфузия, механическая поддержка кровообращения (МПК) — направлены преимущественно на стабилизацию гемодинамики, но практически не воздействуют на воспалительный компонент [1][2][14]. В связи с этим актуальным остаётся поиск дополнительных методов, позволяющих модифицировать системный воспалительный ответ.

Одним из таких подходов является эфферентная терапия — использование экстракорпоральных методов для удаления медиаторов воспаления и других молекул среднего молекулярного веса [15][16]. Ещё в 1980-х годах обсуждалась возможность применения гемосорбции при остром инфаркте миокарда, предполагаемая цель которой — ограничение зоны некроза. В более современных исследованиях с применением систем CytoSorb® у пациентов в критическом состоянии сообщалось о снижении уровней ИЛ-6, С-реактивного белка, лактата и уменьшении потребности в вазоактивной поддержке [5-7][16-18]. Однако в отношении ИМКШ данные о применении гемосорбции на сегодняшний день остаются крайне ограниченными [3][8].

В условиях небольшого числа эффективных вмешательств, направленных на модуляцию воспалительного ответа при ИМКШ, особый интерес представляет устройство Efferon^®CT, разработанное в России. Селективность фильтра к молекулам массой до 55 кДа делает его потенциально эффективным инструментом в удалении провоспалительных медиаторов [15][19].

Цель исследования — оценить эффективность и безопасность применения устройства Efferon®CT при проведении гемосорбции у пациентов с ИМКШ стадий B-C по шкале SCAI (Society for Cardiovascular Angiography and Interventions).

Предполагается, что применение Efferon^®CT на ранних этапах ИМКШ (стадия B и С по шкале SCAI) (табл. 1) позволит снизить интенсивность системного воспаления, улучшить гемодинамические показатели, уменьшить выраженность ПОН и, в конечном итоге, улучшить исходы заболевания. 

Материал и методы

Настоящее исследование представляет собой открытое, рандомизированное, контролируемое, одноцентровое клиническое исследование, направленное на оценку эффективности и безопасности однократной процедуры гемосорбции с использованием устройства Efferon®CT у пациентов с ИМКШ.

Протокол исследования утверждён локальным этическим комитетом исследовательского центра (протокол № 279 от 16.04.2025) в соответствии с принципами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice, GCP) и Хельсинкской декларации (редакция 2013 г.). Исследование зарегистрировано на международной платформе ClinicalTrials.gov под идентификатором NCT06955936 от 29.04.2025. Все участники исследования или их законные представители подписывают добровольное информированное согласие до включения в исследование.

В исследование планируется включить 60 пациентов в возрасте от 18 до 80 лет с установленным в течение ≤4 ч диагнозом ИМКШ (код R57.0 по МКБ-10), стадией B-C по шкале SCAI [3] и баллом по шкале SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) ≤12. Обязательным условием является возможность проведения гемосорбции в течение не менее 4 ч. Рандомизация будет осуществляться в соотношении 1:1 в основную группу (стандартное лечение + Efferon®CT, n=30) и контрольную группу (стандартное лечение, n=30) с использованием системы IWRS (Interactive Web Response System) и стратификацией по стадии шока SCAI . Дизайн исследования представлен на рис. 1.  

Для диагностики ИМ, КШ и стратификации тяжести КШ по классификации SCAI использованы критерии, представленные в актуальных международных рекомендациях [1-3][19][20].

Критерии включения:

• Возраст 18-80 лет;
• Диагноз ИМКШ, установленный не позднее чем за 4 ч до рандомизации;
• Стадия B или C по шкале SCAI;
• Балл по шкале SOFA ≤12;
• Возможность проведения гемосорбции не менее 4 ч;

Критерии невключения:

• Кардиомиопатия такоцубо;
• Посткардиотомный шок;
• Миокардит;
• Аритмогенный шок;
• Травма сердца;
• Индекс коморбидности Чарлсон >9;
• Хроническая болезнь почек 5 стадии с необходимостью постоянного гемодиализа;
• Острая тромбоэмболия легочной артерии;
• Острое нарушение мозгового кровообращения;
• История трансфузионной реакции;
• Иммуносупрессивная терапия по поводу онкологических/аутоиммунных заболеваний;
• Беременность;
• Тяжелые нарушения гемостаза, представляющие высокий риск кровотечения при катетеризации центральных вен и проведении экстракорпоральной терапии, включая:

– наличие синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания;

– текущую или планируемую инфузию ингибиторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов
и/или тромболитическую терапию;

• Любое другое состояние, по мнению исследователя, препятствующее участию пациента в исследовании.

Критерии исключения:

• Выявление признаков, соответствующих критериям невключения;
• Начало процедуры гемосорбции позже 4 ч после рандомизации.

Вмешательства

Устройство Efferon®CT представляет собой стерильный герметичный цилиндр из поликарбоната, заполненный гранулами макропористого стирол-дивинилбензольного сополимера и изотоническим раствором хлорида натрия. Через колонку осуществляется перфузия крови пациента с использованием внешнего насоса, при этом сорбент адсорбирует избыток цитокинов и других провоспалительных молекул среднего молекулярного диапазона (5-55 кДа).

В основной группе пациенты будут получать однократную процедуру гемосорбции с использованием Efferon®CT, начатую не позднее 4 ч после установления диагноза. Продолжительность — не менее 4 ч, максимум 12 ч по клиническим показаниям. Скорость потока составит 80-150 мл/мин; антикоагуляция будет проводиться цитратом или гепарином по усмотрению врача-исследователя.

Контрольная группа получит стандартное лечение в соответствии с актуальными клиническими рекомендациями [1][2][19][20].

Конечные точки

Первичная конечная точка — время (в днях) до достижения клинической стабилизации: нормализация гемодинамики (среднее артериальное давление (срАД) >65 мм рт.ст., частота сердечных сокращений (ЧСС) <110 уд./мин) при отмене вазопрессорной и механической поддержки, с устойчивым эффектом ≥4 ч.

Вторичные конечные точки включат:

• Динамику гемодинамических показателей (срАД, ЧСС, Vasoactive-Inotropic Score (VIS));
• Индекс оксигенации (PaO₂/FiO₂);
• Балл SOFA;
• Продолжительность и потребность в искусственной вентиляции легких;
• Длительность пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии и стационаре;
• Частоту и тяжесть острого почечного повреждения по критериям KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes);
• Динамику лабораторных маркеров воспаления и функции органов (ИЛ-6, С-реактивный белок, N-концевой фрагмент промозгового натрийуретического пептида и др.).

Диагностика острого почечного повреждения будет проводиться по критериям KDIGO [21], а оценка состояния пациентов — в соответствии со шкалой VIS [22], индексом коморбидности Charlson [23] и классификацией кровотечений BARC (Bleeding Academic Research Consortium) [24].

Сбор данных

Данные будут собраны в ключевых временных точках: T0 (рандомизация), T1 (начало процедуры гемосорбции), T2 (24 ч), T3 (48 ч), T4 (72 ч) и T5 (7-й день). Пациенты будут находиться под наблюдением до момента выписки из стационара или смерти.

Подробная карта визитов, включая все временные точки, процедуры и методы оценки, представлена в табл. 2. 

Статистический анализ

Статистический анализ будет проведён в популяции intention-to-treat (ITT), включающей всех рандомизированных пациентов, начавших терапию и имеющих хотя бы одну оценку после начала лечения. Демографические и исходные характеристики будут описаны с использованием стандартных методов описательной статистики (среднее ± стандартное отклонение, медиана с межквартильным диапазоном, минимальные и максимальные значения). Для категориальных данных будут рассчитаны абсолютные и относительные частоты. Для анализа непрерывных переменных с нормальным распределением будут использованы параметрические тесты (t-тест), для данных с ненормальным распределением — непараметрические (например, тест Манна–Уитни). Проверка нормальности будет проводиться с использованием теста Шапиро–Уилка. Изменения динамических показателей (например, VIS, срАД, SOFA score) будут анализироваться с помощью моделей смешанных эффектов для повторных измерений (mixed models for repeated measures).

Для анализа времени до события (например, времени до стабилизации) будут построены кривые Kaplan–Meier с расчётом медианы времени и 95% доверительных интервалов. Для анализа времени до достижения клинической стабилизации будет применён регрессионный анализ пропорциональных рисков Кокса с расчётом отношения рисков (hazard ratio, HR) и 95% доверительных интервалов. Предварительно будет проведена проверка предпосылки пропорциональности рисков (тест Шёнфельда). В модель будут включены ковариаты, потенциально влияющие на исход: возраст, стадия шока по шкале SCAI, индекс VIS при рандомизации и уровень ИЛ-6. Статистический анализ будет проведён с использованием пакета R (версия 4.3.2) и библиотеки survival. Результаты будут представлены в виде кривых Каплана–Мейера с лог-ранговым тестом и таблицами HR.

Ожидаемые результаты

Предполагается, что раннее применение цитокиновой гемосорбции с использованием устройства Efferon®CT у пациентов с ИМ КШ стадий B-C по классификации SCAI позволит повлиять на ключевые звенья патогенеза заболевания. Удаление провоспалительных молекул средней массы должно способствовать улучшению макро- и микроциркуляции, снижению потребности в вазоактивной поддержке, уменьшению выраженности полиорганной дисфункции и повышению показателей оксигенации. Также ожидается уменьшение частоты развития острого почечного повреждения, сокращение продолжительности искусственной вентиляции лёгких, пребывания в отделении интенсивной терапии и общей госпитализации. В совокупности результаты исследования могут подтвердить патофизиологическую обоснованность метода, определить его потенциал в улучшении исходов у больных с ИМКШ и послужить основанием для проведения дальнейших многоцентровых исследований.

Обсуждение

За последние годы активное внимание в изучении новых подходов к терапии ИМКШ уделяется инструментам МПК — таким, как внутриаортальная баллонная контрпульсация, Impella®, экстракорпоральная мембранная оксигенация и др. [25-27]. При этом, несмотря на патофизиологическую обоснованность и выраженное влияние на макроциркуляцию, применение этих технологий не обеспечило значимого снижения смертности при ИМКШ [28][29].

Одним из возможных объяснений такого парадокса является фенотипическая гетерогенность популяции пациентов с ИМКШ. В частности, у значительной части больных наблюдаются признаки смешанного шока — сочетание кардиогенного и дистрибутивного компонентов, обусловленного активацией синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) и сопровождающегося выраженной вазодилатацией [30][31]. В этих условиях ведущую роль в патогенезе начинают играть нарушения микроциркуляции и дисбаланс провоспалительных медиаторов, а не только снижение сократимости миокарда [32][33]. Соответственно, применение методов МПК в таких случаях может быть неэффективным, что дискредитирует современные устройства МПК.

Разработка настоящего протокола обусловлена необходимостью переосмысления терапевтических стратегий при ИМКШ, учитывая сохраняющуюся высокую летальность, несмотря на внедрение современных методов реваскуляризации и использования устройств МПК.

Крайне актуальным представляется поиск дополнительных мишеней для вмешательства, выходящих за пределы обеспечения насосной функции сердца. Одной из таких мишеней является ССВО, который, по современным данным, играет ключевую роль в патогенезе ИМКШ и ассоциирован с развитием вазоплегии, нарушением микроциркуляции, с тканевой гипоксией и прогрессирующей ПОН [30-35]. Вариант течения ИМКШ по типу смешанного шока, включающий дистрибутивный компонент, в том числе за счёт неинфекционного ССВО, ассоциирован с худшими исходами и более высокой летальностью — до 68% по сравнению с 53% при «истинном» кардиогенном варианте [36].

Учитывая указанные аспекты, обоснованным выглядит включение эфферентных методов терапии в планируемый протокол — в частности, раннего применения гемосорбции с использованием устройства Efferon^®CT. Предполагается, что удаление провоспалительных молекул среднего молекулярного веса позволит нарушить каскад ССВО и улучшить макро- и микроциркуляцию, тем самым увеличивая шансы на достижение клинической стабилизации.

Предусмотренные в протоколе методы стратификации (включая классификацию SCAI) и валидированные инструменты оценки (SOFA, VIS) обеспечат достоверную стратификацию риска и объективную оценку влияния вмешательства. Выбор клинически значимой первичной конечной точки (время до стабилизации) отражает не только физиологический ответ, но и клиническую значимость вмешательства в контексте интенсивной терапии.

При этом необходимо отметить потенциальные ограничения исследования: открытый и одноцентровой дизайн, а также ограниченный объём выборки. Тем не менее, эти параметры приемлемы для пилотного исследования, направленного на проверку реализуемости и безопасности вмешательства.

Таким образом, настоящий протокол предлагает системный подход к решению одной из ключевых проблем лечения ИМКШ — модуляции системного воспаления. При подтверждении гипотезы, полученные данные могут стать основой для разработки персонализированных стратегий терапии, а также для последующих многоцентровых исследований, включая группы высокого риска, такие как пациенты с фенотипом смешанного шока.

Впервые будет проведено исследование, направленное на оценку эффективности и безопасности раннего применения гемосорбции Efferon^®CT у пациентов с ИМКШ. Новизна подхода заключается в смещении терапевтического фокуса с исключительно гемодинамической поддержки (через устройства МПК) на модуляцию воспалительного каскада — ключевого механизма патогенеза у пациентов со смешанным типом шока. Исследование использует строгое раннее терапевтическое окно, стратификацию по шкале SCAI и объективные показатели эффективности, что создаёт методологическую основу для формирования новой терапевтической парадигмы при ИМКШ и последующего масштабирования на мультицентровый уровень.

Заключение

Настоящее исследование представляет собой рандомизированное контролируемое клиническое испытание, цель которого — оценка эффективности и безопасности однократной процедуры гемосорбции с использованием устройства Efferon^®CT у пациентов с ИМКШ стадий B-C по классификации SCAI. Предполагается, что раннее включение цитокиновой сорбции в терапию на ранних сроках ИМКШ позволит повлиять на ключевые патогенетические механизмы заболевания, включая системный воспалительный ответ и полиорганную дисфункцию, до развития фазы иммунной дисрегуляции. Полученные данные могут способствовать формированию новых подходов к терапии ИМКШ и, в перспективе, стать основанием для пересмотра клинических рекомендаций в области интенсивной кардиологии.