Плейотропные свойства прямых оральных антикоагулянтов — новые горизонты терапии

Введение

Прямые оральные антикоагулянты (ПОАК) за последние два десятилетия существенно изменили стратегию профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений. Их внедрение привело к смене парадигмы в первичной и вторичной профилактике ишемического инсульта у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП), а также в лечении и профилактике венозной тромбоэмболии, включая тромбоз глубоких вен и тромбоэмболию лёгочной артерии [1]. Несмотря на то, что антагонисты витамина K (АВК) на протяжении более 60 лет оставались стандартной терапией [2], накопление убедительных данных рандомизированных клинических исследований и более высокий уровень клинической управляемости способствовали широкому распространению ПОАК в клинической практике [3-5]. На сегодняшний день доступны две основные группы ПОАК: прямые ингибиторы тромбина (дабигатран) и прямые ингибиторы активированного фактора Ха ((ФXa), ривароксабан, апиксабан и эдоксабан).

Кроме антикоагулянтного действия, в последнее время активно обсуждаются плейотропные свойства ПОАК. В частности, имеются данные о противовоспалительном действии, связанном с ингибированием факторов свертывания, вовлечённых в провоспалительные патофизиологические пути при сердечно-сосудистых заболеваниях [3][4]. Экспериментальные и клинические исследования также указывают на возможные противовирусные свойства, особенно в контексте респираторных вирусных инфекций, включая новую коронавирусную инфекцию (COVID-19), где участие тромбина и ФХа может способствовать усилению воспаления и вирусной репликации [6]. Дополнительно обсуждается потенциальный антиаритмический эффект ПОАК, который, вероятно, обусловлен их способностью снижать уровень воспалительных медиаторов, участвующих в патогенезе ФП

Кроме того, предполагается, что нейропротективные свойства этих препаратов могут способствовать снижению риска когнитивных нарушений, особенно у пациентов с ФП [7].

Настоящий нарративный обзор посвящён анализу современных данных о плейотропных эффектах ПОАК.

Характеристика ПОАК

ПОАК обладают рядом фармакологических преимуществ по сравнению с АВК: фиксированная дозировка, отсутствие необходимости в регулярном мониторинге международного нормализованного отношения, быстрое начало действия, короткий период полувыведения, а также меньшая выраженность лекарственных и пищевых взаимодействий [8].

Клинические исследования продемонстрировали не меньшую эффективность ПОАК по сравнению с АВК при более высоком профиле безопасности, что делает их предпочтительной альтернативой в профилактике тромбоэмболических осложнений, в частности у пациентов с ФП [3][5][9][10]. Дабигатран, ривароксабан и апиксабан на сегодняшний день являются препаратами выбора для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной ФП. Эффективность и безопасность каждого из этих препаратов подтверждена результатами масштабных многоцентровых рандомизированных исследований: RE-LY, ROCKET AF и ARISTOTLE, соответственно [11-13].

Противовоспалительная активность ПОАК

ПОАК помимо своего основного антикоагулянтного действия, демонстрируют значительные противовоспалительные свойства, что расширяет их терапевтический потенциал в различных клинических сценариях. Факторы свёртывания, в частности тромбин и ФXa, помимо своей центральной роли в каскаде коагуляции, выполняют важные функции в регуляции воспалительного ответа. В частности, Г. С. Галяутдинов и соавт. [3] показали, что применение ПОАК сопровождается снижением уровней провоспалительных цитокинов (интерлейкина (ИЛ)-6, фактора некроза опухоли (ФНО)-α) и улучшением функционального состояния эндотелия, что может играть важную роль в уменьшении сосудистого воспаления. О. И. Боева и соавт. подчёркивают, что плейотропные эффекты ПОАК, включая подавление воспалительной активации эндотелия и снижение выраженности оксидативного стресса, способны дополнительно снижать кардиоваскулярный риск у пациентов с ФП и сопутствующим атеросклерозом [14]. Данные исследования H. Macleod и соавт. [15] подтверждают противовоспалительный потенциал ПОАК в онкологической популяции: установлено, что у пациентов с тромбозом, ассоциированным с онкологическим процессом, терапия ПОАК не приводит к увеличению уровней циркулирующих внеклеточных везикул и воспалительных цитокинов, что сопоставимо с эффектом низкомолекулярных гепаринов.

Исследования показывают, что ФXa, взаимодействуя с рецептором эффекторной клеточной протеазы-1, может выступать медиатором острого воспаления in vivo. Этот механизм способствует усилению как коагуляционного, так и воспалительного ответа, что в свою очередь может приводить к повреждению тканей [16-19]. Было также установлено, что воздействие ФXa на эндотелиальные клетки пупочной вены человека вызывает дозозависимую стимуляцию продукции ключевых провоспалительных цитокинов – ИЛ-6, ИЛ-8 и моноцитарный хемотаксический протеин 1 (monocyte chemoattractant protein 1, MCP-1), а также повышает экспрессию молекул адгезии, включая E-селектин, межклеточную молекулу адгезии-1 и сосудистую молекулу адгезии-1 [17]. В результате усиливается адгезия полиморфно-ядерных лейкоцитов к эндотелию, что является важным этапом воспалительного процесса. Доказано, что активность ФXa в этом контексте зависит от его каталитического центра, поскольку заблокированная форма ФXa не оказывала влияния на продукцию цитокинов и экспрессию молекул адгезии [17]. Помимо этого, ФXa усиливает действие тромбина, провоцируя кальций-зависимые и провоспалительные реакции в эндотелиальных клетках [18]. Он также способен индуцировать профибротические и воспалительные процессы в фибробластах [20], тканях предсердия человека [20] и макрофагах линии RAW 264.7 [21] через активацию рецептора, активируемого протеазой-2 (PAR-2) [16][22] (рис. 1). 

Таким образом, сигнальные механизмы, опосредованные ФXa, играют важную роль в развитии воспалительных реакций, способствуют эндотелиальной дисфункции, окислительному стрессу, нарушению функции гладкомышечных клеток сосудов, а также активации иммунных клеток и воспалительных процессов [19-21].

ПОАК могут модулировать воспалительные и фибротические процессы. Ингибитор ФXa в экспериментальных условиях продемонстрировал способность подавлять продукцию MCP-1 в эндотелиальных клетках за счет блокады сигнального пути через активируемый протеиназой рецептор 1 (PAR)-1 [17]. Исследования A. Goette и соавт. показали, что эдоксабан подавляет провоспалительные сигнальные пути, уменьшая экспрессию цитокинов и фибробластов, а также снижает активность рецепторов PAR-1 и PAR-2, что может замедлять развитие эндотелиальной дисфункции и атеросклероза [23]. Приём ривароксабана по данным исследования X-VeRT приводил к снижению уровней D-димера и ИЛ-6 у пациентов с ФП [24]. В рамках post hoc-анализа, проведённого P. Kirchhof и соавт. было продемонстрировано, что терапия ривароксабаном значительно снижает уровни биомаркеров воспаления, таких как С-реактивный белок (СРБ) и ИЛ-6 [25]. В свою очередь, исследование V. Paar и соавт. показало, что дабигатран снижает уровни цитокинов и факторов роста, уменьшая провоспалительные реакции и открывая возможности для его использования в терапии воспалительных заболеваний [26].

Апиксабан продемонстрировал противовоспалительный эффект в остром периоде ишемического инсульта: раннее его назначение ассоциировалось со снижением провоспалительных цитокинов и меньшей выраженностью нейровоспаления [27]. Механизм предполагает ингибирование PAR-рецепторов и подавление активности транскрипционного фактора NF-κB, что приводит к снижению экспрессии молекул клеточной адгезии и провоспалительных медиаторов.

Таким образом, использование ПОАК обладает выраженным противовоспалительным эффектом. Ингибиторы ФХа оказывают влияние на воспалительные механизмы, препятствуя активации протеаз-активируемых рецепторов, что в свою очередь снижает уровень провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-6 и ФНО-α. Это влияние на воспаление играет ключевую роль в уменьшении сосудистых осложнений и поддержании нормальной функции эндотелия [24][25].

Противовирусная активность

В дополнение к антикоагулянтному и противовоспалительному действию, всё больше внимания уделяется возможному противовирусному потенциалу ПОАК, в частности ингибиторов ФХа. Исследования последних лет показали, что компоненты системы свёртывания крови активно участвуют не только в формировании тромбоза, но и в патогенезе вирусных инфекций, включая усиление воспаления, повреждение эндотелия и развитие коагулопатий. Противовирусный потенциал ингибиторов ФXa подтверждён на моделях вирусных инфекций. Так, ингибирование ФXa улучшало функцию левого желудочка при миокардите, индуцированном вирусом Коксаки B3, способствуя восстановлению миокарда [28]. Кроме того, было показано снижение заражаемости мышей аденоассоциированным вирусом 2-го типа на фоне терапии ингибитором ФXa [6]. В клетках эндотелия пупочной вены человека ФXa усиливал инфицирование вирусом простого герпеса через активацию PAR-2, что указывает на потенциальную возможность снижения инфекционности при фармакологическом ингибировании ФXa [22].

Данные, полученные с использованием методов молекулярного анализа, демонстрируют потенциальную способность ингибиторов ФXa угнетать активность трансмембранной протеазы TMPRSS2, что расширяет спектр их антивирусной активности [6]. Подобные эффекты описаны и для других РНК-содержащих вирусов. В частности, установлено, что ФXa необходим для эффективной репликации вируса гепатита E, где он, предположительно, участвует в процессинге полипротеина ORF1 [28]. Следовательно, ингибиторы ФXa могут вмешиваться не только в процесс проникновения вируса, но и в его внутриклеточную репликацию.

Совокупность экспериментальных данных демонстрирует, что прямые ингибиторы ФXa обладают многосторонним противовирусным потенциалом, проявляя как прямое влияние на механизмы проникновения вируса в клетку, так и опосредованное – за счёт модуляции клеточных протеаз и рецепторов (рис. 2). Это указывает на перспективность их использования в качестве дополнительного терапевтического инструмента при лечении вирусных заболеваний [28]. Особенно очевидным это стало в ходе пандемии COVID-19, когда у инфицированных пациентов наблюдались выраженная гиперкоагуляция и системный воспалительный ответ. 

Ведение пациентов в постгоспитальном периоде после перенесённой новой коронавирусной инфекции остаётся актуальной клинической задачей, особенно в контексте сохраняющегося воспаления и протромботических состояний, которые сопровождают COVID-19. Одним из ведущих механизмов, способствующих тромбообразованию и сосудистым осложнениям после заболевания, является хроническое воспаление, которое сохраняется длительное время после острого периода инфекции. Важным элементом этого процесса являются активация тромбоцитов, эндотелиальная дисфункция и повышение продукции провоспалительных цитокинов [29][30].

Экспериментальные исследования показали, что ингибирование ФXa препятствует проникновению SARS-CoV в клетки, подавляя протеолитическое расщепление S-белка на субъединицы S1 и S2. Применение селективного ингибитора ФXa дозозависимо снижало образование вирусных бляшек SARS-CoV в клетках Vero E6, указывая на возможность прямого противовирусного действия [6].

Несмотря на данные о сравнительно низкой частоте тромбоэмболических осложнений в первые 30-45 дней после выписки, крупные исследования демонстрируют сохраняющийся риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий при COVID-19 в течение 1 года после выписки из стационара. В проспективном исследовании CORE-19, включавшем >4900 пациентов, госпитализированных с COVID-19, было показано, что в течение 90 дней после выписки у больных отмечалась высокая частота венозных и артериальных тромбоэмболий, а также смертности [29]. Продлённая антикоагулянтная терапия ассоциировалась со снижением риска осложнений на 46% без увеличения серьёзных кровотечений. В рандомизированном исследовании MICHELLE продлённая тромбопрофилактика ривароксабаном (10 мг/сут, 35 дней) у пациентов с COVID-19 и высоким риском венозных тромбоэмболий после выписки статистически значимо снижала комбинированную частоту тромбоэмболических осложнений и сердечно-сосудистой смертности без увеличения риска тяжёлых кровотечений [30].

В исследованиях, проведенных авторами настоящего обзора, было изучено развитие неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у 1746 пациентов в отдалённом периоде COVID-19 после выписки из стационара в зависимости от постгоспитальной антикоагулянтной терапии с использованием ПОАК (или ривароксабана 10 мг 1 раз в день, или дабигатрана 110 мг 2 раза в день, или апиксабана 2,5 мг 2 раза в день на протяжении 4 недель) [31]. Было показано, что у пациентов, перенёсших COVID-19-пневмонию, приём ПОАК в профилактических дозах в течение 30 дней после выписки из стационара статистически значимо снижал сердечно-сосудистую смертность в течение 12 мес. наблюдения (p<0,001). Кроме того, применение ПОАК ассоциировалось со снижением риска ишемического инсульта (p=0,012) и ТЭЛА (p=0,028).

Полученные данные свидетельствуют о том, что постгоспитальная терапия ПОАК в течение 1 мес. обладает выраженным кардиопротективным эффектом у пациентов с COVID-19, способствуя снижению как тромбоэмболических, так и сердечно-сосудистых осложнений в отдалённом периоде.

Таким образом, имеющиеся данные позволяют предположить, что ингибиторы ФХа способны не только снижать воспалительную нагрузку, но и потенциально влиять на патогенез вирус-ассоциированных коагулопатий, а также модулировать чрезмерный иммунный ответ, возникающий при вирусных инфекциях, а значит уменьшать частоту сердечно-сосудистых событий например, при COVID-19 [6][30-32].

Антиаритмический потенциал ПОАК

ПОАК, включая дабигатран, ривароксабан, апиксабан и эдоксабан, в настоящее время считаются препаратами первого выбора для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с ФП и трепетанием предсердий.

Помимо антикоагулянтного действия, имеются данные, свидетельствующие о возможном антиаритмическом эффекте ПОАК. В частности, в экспериментальных исследованиях на модели индуцированной ФП у крыс было показано, что дабигатран и ривароксабан снижают аритмогенную активность, уменьшают продолжительность эпизодов аритмии, а также снижают уровень провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-6 и ФНО-α, что может указывать на их дополнительное противовоспалительное и антиаритмическое действие [18]. В исследовании M. Mele и соавт., было показано, что переход с варфарина на ПОАК у пациентов с ФП и хронической сердечной недостаточностью не только обеспечивает эффективную антикоагуляцию, но и сопровождается выраженными плейотропными эффектами, включая антиаритмическое действие [33]. Пациенты, получавшие ПОАК, имели более низкую частоту эпизодов ФП и замедленное прогрессирование хронической сердечной недостаточности по сравнению с группой варфарина. Предполагаемый механизм связан с улучшением эндотелиальной функции, снижением оксидативного стресса и подавлением воспалительных маркеров, таких как ИЛ-6 и СРБ.

Данные об антиаритмическом эффекте подтверждаются и в других работах. В исследовании H. Kondo и соавт. отмечено, что применение ПОАК сопровождается снижением уровня биомаркеров воспаления, что может способствовать стабилизации электрофизиологической активности предсердий и уменьшению фиброза миокарда — ключевых факторов развития и поддержания ФП [20].

1. Atzemian и соавт. подчёркивают, что ингибиторы тромбина и ФXa оказывают плейотропное действие на эндотелиальные клетки, включая антифибротический, противовоспалительный и антиоксидантный эффекты, что может способствовать замедлению ремоделирования предсердий и снижению риска рецидивов ФП [34].

Антиаритмический потенциал ПОАК дополнительно подтверждается результатами проспективного когортного исследования L. Fiedler и соавт., в котором оценивалось влияние 30-дневной постгоспитальной терапии ривароксабаном (10 мг/сут.) на риск развития новых случаев ФП и внезапной сердечной смерти у 1804 пациентов, перенесших COVID-19. В течение 350 дней наблюдения было зафиксировано значительное снижение частоты новых случаев ФП и внезапной сердечной смерти в группе ривароксабана по сравнению с контрольной группой, не получавшей антитромботическую терапию [35]. Позитивный эффект ингибиторов ФXa, в частности ривароксабана, может быть связан с их способностью модулировать воспалительный каскад, снижать активацию протеаз-активируемых рецепторов и, как следствие, уменьшать электрическое и структурное ремоделирование миокарда, лежащее в основе возникновения аритмий [35]. Данный механизм представляет собой возможное объяснение антиаритмического действия ингибиторов ФXa, выходящего за пределы их основного антикоагулянтного действия. Эти наблюдения согласуются с данными P. Kirchhof и соавт., которые подчёркивают ключевую роль воспаления и коагуляционного дисбаланса в патогенезе и прогрессировании ФП [25]. Антикоагулянтная терапия с применением ривароксабана способствует снижению уровней провоспалительных цитокинов и маркеров системного воспаления, таких как ИЛ-6, ФНО-α и СРБ. Такая модуляция воспалительного ответа может оказывать опосредованное антиаритмическое действие за счёт уменьшения структурного и электрического ремоделирования предсердий [25].

Нейропротективный эффект ПОАК

В последние годы всё больше внимания уделяется потенциальным нейропротективным свойствам ПОАК, особенно у пациентов с ФП. Так, в исследовании A. Gupta и соавт. было установлено, что у пациентов с болезнью Альцгеймера и сосудистой деменцией наблюдаются повышенные уровни как воспалительных (включая СРБ и ИЛ-6), так и коагуляционных маркеров, что указывает на значительную роль системного воспаления и нарушений гемостаза в развитии когнитивных расстройств [36]. В связи с этим применение ПОАК может ассоциироваться со снижением риска развития деменции и когнитивных нарушений у этой группы пациентов. По данным ретроспективного когортного исследования W. Bezabhe и соавт. установлено, что применение ПОАК у пациентов с ФП приводит к статистически значимому снижению риска деменции по сравнению как с отсутствием антикоагулянтной терапии, так и с приёмом варфарина [37].

Согласно данным систематического обзора и метаанализа, проведённого K. Lee и соавт., применение ПОАК (апиксабана, ривароксабана) у пациентов с ФП ассоциировалось с более медленным темпом когнитивного снижения по сравнению с терапией варфарином [7]. Метаанализ C. Zhang и соавт. подтвердил преимущество ПОАК над АВК в снижении риска когнитивных нарушений и деменции у данной категории пациентов [38].

Предполагается, что нейропротективный эффект ПОАК обусловлен ингибированием тромбина, снижением уровня фибрин-амилоидных комплексов и модуляцией нейровоспалительных процессов, что подтверждается молекулярными данными, представленными в исследовании Z. Bian, и соавт. [39]. Важным преимуществом ПОАК в доклинических моделях является отсутствие усиления микрокровоизлияний и когнитивного дефицита, в отличие от варфарина, что подчеркивает их более благоприятный профиль безопасности [40]. Так, в доклинической модели болезни Альцгеймера установлено, что ривароксабан способен оказывать выраженное нейропротективное действие за счёт подавления активности протеиназ-активируемых рецепторов PAR-1 и PAR-2, опосредующих воспалительные и нейротоксические эффекты тромбина. Применение ривароксабана у трансгенных мышей сопровождалось снижением амилоидной нагрузки и уменьшением маркеров нейровоспаления [39]. Эти результаты согласуются с концептуальным обзором K. Grossmann и соавт., в котором подчёркивается роль тромбина как ключевого медиатора цереброваскулярной и нейрональной дисфункции в патогенезе нейродегенеративных заболеваний. Автор рассматривает ПОАК как патогенетическую терапию благодаря их способности блокировать тромбин-опосредованные сигнальные пути, вовлечённые в прогрессирование нейровоспаления и нейродегенерации [41].

Плейотропные свойства ПОАК — резюме

На протяжении последних десятилетий пероральная антикоагулянтная терапия являлась краеугольным камнем профилактики инсульта у пациентов с ФП [42]. Традиционное использование АВК, в частности варфарина, несмотря на клиническую эффективность, сопровождалось рядом ограничений, включая узкое терапевтическое окно, необходимость частого лабораторного контроля и выраженные лекарственные взаимодействия [3][9]. В этой связи внедрение ПОАК, таких как ривароксабан, апиксабан, дабигатран и эдоксабан, стало важным шагом в эволюции антитромботической терапии при ФП [43].

Особое внимание в последние годы уделяется плейотропным свойствам ПОАК, выходящим за пределы их антикоагулянтного действия. В частности, ривароксабан, как ингибитор ФХа, демонстрирует значительный противовоспалительный, ангиопротективный и антиаритмический потенциал, что может иметь важное клиническое значение, особенно у пациентов с коморбидными состояниями [44].

В ряде клинических исследований, включая работу L. Fiedler и соавт., было показано, что профилактическое применение ривароксабана в дозе 10 мг в сутки в течение 30 дней после госпитализации по поводу COVID-19 статистически значимо снижает риск развития новых эпизодов ФП и внезапной сердечной смерти [35]. Эти эффекты могут быть обусловлены способностью ривароксабана модулировать воспалительный каскад и процессы электрического ремоделирования миокарда. Ранее аналогичные плейотропные эффекты ингибиторов ФХа были показаны в экспериментальных моделях, где их применение сопровождалось подавлением экспрессии провоспалительных цитокинов, снижением активности протеаз-активируемых рецепторов и улучшением сосудистой функции [22].

Благоприятное влияние ривароксабана на функциональное состояние эндотелия и морфофункциональную целостность сосудистой стенки может представлять собой один из ключевых механизмов снижения тромбоэмболического риска у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. С учётом ключевой роли эндотелиальной дисфункции в патогенезе атеросклероза, способность прямых ингибиторов ФXa оказывать влияние на воспалительные механизмы, потенциально снижая риск сердечно-сосудистых осложнений и летальности, особенно у пациентов с хроническим сосудистым воспалением и прогрессирующим атеросклерозом [19][44].

Дополнительное направление клинического интереса связано с потенциальной ролью ривароксабана в противовирусной защите. Имеются экспериментальные данные, свидетельствующие о вовлечении фактора Ха в процессы вирусной инвазии, включая протеолитическую активацию спайкового белка SARS-CoV-2, что способствует проникновению вируса в клетки-мишени [29, 45]. Эти наблюдения обосновывают гипотезу о целесообразности включения ингибиторов фактора Ха в состав многофакторной терапии у пациентов с вирусными инфекциями, особенно при наличии высокого риска тромботических осложнений.

У пациентов с ФП, получающих дабигатран [46] отмечается снижение частоты когнитивных и аффективных нарушений. Кроме того, в доклинических моделях болезни Альцгеймера терапия дабигатраном ассоциировалась с уменьшением нейровоспаления и проявлений нейродегенерации [47]. Эти данные свидетельствуют о возможной роли ПОАК в поддержании когнитивного резерва у пациентов с ФП, особенно в условиях возрастного снижения нейрональной пластичности и персистирующего сосудистого воспаления.

Заключение

Таким образом, нарастающий массив данных указывает на то, что ПОАК обладают более широкой фармакологической активностью, чем ранее предполагалось. Наряду с выраженным антикоагулянтным действием, они демонстрируют противовоспалительные, ангиопротективные, нейропротективные, антиаритмические и противовирусные свойства. Это важно, учитывая увеличение за последнее время показаний к приему ПОАК (острый коронарный синдром, профилактика венозных и артериальных тромбозов, профилактика тромботических осложнений при опухолях и др.).

Тем не менее, несмотря на многообещающие результаты, применение ПОАК с целью реализации их плейотропного потенциала требует дальнейшего клинического обоснования. Необходимы рандомизированные контролируемые исследования, направленные на оценку долгосрочного влияния таких эффектов на клинические исходы, включая когнитивную дисфункцию, аритмию, внезапную сердечную смерть и сосудистые осложнения в разных популяциях пациентов с сердечно-сосудистыми и другими заболеваниями.