Легочная гипертензия в результате хронической сердечной недостаточности ишемического генеза: клинические фенотипы с учетом правожелудочково-артериального сопряжения

Введение

Легочная гипертензия (ЛГ) является распространенным следствием длительной гемодинамической перегрузки левых отделов сердца при хронической сердечной недостаточности (ХСН) различной этиологии. Перегрузка левых отделов сердца при систолической и/или диастолической дисфункции ЛЖ запускает каскад анатомических и функциональных изменений легочного русла, что в конечном итоге приводит к дисфункции правого желудочка (ПЖ) и его недостаточности, а это, в свою очередь, повышает риски госпитализаций и смертности у больных с ХСН [1][2]. По последним данным, во всем мире 64,3 миллиона людей страдают сердечной недостаточностью [3], при этом в развитых странах ее частота встречаемости составляет 1-2% от общей численности взрослого населения [4]. В связи с прогрессирующим неблагоприятным течением одного из распространенных сердечно-сосудистых заболеваний мира, ЛГ сформировавшаяся на фоне ХСН, в настоящий момент является одной из актуальных тем современных исследований. В то же время, такие работы, как правило, посвящены различным формам ХСН, где оцениваются группы со сниженной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) против сохраненной [5]. Изучение правожелудочково-артериального сопряжения (ПЖАС), системы, отражающей состояние баланса между ПЖ и легочной артерией (ЛА) [6], у больных с ЛГ и ХСН, часто проводят с помощью инвазивных методов исследования [7].

Однако работы по неинвазивной оценке ПЖАС в группе ЛГ, ассоциированной с ХСН ишемического генеза (ЛГ-иХСН) с различной ФВ ЛЖ не встречаются. Цель исследования — изучить клинико-функциональное состояние больных, провести сравнительный анализ клинических фенотипов на основании ПЖАС, а также изучить прогноз пациентов с ЛГ-иХСН.

Материал и методы

В течение трех лет из 2110 больных ХСН различной этиологии с разной ФВ ЛЖ в возрасте от 45 лет, поступивших в кардиологическое и терапевтическое отделения, было проанализировано и отобрано 80 пациентов (3,8%) с ЛГ. Из них в исследование было включено 69 больных (86,3%) с ЛГ-иХСН. За наличие ЛГ было принято повышение систолического давления в легочной артерии (СДЛА) >30 мм рт.ст. по данным трансторакальной эхокардиографии (ЭхоКГ). После отбора данные ЭхоКГ пациентов были сопоставлены критериям вероятности ЛГ, на основании пиковой скорости трикуспидальной регургитации и дополнительных ЭхоКГ признаков перегрузки правых отделов сердца [8]. ХСН была диагностирована исходя из клинической картины, жалоб, систолической (ФВ ЛЖ) и/или диастолической дисфункции ЛЖ (E/A и E/e’, где E — фаза быстрого раннего наполнения левого желудочка, A — фаза сокращения предсердий, е’ — ранняя диастолическая волна) в сочетании с повышением уровня N-концевого промозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) >125 пг/мл. Ишемическому генезу ХСН соответствовали перенесенный >3 мес. назад инфаркт миокарда, или поражение как минимум одной коронарной артерии >70% согласно данным коронароангиографии, или проведенная ранее реваскуляризация. Стадия ХСН устанавливалась с помощью классификации Н. Д. Стражеско, В. Х. Василенко (1935 г.) на момент актуальных клинических рекомендаций по ХСН от 2020 г. [9]. Критерии невключения: ЛГ вследствие бронхолегочной патологии, клапанных пороков сердца, эпизодов перенесенной тромбоэмболии ЛА, системных заболеваний соединительной ткани, неишемическое поражение сердца, острое нарушение мозгового кровообращения и перенесенный инфаркт миокарда давностью <3 мес., лечение по поводу онкологического заболевания, анемия средней и тяжелой степени, цирроз печени класса В и С по Чайлд-Пью, хроническая болезнь почек стадии 4-5 стадии.

Протокол исследования был одобрен этическим комитетом ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России. Все пациенты подписали добровольное информированное согласие. Исследование проведено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации.

Больным было проведено стандартное комплексное обследование (физикальный осмотр, лабораторное обследование, включая NT-proBNP (44 пациента), электрокардиография, рентгенография или компьютерная томография органов грудной клетки, спирометрия) после стабилизации состояния через 1 мес. после выписки из стационара. Всем пациентам на аппаратах GE Healthcare Vivid E95 или Philips EPIQ 7 проводилась ЭхоКГ экспертного уровня с дополнительной оценкой ПЖАС в виде индекса систолической функции правого желудочка TAPSE (tricuspid annular plane systolic excursion)/СДЛА (мм/мм рт.ст.).

Прогностическая оценка проводилась путем анализа наступления комбинированной конечной точки (повторная госпитализация по причине декомпенсации ХСН или смерти от любых причин) у больных с ЛГ-иХСН в течение 13,2±0,9 мес. наблюдения.

Статистический анализ выполнялся с помощью программы Statistica 12. Проверка нормальности осуществлялась по критерию Шапиро-Уилка. Группы сравнивали дисперсионным анализом с тестом Тьюки (при нормальном распределении), либо H-критерием Краскела-Уоллиса с Z-тестом Данна (при ненормальном распределении). Оценка различий в таблицах сопряженности проводилась с применением критериев χ² Пирсона и точного критерия Фишера. Корреляционная связь определялась коэффициентом Спирмена (r_s). Кластерный метод k-средних использован для формирования клинических фенотипов ЛГ-иХСН. Анализ выживаемости проводился с помощью построения кривых Каплана-Мейера и попарного сравнительного лог-рангового анализа. Параметры риска неблагоприятных исходов выявлены посредством ROC-анализа. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

В исследование включено 69 больных с ЛГ-иХСН, среди которых было 44 мужчины и 25 женщин (средний возраст 70±10 лет, индекс массы тела 27,6±5 кг/м²). У 94,2% пациентов фоновым заболеванием была артериальная гипертензия, в то время как фибрилляция предсердий встречалась в 59,4% случаев (рис. 1а). С помощью спирометрии у обследованных больных были исключены обструктивные нарушения. Медикаментозная терапия пациентов (рис. 1b) основывалась на действующих клинических рекомендациях по ХСН на период с 2021 по 2023 гг., что определяло низкий процент применения препаратов группы ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иSGLT2). При сопоставлении пациентов с СДЛА >30 мм рт. ст. с вероятностными шкалами оценки риска ЛГ, только 34,8% больных соответствовало наличию высокой ее вероятности.

При ЛГ-иХСН, между ФВ ЛЖ и ПЖАС была обнаружена положительная корреляционная связь (rs=0,31; p=0,01) (рис. 2). По данным линейного регрессионного анализа увеличение ФВ ЛЖ на 10% соответствовало увеличению ПЖАС в среднем на 0,096 мм/мм рт. ст. (среднее значение ± стандартная ошибка (B±SE) = 0,0096±0,0006; p<0,001; R²=78,5%).

На основании степени разобщения системы ПЖ-ЛА кластерным анализом методом k-средних были сформированы 3 клинических фенотипа ЛГ-иХСН с: тяжелым (<0,28 мм/ мм рт.ст), умеренным (≥0,28 и ≤0,47 мм/ мм рт.ст.) и легким разобщением ПЖАС (>0,47 мм/мм рт.ст.). Результаты сравнительного анализа клинических фенотипов представлены в табл. 1.

Определено, что легкое разобщение ПЖАС соответствовало низкой вероятности ЛГ (64%, p=0,028), умеренное разобщение — средней (65%, p<0,001), а тяжелое — высокой вероятности ЛГ (67%, p<0,001).

Фенотип с тяжелым разобщением ПЖАС демонстрировал наиболее выраженные клинические проявления, низкую толерантностью к физическим нагрузкам, наименьшее пройденное расстояние теста шестиминутной ходьбы, тяжелую перегрузку правых отелов сердца со значимым приростом NT-proBNP, наихудшую систолическую функцию ЛЖ с тяжелой степенью митральной регургитации, а также продолжительное пребывание на стационарном лечении (p<0,05). При умеренном разобщении ПЖАС, концентрация NT-proBNP была наибольшей (8696±10493 пг/мл при наличии хронической болезни почек vs 3228±7144 пг/мл при ее отсутствии; p=0,011), что было обусловлено более частым наличием в анамнезе хронической болезни почек (скорость клубочковой фильтрации при умеренном разобщении ПЖАС 61,2±17,6 vs 71,5±19,2 и 62,7±16,2 мл/мин/1,73 м² при легком и умеренном разобщении, соответственно).

Оценка долгосрочных исходов проводилась на основе анализа полученных данных 50 больных, которые продолжили участие в исследовании. За период наблюдения (13,2±0,9 мес.) комбинированная конечная точка наблюдалась у 22 пациентов: 2 летальных исхода (тромбоэмболия ЛА и внезапная сердечная смерть) и 20 случаев декомпенсации ХСН. По данным сравнительного анализа выживаемости с построением кривых Каплана-Мейера, время наступления неблагоприятных исходов между клиническими фенотипами за весь период наблюдения не различалось (p>0,05). С помощью ROC-анализа были определены пороговые значения СДЛА ≥40 мм рт.ст. (площадь под кривой (AUC)=0,722, 95% доверительный интервал (ДИ): 0,581-0,863; p=0,002), TAPSE ≤18 мм (AUC=0,702, 95% ДИ: 0,559-0,845; p=0,006), площади правого предсердия ≥18 см² (AUC = 0,7, 95% ДИ: 0,553-0,847; p=0,008) и поперечного размера ПЖ ≥3,5 см (AUC=0,8, 95% ДИ: 0,673-0,927; p <0,001), прогнозирующих неблагоприятный исход в течение всего периода наблюдения. Две точки отсечения ПЖАС ≤0,47 и ≤0,28 мм/мм рт.ст. (AUC=0,728, 95% ДИ: 0,589-0,867; p=0,001) также имели прогностическую значимость у больных с ЛГ-иХСН. С помощью анализа отношения шансов по наступлению комбинированной конечной точки в течение 13,2±0,9 мес. наблюдения, установлено, что, среди прочих ЭхоКГ параметров, снижение TAPSE ≤18 мм повышало риск развития неблагоприятных событий в 11,54 раза (p<0,05), внося наиболее значимый вклад в определение негативных исходов у пациентов с ЛГ-иХСН (табл. 2).

Обсуждение

В литературе продемонстрировано, как вне зависимости от уровня ФВ ЛЖ, худшее клиническое течение и прогноз наблюдались у пациентов с более выраженной дисфункцией ПЖ [10], и меньшим значением ПЖАС [11][12]. В то же время, по данным других исследований, уровень ПЖАС взаимосвязан со значением ФВ ЛЖ так, что дисфункция ЛЖ сопровождалась угнетением работы ПЖ с разобщением ПЖ-ЛА. Так, например, при острой сердечной недостаточности, больные с ПЖАС менее 0,49 мм/мм рт.ст. имеют значительно большие объемы ЛЖ, а также худшую систолическую и диастолическую функцию ЛЖ по сравнению с теми, у кого ПЖАС больше [12]. Значительное повышение СДЛА у больных с ЛГ-иХСН вероятно обусловлено тяжелым течением ХСН. Так, по нашим данным именно у фенотипа с выраженным разобщением ПЖАС и наиболее высокими показателями СДЛА, отмечалась наихудшая систолическая функция ЛЖ. Ранее было доказано существование бивентрикулярного взаимодействия, поддерживающего адекватную адаптационную насосную функцию сердца [13].

В поддержку ценности формирования клинических фенотипов при ЛГ-иХСН, результатами различных исследований продемонстрировано, как низкий уровень ПЖАС характеризуется худшим клиническим, гемодинамическим состоянием больного, тяжелыми функциональными нарушениями не только правых [14], но и левых отделов сердца. В работе V. Anastasiou и соавт. разобщение ПЖАС сопровождалось двухкратным повышением риска неблагоприятных исходов [16]. В то же время нет общепринятой точки отсечения, отражающей точное начало разобщения системы ПЖ-ЛА при разных формах ЛГ. Так, ПЖАС <0,55 мм/мм рт.ст. используется как дополнительный критерий определения вероятности наличия ЛГ [8]. Для легочной артериальной гипертензии и хронической тромбоэмболической ЛГ, снижение ПЖАС <0,31 мм/мм рт.ст., сопровождалось повышением риска неблагоприятного прогноза [7]. В работе C. Falletta и соавт., при изучении больных ХСН было выявлено, как риск смерти снижался в 3 раза при значениях ПЖАС ≥0,36 мм/мм рт.ст. [17]. ПЖАС <0,62 мм/мм рт.ст., R. Badagliacca и соавт., использовали в качестве индикатора ЛГ у пациентов с ХСН и сохраненной ФВ ЛЖ [18].

При включении пациентов с повышенным значением СДЛА, лишь часть соответствовала критериям высокой вероятности наличия ЛГ, что может свидетельствовать об ограничении и возможных неточностях вероятностных шкал, а также о недостатках неинвазивной диагностики установления диагноза ЛГ. Однако исследование ПЖАС расширяет диагностические возможности ЭхоКГ, поскольку нарушения в кардиопульмональной системе могут развиваться задолго до формирования ЛГ даже при ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ, что было продемонстрировано в экспериментальном исследовании G. Hubesch и соавт. в 2024 г. [19].

Полученные в проведенном исследовании прогностические пороговые значения для TAPSE (18 мм) и площади правого предсердия (18 см²) включены в актуальные клинические рекомендации по ЛГ и ассоциированы с высоким риском смертности и неблагоприятных исходов при снижении TAPSE ниже и увеличении площади ПП выше указанного уровня [20]. Увеличение поперечного размера ПЖ или его дилатация [21] и нарастание СДЛА [22], также связаны с увеличением вероятности неблагоприятных исходов у больных ХСН. По данным литературы, значение ПЖАС определяет время наступления неблагоприятных событий при ЛГ [23][24], однако в настоящей работе такая связь не выявлена, вероятно, вследствие непродолжительного срока наблюдения. Так, в исследовании M. Ono и соавт., получение статистически значимых результатов стало возможным при наблюдении больных более 3 лет [25].

Таким образом, необходимы дальнейшие масштабные клинические исследования пациентов с различными формами ЛГ для установления точного порогового уровня разобщения ПЖАС, а долгосрочный проспективный анализ будет способствовать разработке многомерной модели прогнозирования неблагоприятных исходов.

Ограничения исследования: малая выборка больных и срок наблюдения для оценки анализа выживаемости.

Заключение

Определение клинического фенотипа у пациентов с ЛГ-иХСН на основании ПЖАС дает более углубленное представление о клинико-функциональном статусе больного. Изучение фенотипов в перспективе может позволить определить течение заболевания, прогнозировать переносимость физических нагрузок и возможные неблагоприятные исходы, а также адаптировать терапевтические стратегии в зависимости от степени разобщения ПЖАС.

Отношения и Деятельность. Исследование проведено при поддержке ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России.

Relationships and Activities. The study was conducted with the support of the Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation.