Экстремальная гипертриглицеридемия: частота, клинические аспекты и эффективность различных терапевтических подходов

Введение

Экстремальная гипертриглицеридемия (ЭГТГ) характеризуется значительным повышением уровня триглицеридов (ТГ) в крови, обычно ≥10 ммоль/л (≥885 мг/дл) [1]. Это состояние ассоциировано с высоким риском острого панкреатита, а также с ранним развитием атеросклероза и ишемической болезни сердца (ИБС) [2].

По данным эпидемиологических исследований, распространённость ЭГТГ в общей популяции составляет около 0,1-0,3% [3]. В некоторых этнических группах (например, среди латиноамериканцев и южноазиатского населения) частота выше из-за генетической предрасположенности и особенностей питания [4]. Среди пациентов с метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2 типа (СД2) этот показатель достигает 1-5% [5]. В России точные эпидемиологические данные ограничены, однако, согласно некоторым исследованиям, частота ЭГТГ может достигать 0,2% [6]. Недостаточная диагностика и низкая осведомлённость врачей о данной патологии могут приводить к занижению реальных показателей.

Повышенный уровень ТГ является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). В метаанализе 29 исследований было показано, что при уровне ТГ >2,3 ммоль/л риск развития ИБС у мужчин увеличивается на 72% (отношение шансов (ОШ) 1,72, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,56-1,90), а у женщин — более чем в два раза (ОШ 2,05, 95% ДИ 1,69-2,49) [7]. В другом метаанализе, включавшем данные 17 исследований, было установлено, что повышение концентрации ТГ на 1 ммоль/л связано с увеличением риска развития ССЗ на 32% [8].

Особую проблему представляет недостаток данных о долгосрочной приверженности и эффективности различных терапевтических стратегий у пациентов с ЭГТГ.

В исследовании FIELD, в котором участвовали пациенты с СД2, терапия фенофибратом в течение 5 лет привела к снижению ТГ на 29% (до 1,2 ммоль/л), однако значимого снижения частоты сердечно-сосудистых осложнений не отмечено [9]. В исследовании ACCORD-Lipid, в котором также принимали участие пациенты с СД2, сравнивались результаты лечения фенофибратом в сочетании с симвастатином и монотерапией симвастатином. Комбинированная терапия привела к снижению уровня ТГ на 31% (до 1,2 ммоль/л), однако снижение частоты сердечно-сосудистых осложнений на 31% при применении комбинированной терапии отмечено только у пациентов с ТГ >2,3 ммоль/л и низким уровнем холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП) (<0,88 ммоль/л) [10]. И наконец, в исследовании DAIS, у пациентов с СД2 фенофибрат привел к снижению уровня ТГ на 29% (до 1,7 ммоль/л) и замедлил прогрессирование коронарного атеросклероза по данным ангиографии, но значимо не повлиял на частоту сердечно-сосудистых осложнений [11].

Принципиально иные результаты были получены в исследовании REDUCE-IT [12], где икозапентэтил (высокоочищенные омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК)) у пациентов с исходным средним уровнем ТГ 2,4 ммоль/л привел к его снижению на 20% и риска сердечно-сосудистых осложнений на 25%, в то время как в исследовании STRENGTH [13] комбинация эфиров эйкозапентаеновой и докозагексаеновой кислот при исходном уровне ТГ 2,2 ммоль/л снижала ТГ лишь на 16% без улучшения клинических исходов. Пемафибрат в исследовании PROMINENT, несмотря на снижение ТГ на 26% при исходном среднем уровне 2,7 ммоль/л (241 мг/дл), не повлиял на исходы, что подчеркивает сложность взаимосвязи между снижением ТГ и улучшением прогноза [14].

Таким образом, существует ограниченное количество исследований, посвященных эффективности различных терапевтических подходов при лечении пациентов с гипертриглицеридемией, и результаты этих исследований не всегда однозначны. Еще меньшее количество исследований проведено среди пациентов с ЭГТГ.

Цель работы — оценить распространённость, клинические особенности и эффективность различных схем гиполипидемической терапии (ГЛТ) у пациентов с ЭГТГ.

Материал и методы

При проведении ретроспективного анализа базы данных, включающей сведения о 170 640 пациентах, проходивших стационарное лечение и амбулаторное обследование в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии им. акад. Е. И. Чазова» Минздрава России в период с 2018 по 2024 гг., было идентифицировано 155 случаев с уровнем ТГ >10 ммоль/л, соответствующим критериям ЭГТГ. Всем пациентам на момент диагностики ЭГТГ проводилось дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий и артерий нижних конечностей с последующей оценкой анамнестических данных, факторов риска атеросклероза, наличия ИБС, перенесенных острых нарушений мозгового кровообращения, а также атеросклеротического поражения исследуемых сосудистых бассейнов. Дополнительно анализировался характер назначаемой ГЛТ. Лабораторные и клинические эффекты лечения оценивались в динамике с интервалом не менее 12 мес. от начала терапии. Пациенты, у которых отсутствовали данные повторного осмотра в динамике, были приглашены на контрольный визит для оценки показателей липидного профиля, степени приверженности лечению, частоты развития сердечно-сосудистых осложнений и эпизодов острого панкреатита и панкреонекроза. Исследование было одобрено независимым этическим комитетом клинических исследований ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии им. акад. Е. И. Чазова» Минздрава России (протокол №294 от 30.10.2023 г). Поэтапный дизайн исследования представлен на рис. 1. Из первоначальной когорты (n=155) были исключены 23 пациента, которым выполнялась каскадная плазмофильтрация, т.к. в данногом исследовании — оценивалась эффективность медикаментозных подходов к лечению пациентов с ЭГТГ. Общий анализ демографических и клинических характеристик проводился для всех 132 пациентов, которым исходно была назначена медикаментозная терапия (рис. 2). Затем 10 пациентов были исключены ввиду их потери для последующего наблюдения или низкой приверженности. Таким образом, приверженность терапии сохранили 122 пациента, распределенных на 13 терапевтических подгрупп в соответствии с получаемой ГЛТ. Отдельные терапевтические группы с недостаточным объемом выборки (суммарно n=8) были исключены из сравнительного анализа во избежание получения статистически не значимых результатов. В итоговый анализ эффективности различных терапевтических подходов к коррекции ЭГТГ вошли 114 пациентов.

Статистические методы

Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро–Уилка (при числе исследуемых <50) или критерия Колмогорова–Смирнова (при числе исследуемых >50). Количественные показатели, выборочное распределение которых соответствовало нормальному, описывались с помощью средних арифметических величин (M) и стандартных отклонений (SD). В качестве меры репрезентативности для средних значений указывались границы 95% ДИ. В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывались с помощью медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (Q1; Q3). Категориальные данные описывались с указанием абсолютных значений и процентных долей. 95% ДИ для процентных долей рассчитывались по методу Пирсона. Сравнение трех и более групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполнялось с помощью критерия Краскела–Уоллиса. Сравнение процентных долей при анализе многопольных таблиц сопряженности выполнялось с помощью критерия хи-квадрат Пирсона. Все апостериорные сравнения выполнялись с помощью критерия хи-квадрат Пирсона с поправкой Холма. Различия считали статистически значимыми при p <0,05.

Результаты

Из 170640 медицинских карт было идентифицировано 155 случаев с уровнем ТГ свыше 10 ммоль/л. Таким образом, частота встречаемости ЭГТГ составила 0,1%. Клиническая характеристика представлена для 132 пациентов (табл. 1). Эффективность терапии была изучена у 114 пациентов.

Исходно наблюдалось значимое повышение уровня атерогенных липопротеидов за счет выраженного повышения уровня ТГ (13,1 [ 11,3; 26,4] ммоль/л), а уровень ХС ЛВП был низким (0,8 [ 0,6; 0,9] ммоль/л). На фоне ГЛТ достигнуто трёхкратное снижение концентрации ТГ (4,2 [ 2,9; 6,0] ммоль/л) (см. табл. 1).

В табл. 2 представлена характеристика пациентов с ЭГТГ в зависимости от наличия или отсутствия острого панкреатина в анамнезе. На фоне ГЛТ пациенты с панкреатитом имели более низкие уровни ХС ЛНП, ХС неЛВП, ХС ЛВП, но значимых различий по уровню ТГ между группами не отмечено.

В табл. 3 представлена характеристика пациентов в зависимости от принимаемой ГЛТ. Анализ проводился между подгруппами: монотерапия фибратами (n=20), монотерапия статинами (n=34), фибраты + статины (n=32), фибраты + омега-3 ПНЖК (n=10), фибраты + статины + омега-3 ПНЖК (n=12), эзетимиб + статины (n=6). Пациенты, получающие терапию статинами и эзетимибом, были значимо старше пациентов других групп. Ожирение чаще встречалось в подгруппах комбинированной терапии фибратами и статинами — 69%, у пациентов на терапии, включающей фибрат + статин + омега-3 ПНЖК доля ожирения была наименьшей (17%). Артериальная гипертензия чаще регистрировалась в подгруппах, принимающих монотерапию статинами (71%) и статинами и фибратами (75%).

Выявлены значимые различия в клинико-метаболических характеристиках и исходах в зависимости от типа ГЛТ (табл. 3). Группа монотерапии фибратами характеризовалась наибольшей частотой панкреатита в анамнезе (50% vs 24% в группе статинов, p <0,05). Исходная концентрация ХС ЛНП была значительно ниже в группе монотерапии фибратами в сравнении с монотерапией статинами (2,0 [ 1,4; 5,0] и 3,8 [ 2,4; 5,0], соответственно, p <0,01) (см. табл. 3). Исходные уровни ТГ были крайне высокими во всех группах (медиана от 12,3 до 23,7 ммоль/л). Все схемы лечения были эффективны в отношении снижения концентрации ТГ. Наибольшее снижение на терапии наблюдалось при комбинации фибраты + статины + омега-3 ПНЖК (снижение ТГ на 79,3%, с 23,7 [ 11,9-33,0] до 4,9 [ 2,9-7,0]), на втором месте комбинированная терапия фибратами и омега-3 ПНЖК — на 71,5% (с 18,6 [ 14,2-28,0] до 3,5 [ 3,3-4,3]). Наименьшая степень снижения ТГ была отмечена в группе пациентов на монотерапии статинами — 51,6% (с 12,4 [ 11,3-14,4] до 6,0 [ 3,5-7,2]) (рис. 3).

Обсуждение

В представленной работе на крупной когорте пациентов кардиологического профиля была охарактеризована группа с ЭГТГ. Выявленная частота ЭГТГ составила 0,1%, что согласуется с результатами российских эпидемиологических исследований (0,1-0,2%) [15], а также данными из Дании, Великобритании, Норвегии и Франции, где показатель также составляет около 0,1% [16][17]. Такая распространенность позволяет предположить, что в России ЭГТГ может встречаться более чем у 145000 человек. Несмотря на сравнительно низкую распространённость, это состояние имеет большое клиническое значение ввиду высокой частоты тяжёлых осложнений, что подчёркивает необходимость его своевременного выявления и лечения.

Наиболее грозным осложнением ЭГТГ является острое поражение поджелудочной железы. Гипертриглицеридемия занимает третье место среди основных причин острого панкреатита, уступая лишь алкогольной этиологии и желчнокаменной болезни [6]. В проведенном исследовании значительная доля пациентов (41%) имела в анамнезе острый панкреатит. Кроме того, гипертриглицеридемия не только способствует развитию панкреатита, но и может утяжелять его течение [6]. Так, в исследованной выборке панкреонекроз — угрожающее и потенциально инвалидизирующее осложнение — диагностирован у 18% пациентов. Согласно метаанализу, включившему 127 исследований, у пациентов с триглицерид-ассоциированным острым панкреатитом значительно чаще развиваются клинически более тяжёлые формы панкреатита, более высокая смертность и риск рецидивирующего течения, по сравнению с другими причинами [6]. Также известно, что дебют триглицерид-ассоциированного острого панкреатита нередко приходится на более молодой возраст (30-50 лет) [18], что подтверждается и нашими данными: медиана возраста пациентов с панкреатитом составила 44 года, в то время как у пациентов без панкреатита — 53 года (р<0,001). Эти результаты подчёркивают не только медицинскую, но и важную социально-экономическую значимость проблемы.

В представленном исследовании наибольшая частота панкреатита на терапии наблюдалась при применении статинов в виде монотерапии (18%), что можно объяснить умеренным влиянием статинов на уровень ТГ, тогда как фибраты обеспечивают более выраженный гипотриглицеридемический эффект. На комбинированной терапии статинами и эзетимибом случаев острого панкреатита зарегистрировано не было. Вероятно, это связано с самым низких исходным уровнем ТГ в сравнении с другими терапевтическими группами — медиана составила 12,2 ммоль/л vs 20,9 ммоль/л у пациентов с перенесённым острым панкреатитом.

Вторым серьезным клиническим осложнением ЭГТГ служит повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, ассоциированных с атеросклерозом [18]. Пациенты с ЭГТГ обычно имеют сопутствующие нарушения липидного обмена, такие как низкий уровень ХС ЛВП и повышенное содержание мелких плотных частиц ХС ЛНП, что также способствует развитию и прогрессированию атеросклероза. В проведенном исследовании в группе пациентов, принимавших статины, была зафиксирована более высокая частота ИБС (71%) и чрескожного коронарного вмешательства (65%), что, вероятно, указывает на преимущественное назначение статинов пациентам с выраженным атеросклерозом. При этом у больных, получавших комбинацию фибратов с омега-3 ПНЖК, были отмечены случаи ИБС (40%), тогда как в группе монотерапии статинами таких случаев не наблюдалось, несмотря на исходно более высокую распространенность ИБС (70,6% vs 20%, p=0,03). Данное расхождение может объясняться недооценкой исходного сердечно-сосудистого риска, приведшей к необоснованному отказу от назначения статинов — препаратов первой линии для первичной и вторичной профилактики атеросклеротических ССЗ у пациентов с дислипидемией и высоким риском, даже при сопутствующей гипертриглицеридемии. Среди пациентов на монотерапии фибратами частота ИБС составила 20%.

Высокая распространенность ИБС (55,7%) и атеросклероза различных сосудистых бассейнов (51,5-54,5%) в обследованной когорте подчеркивает системный характер поражения сосудов при ЭГТГ и согласуется с данными исследования фазы 2 SHASTA-2 с плозасираном [19], в которое были включены 226 пациентов с уровнями ТГ от 5,6 до 45,2 ммоль/л (500-4000 мг/дл), 63% пациентов имели подтверждённое атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание. Несмотря на то, что при некоторых формах ЭГТГ (например, редко встречающейся моногенной семейной хиломикронемии) риск ССЗ может быть менее выраженным, подавляющее большинство пациентов в реальной клинической практике имеют полигенную (многофакторную) природу гипертриглицеридемии, которая характеризуется высоким сердечно-сосудистым риском, особенно при наличии сопутствующего ожирения, СД2 и артериальной гипертензии, распространённость которых в изучаемой выборке превышала 50%.

Современный подход к лечению гипертриглицеридемии основывается на строгом соблюдении диетических рекомендаций и, при наличии показаний, использовании статинов, фибратов и омега-3 ПНЖК [20][21]. Существенное снижение уровня ТГ на фоне ГЛТ (в среднем в 3 раза) в проведенном исследовании свидетельствует о потенциальной эффективности проводимой терапии. Максимальное снижение наблюдалось при комбинированном применении фибратов, статинов и омега-3 ПНЖК, что подчёркивает синергизм этих классов препаратов при ЭГТГ. В то же время монотерапия статинами оказалась наименее эффективной в отношении снижения уровня ТГ, что ограничивает применение её применение у пациентов с ЭГТГ без комбинации с фибратами или омега-3 ПНЖК и ещё раз подчёркивает необходимость индивидуального подбора комплексной терапии в зависимости от уровня ТГ и клинического контекста. Тем не менее, даже на фоне ГЛТ у ряда пациентов сохранялись уровни ТГ >5 ммоль/л, что требует дальнейшего поиска более эффективных стратегий. В настоящее время в рамках рандомизированных клинических исследований изучаются новые таргетные препараты, эффективно снижающие уровень ТГ [22]. Среди них — антисмысловые олигонуклеотиды к аполипопротеину C-III (APOC3) (воланесорсен и олесарсен), малая интерферирующая РНК к APOC3 (плозасиран), а также моноклональное антитело к ангиопоэтин-подобному белку 3 (ANGPTL3) (эвинакумаб). Для дальнейшего внедрения этих селективных методов терапии необходимы дополнительные данные о их долгосрочной эффективности, безопасности и фармакоэкономической целесообразности.

Ограничения исследования

К ограничениям проведенного исследования следует отнести ретроспективный дизайн, возможное влияние факторов, не поддающихся контролю (включая приверженность терапии, диету, генетические особенности), а также отсутствие длительного наблюдения в отношении отдалённых сердечно-сосудистых исходов. Тем не менее, результаты подчёркивают необходимость раннего выявления и активной терапии ЭГТГ, особенно с учётом риска панкреатита и прогрессирования атеросклероза.

Заключение

ЭГТГ встречается редко (0,1%) и ассоциирована с высокой частотой панкреатита и атеросклероза. Пациенты с ЭГТГ характеризуются низким уровнем ХС ЛВП и частым сочетанием с СД2, артериальной гипертензией и ожирением. Комбинированная терапия, включающая фибраты, статины и омега-3 ПНЖК, продемонстрировала наибольшую эффективность в снижении уровня ТГ и может быть рассмотрена как предпочтительная стратегия в реальной клинической практике.

Отношения и Деятельность: нет.

Relationships and Activities: none