Ассоциации показателей состава тела с уровнем N-концевого промозгового натрийуретического пептида у мужчин с хронической сердечной недостаточностью

Введение

Несмотря на успехи в области диагностики и лечения хронической сердечной недостаточности (ХСН) в развитых странах частота ХСН продолжает расти, что связано с увеличением числа пожилых людей и распространенности факторов сердечно-сосудистого риска. Общая смертность среди пациентов с ХСН в Российской Федерации составляет 6% [1] и может достигать 12% среди пациентов с клинически выраженной ХСН [2].

Учитывая распространенность ожирения в масштабах эпидемии, на сегодняшний день оно является одним из ключевых факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), ведущих к развитию ХСН. Тем не менее, согласно данным, опубликованным в 2008 г., у пациентов с ХСН наличие ожирения не связано с ухудшением прогноза: избыточная масса тела была ассоциирована с уменьшением на 25% общей смертности, а при ожирении I степени на 12% снижался риск смерти [3]. Этот феномен получил название «парадокса ожирения» и постепенно укрепляет свои позиции среди широкого круга нозологий [4]. Однако следует отметить, что данный феномен был отмечен исключительно в исследованиях, в которых показателем ожирения выступал индекс массы тела (ИМТ). У пациентов с ХСН, особенно с ХСН с сохраненной фракцией выброса (ХСНсФВ) левого желудочка (ЛЖ), и ожирением в ряде исследований были отмечены низкие уровни натрийуретического пептида В-типа (BNP) и его аналога N-концевого промозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP), что позволяет рассматривать NT-proBNP как индикатор, отражающий парадоксальное влияние ожирения на выживаемость в данной категории больных [5].

В кардиологической практике повышенный уровень BNP/NT-proBNP является ключевым диагностическим лабораторным биомаркером ХСН и представляет собой важный инструмент, позволяющий различать сердечные и внесердечные причины одышки, осуществлять мониторинг эффективности лечения и оценивать прогноз заболевания [6-8]. Благодаря отсутствию биологической активности NT-proBNP длительно циркулирует в плазме крови и содержится в ней в более высоких концентрациях, чем BNP, поэтому его чаще используют в исследованиях. Одним из основных ограничений применения данных биомаркеров при диагностике ХСН, особенно при ХСНсФВ ЛЖ [9], является сложная взаимосвязь между уровнями BNP/NT-proBNP и ожирением.

Последние данные свидетельствуют об обратной зависимости между уровнями BNP и NT-proBNP и ИМТ у пациентов с ХСН и у лиц с ССЗ без ХСН [10-12]. По данным крупного многоцентрового исследования ЭССЕ-РФ в популяции взрослого населения регионов Российской Федерации фактором, ассоциированным с повышенным уровнем NT-proBNP, являлся низкий ИМТ (1-й квинтиль) [13]. T. Wang и соавт. в исследовании, включавшем 3389 пациентов с ССЗ без ХСН, были первыми, кто выявили с помощью многофакторного регрессионного анализа обратную зависимость между ожирением, диагностированным с помощью ИМТ, и уровнем BNP [12]. Позднее исследование большой популяционной когорты 2707 пациентов в возрасте от 30 до 65 лет в рамках Далласского исследования сердца подтвердило результаты Т. Wang и соавт. [14]. С помощью многомерных регрессионных моделей с поправкой на возраст, пол, этническую принадлежность, массу миокарда ЛЖ, артериальную гипертензию и конечный диастолический объем ЛЖ, было показано, что более высокие значения ИМТ связаны с более низкими уровнями BNP и NT-proBNP (р<0,001). Однако оставалось не ясным, какой компонент состава тела влиял на это соотношение. В дальнейшем с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДРА) были оценены количественные показатели жировой и мышечной массы и показано, что более высокая мышечная, а не жировая масса коррелировала с низкими уровнями BNP и NT-proBNP.

В настоящее время ИМТ продолжает широко использоваться для скрининга и классификации ожирения, но не учитывает состав тела и распределение его компонентов, поэтому при изучении ожирения и ассоциированного с ним кардиоваскулярного и кардиометаболического риска стали уделять внимание количеству жировой ткани, ее распределению и типу [15]. Измерение с помощью ДРА количества и распределения жировой и безжировой массы, которая включает мышцы, скелет и жидкости организма, является на сегодняшний день высокоточным и доступным в практике для оценки ожирения, саркопении и саркопенического ожирения [16].

Учитывая постоянно растущую распространенность ожирения во всем мире, а также сложности в диагностике различных фенотипов ХСН при избыточной массе тела и ожирении, важно понимать соотношение уровня NT-proBNP и показателей состава тела у данной категории больных.

Цель исследования — изучить ассоциации между количественными характеристиками компонентов состава тела (жировой и мышечной массы) и уровнем NT-proBNP у мужчин с ХСН.

Материал и методы

Настоящее исследование проведено на базе ФГБУ «НМИЦ ТПМ» Минздрава России. Полное описание материалов и методов, использованных в данном исследовании, представлено в ранее опубликованной статье [16].

В одномоментное исследование было включено 60 мужчин в возрасте от 20 до 70 лет. Критерии включения: ХСН I-III функционального класса (ФК) по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA), диагностированная не менее чем за 1 год перед включением в исследование; ФВ ЛЖ ≤50%, стабильное течение заболевания, отсутствие госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН и изменений в составе групп препаратов для лечения ХСН в течение 6 мес. до включения в исследование, уровень NT-proBNP >125 пг/мл.

Критерии невключения: женский пол, аутоиммунные и онкологические заболевания, миеломная болезнь и другие гематологические заболевания, тяжелая печеночная недостаточность, скорость клубочковой фильтрации <35 мл/мин, гипертиреоз, синдром Кушинга, хроническая обструктивная болезнь легких, бронхиальная астма, сахарный диабет 1 и 2 типа, прием лекарственных препаратов, влияющих на костный обмен, инфаркт миокарда, перенесенный в течение последних 6 мес., острое нарушение мозгового кровообращения в течение последних 6 мес., ревматические пороки сердца, инфекционный эндокардит, алкогольная, токсическая, метаболическая кардиомиопатии, участие пациента в исследованиях лекарственных препаратов.

Все пациенты подписали добровольное информированное согласие. Исследование выполнено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации и было одобрено независимым этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ ТПМ» Минздрава России. Пациентами заполнялась тематическая карта, включающая информацию о факторах риска развития ССЗ, сопутствующих заболеваниях, принимаемых препаратах, данные антропометрии (рост, вес, ИМТ), артериального давления и частоты сердечных сокращений.

Измерение роста проводилось на стадиометре Holtain Limited Crymych, Dyfed, массы тела — с помощью медицинских электронных напольных весов марки ВЭМ-150-Масса-К (2012). По результатам оценки ИМТ с помощью формулы Кетле (ИМТ = масса тела (кг)/рост (м²)) диагностировали избыточную массу тела при значении ≥25 и <30 кг/м², ожирение I степени — ≥30 и <35 кг/м², II степени — ≥35 и <40 кг/м². Окружность талии (ОТ) определялась в положении стоя (точкой измерения являлась середина расстояния между вершиной гребня подвздошной кости и нижним боковым краем ребер).

Для оценки ФК ХСН пациентам проводился тест шестиминутной ходьбы, применялась шкала оценки клинического состояния пациента с ХСН (ШОКС) в модификации В. Ю. Мареева, 2000 г. Определение уровня NT-proBNP в цельной крови, собранной в пробирки с этилендиаминтетрауксусной кислотой, проводилось с помощью тест системы PATHFAST путем хемилюминисцентного иммуноферментного анализа с использованием технологии MAGTRATION. Показатели состава тела, включая жировую, костную и мышечную массу, измеряли с помощью ДРА на аппарате Hologic (Delphi W, США) с использованием программного обеспечения «Все тело» (Whole Body). Оценка мышечной массы включала расчет общей массы скелетной мускулатуры, аппендикулярной мышечной массы (АММ), представленной суммой мышечной массы нижних и верхних конечностей, и индекса аппендикулярной скелетной мускулатуры (АСМИ). Расчет АСМИ осуществлялся по формуле: АММ, кг/рост, м². Низкую мышечную массу у мужчин в соответствии с критериями Европейской рабочей группы по саркопении у пожилых людей (European Working Group on Sarcopenia for Older People (EWGSOP2) 2019 г. диагностировали при значении АСМИ <7,0 кг/м² [17]. Индекс жировой массы рассчитывали по формуле: количество жировой массы, кг/рост, м². Пороговые значения индекса жировой массы для нормальной, избыточной массы тела, ожирения I, II и III степени предложены в 2009 г. группой авторов и составили >3-6 кг/м², >6-9 кг/м², >9-12 кг/м², >12-15 кг/м², >15 кг/м², соответственно [18].

Статистический анализ

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием универсального статистического пакета IBM SPSS Statistics версии 23. Нормальность распределения оценивали с помощью теста Колмогорова–Смирнова. Для количественных величин, не имеющих нормального распределения, представлены медиана и интерквартильный размах — Me [Q25; Q75]. Межгрупповые сравнения показателей c ненормальным распределением проводили с помощью дисперсионного анализа ANOVA-1-WAY, тестов Вилкоксона, Краскела–Уоллеса, критерия Манна–Уитни. Рассчитывались коэффициенты линейной корреляции Пирсона и ранговые корреляции по Спирмену, критерий хи-квадрат Пирсона и Ф-коэффициенты связи, коэффициенты сопряжённости и коэффициенты V по Крамеру. Для оценки независимости ассоциаций между компонентами состава тела, ИМТ и уровнем NT-proBNP проводился многофакторный линейный регрессионный анализ. В случае, если значение коэффициента корреляции для любых двух независимых переменных превышало 0,7, предполагалось исключение из модели одной из коррелирующих переменных на основании предположения о существовании зависимости между ними. Рассчитывался β-коэффициент регрессии (коэффициент связи между соответствующим предиктором и прогнозируемым показателем). Значение р<0,05 было принято как статистически значимое.

Результаты

Общая характеристика пациентов представлена в табл. 1. Средний возраст пациентов составил 55,3±10,4 лет. У 35 (57%) пациентов с ХСН имелось сочетание ишемической болезни сердца с артериальной гипертензией, у 9 (15%) — артериальной гипертензии с фибрилляцией предсердий и 16 (28%) пациентов страдали различными вариантами кардиомиопатий, включая дилатационную кардиомиопатию — 7 (13%), некомпактный миокард левого желудочка — 6 (10%), гипертрофическую кардиомиопатию — 3 (5%). Низкую ФВ ЛЖ <40% имели 48% пациентов, промежуточную ФВ ЛЖ 40-50% — 52% мужчин. Подавляющее большинство пациентов (93,4%) относились к I-II ФК ХСН по NYHA. 20% пациентов имели I стадию, 57% — IIА стадию, 23% — IIБ стадию ХСН по классификации Василенко–Стражеско. ИМТ у большинства (77%) исследуемых превышал нормальные значения. Из них 25 (42%) человек имели избыточный вес и 21 (35%) — страдали ожирением I и II стадии. Частота абдоминального ожирения составила 82%. Медиана NT-proBNP в исследуемой выборке была выше нормальных значений. 

Среди пациентов с ожирением только 3 мужчин имели ожирение II степени, в связи с чем были объединены в общую группу с пациентами с ожирением I степени. Группы не различались по клинико-эхокардиографическим показателям ХСН, по частоте курения и артериальной гипертензии. Количество общей костной массы и костной массы в туловище и конечностях также не имело статистически значимых различий в группах с различным ИМТ. В сравнении с лицами с нормальной массой у мужчин с избыточной массой тела и ожирением отмечалось значимо большее количество как жировой, так и мышечной массы во всем теле и отдельно в туловище и конечностях. Индексы мышечной и жировой массы также отражали данную тенденцию и имели статистически значимую разницу между группами (табл. 2). 

Был проведен анализ уровня NT-proBNP в крови у мужчин с различным ИМТ. Медианы NT-proBNP для мужчин с нормальной массой тела, избыточной массой тела и ожирением I-II степени составили 680 [427; 2994], 446 [381; 1667], 300 [226; 967] пг/мл (р<0,05), соответственно. Таким образом, отмечены статистически значимо более низкие значения NT-proBNP при более высоком ИМТ (рис.).

Выявлены значимые умеренные отрицательные связи между уровнем NT-proBNP и ИМТ (r=-0,30, p=0,02) и ОТ (r=-0,29, p=0,03). Среди показателей состава тела уровень NT-proBNP коррелировал с общим количеством мышечной массы (r=-0,30, p=0,02), АММ (r=-0,32, p=0,01) и АСМИ
(r=-0,37, p=0,004), общим количеством жировой массы (r=0,31, p=0,02) и жировой массой туловища (r=-0,33, p=0,02).  

Данные представлены в виде Me [Q25; Q75]

NT-proBNP — N-концевой промозговой натрийуретический пептид, р – уровень статистической значимости

В однофакторном линейном регрессионном анализе с поправкой на возраст выявлены ассоциации уровня NT-proBNP с общим количеством мышечной массы, АММ и АСМИ, в то время как ассоциация жировой массы с концентрацией NT-proBNP не была установлена (табл. 3). 

Для подтверждения независимой ассоциации мышечного компонента состава тела с уровнем NT-proBNP были использованы многофакторные регрессионные модели с учетом мультиколлениарности изучаемых факторов и подтверждена отрицательная ассоциация АММ и АСМИ (табл. 4).

Обсуждение

Антропометрические показатели и количественные параметры мышечной массы тела, оцененные с помощью ДРА, показали связи с уровнем NT-proBNP. Более ранние исследования продемонстрировали отрицательную взаимосвязь уровней натрийуретических пептидов (НУП) с ИМТ [10][11]. Причины снижения уровней НУП при ожирении до конца не выяснены и продолжают активно дискутироваться [11]. В представленном исследовании в ходе регрессионного анализа не подтвердилась независимость связи показателей жировой массы с NT-proBNP, тогда как между АММ, АСМИ и NT-proBNP наблюдалась независимая негативная ассоциация. В имеющихся в литературе исследованиях также было показано, что более высокий ИМТ ассоциировался с низким уровнем НУП, однако количественная оценка состава тела с помощью инструментальных методов исследования (ДРА, магнитно-резонансная томография) позволила выявить, что именно большее количество мышечной, а не жировой массы связано с низким уровнем NT-proBNP [14][19]. A. Oreopoulos и соавт. показали, что ИМТ, как показатель ожирения лучше коррелирует с мышечной массой, чем с количеством жировой ткани, а повышенный ИМТ иногда может указывать на избыточную мышечную, а не жировую массу [20]. При анализе состава тела с помощью ДРА в представленной работе у пациентов с высоким АСМИ, но не с повышенным процентом содержания жировой ткани наблюдались более низкие уровни NT-proBNP. Таким образом, представленные результаты свидетельствуют о том, что ошибочно предполагать легкую степень тяжести ХСН при низких уровнях NT-proBNP у пациентов с ожирением. В практических рекомендациях Европейского общества кардиологов (ESC) 2019 г. был сделан важный акцент на особенностях диагностики ХСН у пациентов с ожирением [21]. Учитывая данные многочисленных исследований по высокой частоте ожирения при ХСН и связанного с ним занижения показателей НУП, особенно, при ХСНсФВ ЛЖ, были рекомендованы более низкие пороговые диагностические значения НУП у данной категории пациентов. В частности, для пациентов с ИМТ ≥30 кг/м² рекомендовано применять пороговые значения биомаркеров ХСН (BNP и NT-proBNP) меньше на 50%.

В исследовании A.Y. Chang и соавт. [22], проведенном у 682 женщин в возрасте 35-49 лет продемонстрировано, что уровень свободного тестостерона имеет независимую обратную связь с уровнем BNP и NT-proBNP, тогда как уровень эстрадиола, играющий важную роль в регуляции жирового обмена [23], не имел значимой связи с уровнем натрийуретических пептидов. В работе A.Y. Chang и соавт., включавшей 682 женщины в возрасте от 35 до 49 лет, аналогично представленной нами работе, проводилась ДРА, позволившая выявить независимую связь мышечного компонента состава тела с уровнем НУП, без связи с жировым компонентом [22]. Однако включение в регрессионные модели свободного тестостерона приводило к утрате независимости связи ИМТ и мышечной массы с НУП. На основе чего авторы высказывают предположение о том, что обратная ассоциация между ИМТ и мышечной массой тела с НУП может быть опосредована тестостероном. Таким образом, точные механизмы связи жировой и мышечной ткани с уровнем NT-proBNP требуют дальнейшего изучения и, на сегодняшний день, не существует единой общепринятой гипотезы.

Ограничения исследования

В исследование включено небольшое число лиц только мужского пола, не включались пациенты с ХСНсФВ ЛЖ и не измерялся уровень тестостерона в сыворотке крови.

Заключение

У мужчин с ХСН с низкой и промежуточной ФВ ЛЖ продемонстрирована независимая обратная ассоциация уровня NT-proBNP с показателями аппендикулярной мышечной массы. Напротив, жировая масса тела не показала связи с уровнем NT-proBNP. Полученные данные свидетельствуют о вкладе мышечного компонента массы тела в более низкие значения NT-proBNP у лиц с ХСН и высоким ИМТ.