Предиктивный потенциал сердечно-лодыжечного сосудистого индекса в рамках ангиологического скрининга лиц молодого возраста

Введение

Оценка сосудистой жесткости (СЖ) как главной детерминанты биологического старения артерий всё шире используется как в клинических, так и скрининговых исследованиях [1][2]. Значительная часть разработок посвящена изучению СЖ как предиктора различных исходов, включая будущие сердечно-сосудистые (СС) осложнения в рамках метаанализов [3][4], а также снижения когнитивных функций и деменции [5], прогрессирования заболевания почек при хронической болезни почек [6], СС событий при артериальной гипертензии (АГ) [7] и сахарном диабете (СД) [8]. У лиц трудоспособного возраста СЖ изучалась как предиктор развития АГ [9][10], а у здоровых пожилых людей как предиктор СС заболеваемости и смертности [11].

Большая часть указанных исследований артериальной ригидности проведена с использованием каротидно-феморальной скорости пульсовой волны (СПВ). Но данные, подтверждающие прогностическую ценность жесткости артерий, также были получены через оценку растяжимости артерий с помощью ультразвукового исследования [12], магнитно-резонансной томографии [13], определения плече-лодыжечной СПВ [14], а также с помощью показателя сердечно-лодыжечного васкулярного индекса (cardio-ankle vascular index, CAVI) [15].

CAVI как современный показатель СЖ

CAVI занимает особое место среди указанных выше показателей по причине наличия у него нескольких несомненных преимуществ. В процессе исследования артериальное давление (АД) оценивается одномоментно с помощью манжет на всех 4 конечностях и региструется фонокардиограмма (II тон). Параллельное измерение CAVI и лодыжечно-плечевого индекса экономит время, и оно важно для комплексной оценки сосудистого статуса. Сейчас используются последние модели VS-1500 или VS-2000 аппаратно-диагностического комплекса типа VaSera (производство Fukuda Denshi, Япония). Методика автоматизирована, то есть не зависит от оператора, что упрощает её использование и повышает воспроизводимость результатов. Важно также, что не требуется обнажение паховой области, которое некоторые тонометрические методы используют для регистрации бедренного пульса. При измерении CAVI, помимо состояния крупных периферических артерий нижних конечностей, учитывается вся аорта. При выполнении других методов не оцениваются значительные участки аорты, особенно восходящая аорта, в которой наблюдаются самые ранние изменения, связанные со старением сосудистой стенки.

Для определения CAVI измеряется волна, которая проходит от сердца (точнее, от аортального клапана) до лодыжки. Оценка CAVI не требует утомительного измерения расстояния между двумя точками сосудистого русла, поскольку алгоритм его математического расчёта использует рост пациента. И ещё одно немаловажное преимущество CAVI: его значение, в отличие от СПВ, практически не зависит от уровня давления в момент непосредственного проведения измерения [16], поскольку CAVI учитывает параметр жёсткости «β» [17]. На текущий момент определены референсные значения этого показателя для некоторых категорий населения Российской Федерации [18] и других регионов мира [19]. Накоплен значительный опыт его использования как для клинического изучения сосудистого статуса у пациентов с явной СС патологией [1], так и для скрининга на популяционном уровне [2]. Ограничение CAVI заключается в том, что он включает оценку СПВ от мышечных сегментов артерий голени, поэтому не является показателем жёсткости исключительно крупных артерий, которые, как известно, относятся к артериям эластического типа. Но если пользоваться специальным коленным k-датчиком, имеющимся в комплекте аппаратно-диагностического комплекса VS-1500 и VS-2000 типа VaSera (Fukuda Denshi, Япония), то можно исключить влияние мышечных артерий голени. На примере накопленной авторами данной статьи базы, включающей лиц в возрасте от 18 до 25 лет (194 юноши и 240 девушек) установлено, что средние величины показателей CAVI и k-CAVI (CAVI с использованием коленного k-датчика) в среднем составили у юношей 5,77±0,046 и 5,96±0,068, а у девушек 5,59±0,0412 (р=0,0025) и 5,72±0,054 (р=0,0029), соответственно (неопубликованные данные). То есть у лиц молодого возраста k-CAVI превышает CAVI и при этом различия ­между двумя показателями достигают ­вполне значимого уровня, особенно эти различия касаются юношей.

Распространению обсуждаемой технологии способствуют результаты выполненных проспективных исследований, демонстрирующих наличие существенного прогностического потенциала у этого показателя не только в аспекте СС и общей смертности при далеко зашедшей патологии, но и на более ранних стадиях развития атеросклероза, который приводит к снижению растяжимости сосудов и повышению артериальной жесткости. Среди таких разработок особое место занимают те, которые посвящены связи CAVI и ишемической болезни сердца (ИБС), выполненные с использованием CAVI и компьютерной томографической ангиографии [20]. Показано, что артериальная жесткость является независимым предиктором ИБС и коррелирует с тяжестью коронарного стенозирования [21]. CAVI независимо связан с прогрессированием и тяжестью коронарного атеросклероза. Установлено также, что значение CAVI >8 является показателем высоковероятной обструктивной ИБС, т.е. степени стеноза >50% [22] и наличия индекса коронарного кальция (ИКК) на уровне >300 [23].

Сходные данные зарегистрированы в исследовании корейской популяции из 285 человек [24]. Компьютерная томографическая ангиография использовалась для оценки ассоциации CAVI с выраженным стенозом (>50%) и ИКК>100. Степень ИКК и выраженность коронарного стенозирования продемонстрировали значимую корреляцию с CAVI. Проведённый анализ продемонстрировал, что значение CAVI=7,8 является оптимальным индикатором по чувствительности и специфичности для выявления обструктивной ИБС у асимптомных лиц. Логистическая регрессия показала, что CAVI >7,8 в значительной степени связан с обструктивной ИБС и показателем ИКК>100. Жесткость артерий, выраженная с помощью CAVI, сильно коррелирует с исходами как при поражении ствола левой коронарной артерии, так и при коронарном стенозе [25]. Исследователи приходят к выводу о том, что CAVI может использоваться в качестве скринингового инструмента для раннего прогнозирования обструктивной ИБС и играет важную роль в профилактической кардиологии для оптимизации ведения пациентов. Этот подход может быть особенно актуален для молодых людей, поскольку большинство из них имеют нулевой ИКК.

Поскольку жесткость артерий предсказывает СС риск независимо от традиционных факторов риска (ФР), она оказывает значительное влияние на принятие решений в различных клинических сценариях. В нескольких исследованиях сообщалось о связи между CAVI и будущими СС событиями у лиц, подверженных среднему или высокому риску СС заболеваний, таких как АГ, СД и ожирение [26-28]. При этом использовались рубежные значения показателя для формирования группы СС риска. При CAVI ≥10,1 метаболический синдром также связан с большим количеством СС осложнений [29]. В исследовании, включающем 626 пациентов с СД 2 типа показатель CAVI >9,0 независимо ассоциировался с увеличением частоты СС осложнений, по сравнению с CAVI <9,0 [30]. О целесообразности использования пороговых значений CAVI в рискометрической практике пишут и другие авторы [31]. В исследованиях с участием пациентов с сердечно-сосудистыми ФР, CAVI ≥10 был связан с более высокой частотой СС событий, чем CAVI <9,0 [32]. Недавно Японское общество сосудистого неблагополучия предложило пороговые значения для CAVI: <8 для нормального, от ≥8 до <9 для пограничного уровня и ≥9 для аномального уровня [33]. Поскольку эти критерии были основаны на данных исследований, проведенных в основном в азиатских странах, то неясно, применимы ли эти пороговые значения к населению других регионов. Тем не менее, уже понятно, что CAVI может быть использован в качестве инструмента проведения раннего скрининга. Пациенты с показателями CAVI ≥9 должны рассматриваться как группы высокого СС риска. Врачам и пациентам следует учитывать эту информацию для дальнейшей стратификации риска. Авторы приводят некоторые клинические сценарии, при которых измерение артериальной жесткости может помочь в стратификации риска [1][34].

Сосудистая жёсткость и АГ

До сих пор идут споры, что первично, что вторично — повышение СЖ или повышение АД. Людям из группы риска по АГ может быть полезна оценка жесткости артерий, поскольку её повышение, как считают некоторые эксперты, по-видимому, предшествует АГ [35][36]. Некоторые исследования показывают, что жёсткость артерий предсказывает развитие АГ в будущем. В.М. Kaess и соавт. [10] обнаружили, что в течение 7,8 лет наблюдения 1759 взрослых людей с нормальным АД повышенные показатели жёсткости артерий, такие как амплитуда прямой волны, индекс аугментации AIx (augmentation index) и каротидно-феморальная СПВ cfPWV (carotid-femoral pulse wave velocity), предсказывали более высокий риск развития АГ. Другое исследование с участием 6992 мужчин с нормальным АД показало, что увеличение жёсткости сонных артерий на 15% повышает риск развития АГ, независимо от исходного АД и других ФР [37]. В ходе 4-летнего наблюдения 2496 пациентов с нормальным АД у тех, кто находился в третьей терцильной группе по показателю плече-лодыжечной СПВ baPWV (brachial-ankle pulse wave velocity), вероятность развития АГ была в 3,5 раза выше, чем у тех, кто находился в первом терциле [38]. Исследование с участием 2512 пациентов выявило значимую связь между эластичностью аорты и новыми случаями АГ в течение четырёх лет [39]. Наконец, S. S. Najjar и соавт. [9] обнаружили, что увеличение СПВ на 1 м/с соответствовало 10-процентному росту заболеваемости АГ среди 449 человек с нормальным АД в течение 4,9 лет. По этой причине некоторые авторы предлагают выделять особый фенотип АГ, сочетающейся с повышенной СЖ [40]. По результатам Фремингемского исследования в подгруппе из 2232 человек также установлено, что оценка СПВ аорты улучшает прогнозирование риска СС событий в сочетании со стандартными ФР и может представлять собой ценный биомаркер риска СС заболеваний в общей популяции [41].

Другие авторы полагают, что, напротив, вначале может повышаться АД, и оно предрасполагает к увеличению СЖ [42]. Высокое АД создаёт дополнительную нагрузку на стенки кровеносных сосудов. Эта повышенная механическая нагрузка может напрямую повредить эндотелий, внутреннюю оболочку кровеносных сосудов, и стимулировать ремоделирование сосудов, в результате чего артерии становятся толще и жёстче. АГ также может нарушать функцию эндотелия, потенциально снижая выработку оксида азота — молекулы, жизненно важной для поддержания здоровья сосудов благодаря её способности расслаблять кровеносные сосуды и подавлять воспалительные процессы. Эта дисфункция эндотелия является ключевым этапом в развитии атеросклероза. Кроме того, АГ связана с усилением воспаления и окислительного стресса, которые могут ещё больше повредить кровеносные сосуды [43]. Воспалительные клетки могут проникать в сосудистую стенку, способствуя образованию атеросклеротических бляшек, а активные формы кислорода могут разрушать оксид азота, нарушая его сосудорасширяющую функцию. АГ может стимулировать активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы — гормональной системы, отвечающей за регуляцию АД и водно-солевого баланса. Чрезмерная активация этой системы может привести к сужению сосудов, задержке соли и воды и дополнительному повреждению сосудов [44].

АГ может также вызывать значительные изменения в составе коллагена и эластина в стенках артерий, тем самым способствуя повышению СЖ и их ремоделированию. Коллаген и эластин — два ключевых структурных белка, содержащихся в стенках артерий. Эластин обеспечивает эластичность, позволяя артериальной стенке растягиваться и сокращаться при каждом сердцебиении, а коллаген обеспечивает прочность и стабильность. Стойко повышенное АД может стимулировать выработку коллагена в стенках артерий [45]. Избыток коллагена может заменять более эластичные волокна, делая артерии более жёсткими и менее способными растягиваться и сокращаться при кровоснабжении. Это может повысить систолическое АД и способствовать возникновению порочного круга, при котором АГ усугубляется, а артериальная жёсткость увеличивается. Кроме того, АГ может ускорить разрушение эластиновых волокон [46]. Потеря эластина снижает эластичность артериальной стенки, способствуя повышению жёсткости артерий. АГ также может повысить активность матриксных металлопротеиназ — ­семейства ферментов, которые расщепляют белки внеклеточного матрикса, в том числе коллаген и эластин [47]. Хотя некоторая деградация белков внеклеточного матрикса является нормой, чрезмерная активность матриксных металлопротеиназ может нарушить баланс между коллагеном и эластином, способствуя ремоделированию и повышению жёсткости артерий.

В то же время, недавно выполненное в Российской Федерации исследование лиц молодого возраста с определением CAVI на предмет наличия у них благоприятного, обычного и преждевременного сосудистого старения или синдрома EVA (early vascular aging) и их сочетания с повышенным АД показало присутствие у молодёжи четырёх различных гемодинамических вариантов — изолированного синдрома EVA, изолированной АГ/прегипертонии, их сочетания и стойкой нормотензии с неповышенной СЖ [19]. Особенности клинического развития во времени каждого из перечисленных гемодинамических вариантов в дальнейшей возрастной перспективе требуют продолжения своего углублённого изучения.

В рекомендациях по использованию CAVI эксперты называют три клинические ситуации относительно повышенного АД, при которых они считают целесообразным проводить определение этого показателя [1]. К таким ситуациям относятся следующие:

• предгипертония без СД и хронической болезни почек;
• наследственность, отягощённая по ИБС, на фоне нормотонии;
• систолическая АГ у лиц молодого возраста.

В этих ситуациях для выявления раннего сосудистого старения помимо оценки СЖ рекомендуется выполнять ещё и определение размеров левого предсердия, а в последнем случае — также и измерение центрального АД. Такой подход повышает точность рискометрии и способствует выбору более индивидуализированной программы превентивного ведения таких пациентов.

В любом случае оценка жесткости артерий может быть информативной, поскольку увеличенная сосудистая ригидность приводит к постепенному повышению пульсового давления, поражающему ­органы-мишени, и в первую очередь головной мозг, сердце и почки. Действительно, проведённые метаанализы продемонстрировали независимую связь артериальной жесткости с различными СС исходами [4][48]. Следует отметить очень важный момент — показатели артериальной ригидности, включая CAVI, были менее тесно связаны с СС исходами у пожилых людей по сравнению с молодыми группами населения [1][4]. Эти данные позволили считать, что оценка CAVI может быть особенно полезна для молодых людей потому, что повышенная артериальная жесткость, выявленная на относительно ранней стадии сосудистой перестройки, может быть связана с преждевременным сосудистым старением в виде синдрома EVA и предрасполагать в дальнейшем к раннему развитию основных СС заболеваний.

Тем более, что уже появились данные о фетальном программировании основных СС заболеваний [49][50] и особой предрасположенности к ним лиц, которые при рождении отличались низкой массой тела [51][52]. А такие дети значимо чаще появляются у женщин с повышенной СЖ во время беременности [53]. Авторы полагают, что в молодости, которая соответствует началу патогенетического контину­ума, эффективность профилактического вмешательства может быть существенно выше по сравнению с более зрелым возрастом [54-56]. По этой причине ряд авторов проводит целенаправленное изучение лиц активного возраста, включая молодёжь с помощью определения CAVI на предмет оценки их артериальной жёсткости, как главной детерминанты сосудистого старения и особенностей её связи с основными ФР на самом начальном этапе патогенетического континуума, которому соответствуют представители этой возрастной категории [57-60]. С использованием этого показателя в Российской Федерации выполняются популяционные исследования регионального и национального масштаба [61-63].

Особенности диагностики сосудистого старения у лиц молодого возраста

Эффективная организация системы профилактических ангиологических скринингов молодых людей требует выяснения возрастной специфики по разным направлениям. Например, для молодых людей среди проблем со здоровьем весьма значимой является наличие разнообразной очаговой хронической инфекции, среди которой чаще всего встречается патология ЛОР-органов — хронический тонзиллит, рецидивирующие синуситы и др. Их изучение у молодых людей во взаимосвязи с СЖ показало важную роль этой инфекционно-воспалительной патологии как дополнительного, но весомого ФР в отношении ускорения сосудистого старения [64][65]. Опыт авторов настоящего обзора показывает нередкое наличие у лиц молодого возраста ещё и инфекционно-воспалительной патологии мочевыделительной системы.

Также к возрастной специфике обсуждаемого контингента относится дисплазия соединительной ткани, которая встречается среди молодых людей гораздо чаще по сравнению с более зрелым контингентом и тем более по сравнению с пожилым контингентом [66]. При проведении скрининга молодых людей следует также учитывать, что повышенная СЖ требует своевременной дифференцировки с проявлением той или иной генетически детерминированной дисфункции соединительной ткани по типу её дисплазии [60], которая всё чаще встречается у современных молодых людей. Именно поэтому в Российской Федерации регулярно выходят профильные национальные рекомендации [66][67], в соответствии с которыми следует формировать подходы к диагностике дисплазии соединительной ткани у лиц молодого возраста и их ведению. В соответствии с последними установками такой диагноз можно устанавливать при достижении суммы балльной оценки соответствующих фенотипических признаков в виде диагностического коэффициента на уровне +17 и более. Иными словами, ангиологический скрининг у современной молодёжи следует сочетать с одновременным проведением фенотипического скрининга внешних стигм дизэмбриогенеза, представленных в специальном диагностическом перечне последних национальных рекомендаций [66].

Показано также, что частота встречаемости большинства факторов сердечно-сосудистого риска за время обучения в медицинском вузе с первого по шестой курс неуклонно повышается, особенно это касается случаев повышенного АД и избыточной массы тела/ожирения [68]. Но при этом с помощью CAVI установлено отсутствие у лиц молодого возраста от 18 до 25 лет значимой корреляционной связи СЖ с большинством основных факторов СС риска. Исключение составляют возраст и индекс массы тела [69]. У СЖ выявлена статистически значимая положительная связь с возрастом, а с индексом массы тела получен неожиданный результат в виде статистически значимой обратной связи умеренной силы. Так как подобная связь у более взрослого контингента отличается позитивной направленностью [70], то авторы объяснили снижение CЖ у обсуждаемого возрастного контингента развитием адаптивной реакции средней оболочки артерий (медиа) в ответ на тренирующей эффект на сосудистую систему со стороны увеличенной массы тела и назвали этот феномен «молодёжным парадоксом ожирения». Причём улучшение эластического потенциала артерий при этом происходит несмотря на ухудшение гемодинамического и метаболического статуса в смысле развития АГ и дислипидемии. Педиатры сходный эффект недавно описали у полных детей и подростков [71]. При изучении взаимосвязи СЖ с ожирением у лиц из разных возрастных групп установлено, что направленность этой связи меняется с возрастом — из отрицательной в детстве и молодости она постепенно становится позитивной в зрелые и преклонные годы жизни [31]. Так как этот переход сильнее тормозится в случае более раннего осуществления профилактических вмешательств, то их начало у молодого контингента не следует откладывать, ­несмотря на благополучный эластический ­потенциал.

Изучен также этнический фактор во взаимосвязи с CAVI среди студентов, проживающих в многонациональном Северо-Кавказском Федеральном округе [72]. Оказалось, что у молодых представителей кавказского этноса зарегистрирована статистически значимо более низкая СЖ по сравнению со сверстниками из славянского этноса. Авторами высказано предположение о возможной позитивной роли национальных особенностей питания, включающих широкое распространение кисломолочных продуктов в рационе у коренных народов Северного Кавказа. Но углублённое сравнительное исследование профилей ФР у этих этнических групп молодёжи продолжается, и оно включает, как дистанционный анализ указанных факторов у представителей всех республик Северо-Кавказского Федерального округа, так и оценку их влияния на целый комплекс гемодинамических показателей, включая CAVI.

Преждевременное старение артерий и его профилактика у лиц молодого возраста

В настоящее время уже определены референсные значения CAVI для лиц разного возраста, включая молодой [18]. Установлены количественные параметры фенотипов здорового, обычного и раннего сосудистого старения или синдрома EVA у молодых людей на базе результатов CAVI-терцильного анализа однородной молодёжной выборки с учетом пола с целью поиска оптимальных путей для проведения массового инструментального скрининга СЖ у студенческой молодёжи [19]. Оценка принадлежности к тому или иному фенотипу сосудистого старения представляется весьма перспективной скрининговой технологией, позволяющей оптимизировать превентивные вмешательства на доклиническом этапе у лиц молодого возраста с теми или иными ФР [59].

Своевременная оценка фенотипов сосудистого старения у молодёжи открывает возможность дальнейшей оптимизации способов борьбы с основными СС заболеваниями на доклиническом этапе их развития за счёт совершенствования ранней первичной профилактики [73] с акцентом на формирование индивидуализированных программ немедикаментозных превентивных вмешательств, нацеленных на трансформацию синдрома EVA в фенотип обычного или даже благоприятного сосудистого старения с последующим их поддержанием в условиях динамического контроля CAVI. Подобные превентивные вмешательства строятся на коррекции поведенческих ФР и в первую очередь на исправлении негативных пищевых стереотипов, которые, как оказалось, способны тормозить процессы старения ­артериальной стенки и длительно поддерживать их на приемлемом уровне [74][75]. Для успешного внедрения таких технологий крайне важна приверженность со стороны лиц молодого возраста, и в этом плане у оценки СЖ и сосудистого возраста на аппарате VaSera имеется важное преимущество, которое заключается в том, что такая оценка способствует заметному повышению их мотивации в аспекте вовлечения в проведение превентивных мероприятий [76], что представляется важным моментом по причине психологических особенностей обсуждаемого возрастного контингента в аспекте игнорирования объективных угроз своему здоровью. Сейчас российскими авторами начато проведение среди лиц молодого возраста комплексного инструментального скрининга, включающего помимо определения CAVI ещё и толщину комплекса интима-медиа, которая позволяет судить о наличии доклинического атеросклероза у этой возрастной категории [76]. Таким образом появляется возможность дифференцированной оценки состояния различных слоёв сосудистой стенки задолго до клинической манифестации основной СС патологии [72][77], что, в свою очередь, откроет возможность осуществления более индивидуализированного подхода к формированию профилактических программам среди молодых людей.

Заключение

Представленный обзор современной литературы о диагностических и прогностических возможностях такого показателя СЖ, как CAVI свидетельствует о несомненных его преимуществах по сравнению со СПВ в аспекте широкого применения, особенно в рамках массового скрининга. Получение в последние годы многочисленных данных о наличии предиктивного потенциала указанного показателя открывает перспективы его использования для оценки риска возможных исходов основной СС патологии уже на доклиническом этапе её течения, которому соответствуют лица молодого возраста. Для этого следует шире внедрять инструментальный скрининг в работу студенческих поликлиник, университетских центров здоровья и других подразделений первичного звена здравоохранения. Осуществление такого подхода в национальных масштабах может внести реальный вклад в борьбу с СС заболеваниями в Российской Федерации в целом.