Клинический случай вторичной артериальной гипертензии на фоне избыточного приема витамина D и гиперпаратиреоза

Введение

Известно, что витамин D играет важную роль в регуляции обмена кальция и фосфатов в организме, дифференцировке остеобластов и остеокластов, а также, согласно данным литературы, имеет ряд плейотропных эффектов: регулирует апоптоз и ангиогенез, обладает антипролиферативной, противовоспалительной, иммуномодулирующей и липолитической активностью [1][2]. В ряде исследований говорится также о возможном гипотензивном эффекте этого витамина за счет регулирования ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в связи с супрессией биосинтеза ренина, ангиотензина II, альдостерона [3]. До настоящего времени не вызывала сомнений польза витамина D, однако все чаще стали появляться сведения о возможной его токсичности [4]. Вероятнее всего, это связано с ростом популярности скрининговых тестов на уровень сывороточного витамина D (25(OH)D), а также бесконтрольным приемом витамина D, в том числе в виде биологически активных добавок, как в профилактических, так и в лечебных дозах.

Особенно пристальное внимание витамин D получил в период пандемии новой коронавирусной инфекции (COVID-19), когда было показано, что у госпитализированных пациентов дефицит витамина D, выявленный в течение года до инфекции, ассоциировался с более высокой долей тяжёлого течения и внутрибольничной смертности, хотя связь с летальным исходом ослабевала после поправки на сопутствующие факторы [5]. Однако проведенный в 2023 г. систематический обзор с метаанализом не подтвердил эффективность витамина D в лечении этого заболевания [6]. При литературном поиске в базе PubMed было найдено более 80 клинических случаев с описанием нежелательных эффектов на фоне длительного приёма и/или приёма высоких доз витамина D, которые чаще всего сопровождались тошнотой, головокружением, общей слабостью, судорогами, нарушением сна, запором [7].

Представлен клинический случай, демонстрирующий развитие вторичной артериальной гипертензии (АГ) на фоне первичного гиперпаратиреоза и длительного бесконтрольного приема витамина D. Пациентка добровольно подписала информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в журнале «Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии».

Описание случая

Пациентка Н., 68 лет, обратилась в Университетскую клиническую больницу №1 Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М. Сеченова в августе 2022 г. с жалобами на тошноту, болезненные судороги в икроножных мышцах и стопах, частые эпизоды повышенного артериального давления (АД) максимально до 200/100 мм рт.ст., нарушение сна и общую слабость. Из анамнеза известно, что пациентка страдает АГ с 25 лет (максимальные цифры АД 200/110 мм рт.ст.). В течение 10 лет регулярно принимала комбинацию эналаприла с гипотиазидом с достижением целевых цифр АД.

С момента назначения высоких доз витамина Д, что будет подробнее описано ниже, АГ перестала быть контролируемой (частые подъемы АД до 165/100 мм рт.ст.) в связи с этим — смена эналаприла на лозартан и гидрохлортиазид, далее на валсартан, в дальнейшем с добавлением к терапии амлодипина и спиронолактона. Финальная схема, с которой пациентка обратилась в клинику — телмисартан 40 мг/сут. и верошпирон 25 мг/сут.

В 2017 г. пациентка в связи с диагностированной недостаточностью витамина 25(OH)D в сыворотке крови (28,42 нг/мл, норма >30 нг/мл) начала его прием в дозе 2000 МЕ/сут. Прием витамина D продолжался до марта 2021 г., пока эндокринологом не было рекомендовано увеличить дозу до 5000 МЕ/сут. (при уровне витамина 25(OH)D — 68 нг/мл). В дальнейшем пациентка принимала еженедельно 35000 ЕД. В мае 2022 г. отметила появление общей слабости, тошноты, болезненных судорог в икроножных мышцах и стопах, нарушение сна, периодические приступы головокружения. В анализах крови впервые было выявлено повышение уровня общего кальция до 2,82 ммоль/л (норма 2,2-2,55 ммоль/л), паратгормона (ПТГ) до 115,4 пг/мл (норма 20-74 пг/мл), креатинина — 108 мкмоль/л (скорость клубочковой фильтрации (СКФ), по формуле CKD-EPI 45,4 мл/мин/1,73 м²), что соответствует хронической болезни почек (ХБП) С3а, которой пациентка страдала на протяжении длительного времени. Следует отметить, что ХБП стадии С3а была диагностирована у пациентки задолго до описываемых событий. Учитывая дебют АГ в возрасте 25 лет и её длительное течение, ведущей причиной ХБП является гипертоническая болезнь. Вместе с тем персистирующая гиперкальциемия на фоне первичного гиперпаратиреоза вносила дополнительный вклад в прогрессирование почечной дисфункции. Таким образом, ХБП у пациентки имеет смешанный генез (гипертонический и гиперкальциемический). Уровень 25(ОН)D при этом составлял 70,6 нг/мл.

В августе 2022 г. при обращении за амбулаторной помощью состояние больной удовлетворительное. Температура тела 36,6 °С. Рост 164 см, вес 65 кг, индекс массы тела 23,9 кг/м². Кожный покров физиологической окраски, сухой, чистый. Жировой слой развит умеренно, распределен равномерно. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Частота дыхательных движений 18 в мин. Сатурация 98% при дыхании атмосферным воздухом. Тоны сердца приглушены, ритм правильный, шумов нет. АД 155/90 мм рт.ст. Частота сердечных сокращений 80 уд./мин. При поверхностной пальпации живот мягкий, безболезненный во всех отделах. Нижняя граница печени не выступает из-под края реберной дуги. Симптом поколачивания по поясничной области отрицательный с обеих сторон. Щитовидная железа не увеличена, мягко-эластической консистенции, узловые образования не пальпируются. Острой неврологической симптоматики нет.

В общем анализе крови и мочи отклонений от нормы выявлено не было. В биохимическом анализе крови обращали на себя внимание повышение уровня общего кальция до 2,63 ммоль/л (норма 2,2-2,55 ммоль/л), ионизированного кальция – 1,3 ммоль/л (норма 1,15-1,23 ммоль/л), снижение кальция в моче 1,92 ммоль/24 ч (норма 2,00-8,00 ммоль/24 ч). Кроме того, отмечалось повышение уровня натрия 145,9 ммоль/л (норма 136-145 ммоль/л), креатинина плазмы 98 мкмоль/л, СКФ 51,1 мл/мин/1,73 м²), общего холестерина 6,37 ммоль/л, холестерина липопротеидов низкой плотности 4,44 ммоль/л. Отмечались повышенные уровни витамина 25(ОН) D и ПТГ — 70,6 нг/мл и 115,4 пг/мл соответственно. Следует отметить, что в 2022 г. расчет альбумин-скорректированного кальция не проводился, однако при последующем обследовании в 2023 г. этот показатель составил 2,6 ммоль/л, что подтверждало наличие истинной гиперкальциемии.

При ультразвуковом исследовании щитовидной железы — фокальное образование с четкими ровными контурами левой доли щитовидной железы до 8 мм, паращитовидные железы не визуализируются. Консультирована эндокринологом, уставлен диагноз первичного гиперпаратиреоза, фокального образования левой доли щитовидной железы. По результатам сцинтиграфии (радиофармпрепарат: технетрил в/в введение) паращитовидных желез имеются признаки активного новообразования (аденомы) правой нижней паращитовидной железы однородной, мягкотканной структуры, овоидной формы размерами 9,1×7,5×6,5 мм. По результатам остеоденситометрии, выполненной в августе 2022 г., выявлена остеопения: Т-критерий в поясничном отделе позвоночника (L1-L4) составил -1,9 SD, в проксимальном отделе левой бедренной кости (Total) — -1,6 SD. В 2023 г. пациентке было рекомендовано повторное проведение денситометрии по месту жительства, однако сведений о её выполнении не предоставлено. Больной было рекомендовано хирургическое лечение, от которого она отказалась.

По результатам ультразвукового исследования почек от 2023 г.: правая почка 100×47 мм, левая — 102×48 мм, толщина паренхимы 13 мм, кортико-медуллярная дифференцировка сохранена, кровоток прослеживается до корковых отделов, кисты почечного синуса до 11 мм, чашечно-лоханочная система не расширена.

Таким образом заключительный диагноз был сформулирован следующим образом:

Основное заболевание: Первичный гиперпаратиреоз, костная форма. Аденома правой нижней паращитовидной железы (по данным сцинтиграфии с технетрилом, размерами 9,1×7,5×6,5 мм). Осложнения: Вторичная артериальная гипертензия 3 степени, риск сердечно-сосудистых осложнений 3 (высокий). Хроническая болезнь почек стадии С3а (СКФ 55 мл/мин/1,73 м² по CKD-EPI). Ятрогенный гипервитаминоз D (уровень 25(OH)D до 70,6 нг/мл). Гиперкальциемия смешанного генеза. Остеопения (Т-критерий L1-L4: -1,9 SD, проксимальный отдел бедра Total: -1,6 SD). Сопутствующие заболевания: Узловой эутиреоидный зоб 1 степени (фокальное образование левой доли щитовидной железы до 8 мм, без нарушения функции органа). Дислипидемия. Гиперурикемия.

Основной рекомендацией стала отмена приема витамина D. Через несколько недель регрессировали судороги в ногах, перестала беспокоить тошнота. Также пациентка отметила нормализацию цифр АД, при этом коррекции антигипертензивной терапии не проводилось. При контрольном исследовании было отмечено снижение уровня 25(ОН)D до 34,4 нг/мл, однако сохранялись повышенные уровни ПТГ (72,9 пг/мл) и ионизированного кальция (1,25 ммоль/л), что можно было объяснить наличием новообразования паращитовидной железы (рис. 1-3).

В 2024 г. удалось восстановить связь с пациенткой и выяснить, что на очередной консультации эндокринолога по поводу роста значения ПТГ до 97,8 пг/мл, сохранения повышенного уровня ионизированного кальция до 1,24 ммоль/л и ухудшения самочувствия (выраженная общая слабость, быстрая утомляемость, заторможенность) больной вновь был назначен витамин D в дозе 14 000 МЕ/сут., который она принимала в течение месяца и отменила вследствие возобновления судорог в икроножных мышцах и ухудшения самочувствия, появления общей слабости, повышенной утомляемости. Уровень витамина 25(OH)D при этом повысился до значений 57,7 нг/мл.

При последнем контакте с пациенткой в 2025 г. выяснилось, что, несмотря на неоднократные рекомендации врачей, она по-прежнему отказывается от хирургического лечения аденомы паращитовидной железы, осознавая риск, связанный с персистенцией ПГПТ. По последним предоставленным лабораторным данным от 20.12.2024 г. сохраняется активность ПГПТ: ПТГ 118,2 пг/мл, общий кальций 2,5 ммоль/л, ионизированный кальций 1,19 ммоль/л. На фоне отказа от приема витамина D и продолжения антигипертензивной терапии (индапамид 1,5 мг/сут. и лозартан 12,5 мг/сут.) достигнут стабильный уровень АД: по данным актуального дневника самоконтроля среднесуточние значения систолического и диастолического АД составляет 125/75 мм рт.ст.

Обсуждение

Представленный клинический случай демонстрирует важность тщательной диагностики и дифференциального подхода к пациентам с симптомами, обусловленными как ятрогенной гиперкальциемией, так и эндокринной патологией, либо и с тем, и с другим, как в случае пациентки. Особенностью случая стало проявление симптомов интоксикации витамина D уже даже при значении в крови 70,6 нг/мл, однако единых сведений о предельных значениях, говорящих о токсичности этого витамина в сыворотке крови в настоящее время нет. Согласно испанскому консенсусу 2024 г. рекомендовано поддерживать уровень 25(OH)D в сыворотке крови в диапазоне от 30 до 50 нг/мл [8].

Основной сложностью, с которой столкнулись авторы данной работы, стало проведение дифференциальной диагностики между симптомами, вызванными гиперкальциемией на фоне гиперпаратиреоза и симптомами, связанными с избыточным потреблением витамина D. Известно, что биологически активная форма витамина D, кальцитриол [ 1,25(OH)₂D_2/3], участвует в гомеостазе кальция: способствует всасыванию кальция в кишечнике, мобилизации кальция из костей и снижению секреции кальция с мочой [9]. Таким образом, гиперкальциемия может привести как к появлению неврологической симптоматики в виде общей слабости, утомляемости, нарушения концентрации внимания, головокружения, так к нарушениям со стороны пищеварительного тракта (тошнота, рвота) [10].

В клинической практике гипервитаминоз D встречается редко, в то время как доказательств развития вторичной АГ на его фоне ещё меньше. Так, в педиатрической практике в США описан случай, когда у ранее здорового 2-летнего ребенка на фоне интоксикации витамином D развилась устойчивая гиперкальциемия и АГ [11].

У 64-летней бразильянки была выявлена АГ на фоне подтвержденного гипервитаминоза D [12]. Механизм повышения АД при гипервитаминозе D связан, в первую очередь, с гиперкальциемией, на фоне которой возникает вазоконстрикция сосудов, увеличение периферического сопротивления, что в дальнейшем приводит к эндотелиальной дисфункции. Кроме того, обсуждается также участие витамина D в регуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [13]. Избыток кальция оказывает негативное влияние на почечную паренхиму и эпителий канальцев, приводя к нефрокальцинозу, в результате чего снижается скорость клубочковой фильтрации. В результате происходит активация юкстагломерулярного аппарата почки, компенсаторной выработке ренина в ответ на снижение почечной перфузии [14][15]. У пациентки, возможно, именно воздействие витамина D на механизмы регуляции АД привело к ослаблению антигипертензивного эффекта получаемой терапии и, соответственно, к дальнейшей дестабилизации цифр АД. Лишь после полной отмены витамина D наблюдалась нормализация уровня АД и исчезновение всей сопутствующей симптоматики, что подтверждает причинно-следственную связь между дестабилизацией АД и гипервитаминозом D.

В литературе описана серия из 16 клинических случаев симптоматической гиперкальциемии, вызванной приемом витамина D (средний уровень сывороточного 25(OH)D составил 371 нг/мл) [16]. Помимо тошноты, рвоты, запора и потери веса у пациентов в некоторых случаях развивался панкреатит и острое почечное повреждение. Симптоматика развивалась при приеме высоких доз витамина D: разовый пероральный прием 60 000 МЕ и/или внутримышечные инъекции по 6 000 МЕ с частыми интервалами (ежедневно или еженедельно).

В клинической практике в США описаны также два случая тяжелого отравления пищевыми добавками, содержащими витамин D, с появлением слабости, тошноты, нарушения когнитивных функций, отеков, мышечных болей и т.д. [17].

Во всех вышеописанных сериях случаев после прекращения приема витамина D и нормализации его сывороточной концентрации симптоматика исчезала [11][17].

Представленный клинический случай демонстрирует сложное взаимодействие между первичным гиперпаратиреозом (ПГПТ), гипервитаминозом D и развитием АГ. У пациентки с ПГПТ, обусловленным аденомой паращитовидной железы, длительный прием высоких доз витамина D привел к усугублению гиперкальциемии и появлению симптомов интоксикации, включая повышение цифр АД. Случай подчеркивает необходимость осторожного подхода к назначению витамина D, особенно у пациентов с сопутствующими эндокринными нарушениями. Согласно клиническим рекомендациям международного эндокринологического общества 2024 г. для профилактики дефицита витамина D рекомендуется его прием в виде биологически активных добавок (ежедневное употребление обогащённых продуктов, витаминных комплексов, содержащих витамин D, и/или ежедневный приём добавок с витамином D (в таблетках или каплях)) лицам старше 75 лет, беременным и лицам с преддиабетом [18]. При этом следует обратить внимание на то, что безопасная суточная доза витамина D для этих категорий является 600-800 МЕ. Здоровым взрослым (при отсутствии установленных показаний) в возрасте 18-75 лет не рекомендуется эмпирический прием витамина D и рутинный скрининг на содержание 25(ОН)D в сыворотке крови. Для взрослых 50 лет и старше, нуждающихся в терапии витамином D, предпочтительнее ежедневный прием в дозировках, соответствующих суточной норме, чем более редкий (например, раз в месяц) высокими дозами, превышающими разовую допустимую [18]. Выделяют категорию лиц с высоким риском тяжелого дефицита витамина D, которым показан биохимический скрининг (пациенты с заболеваниями костей: рахит, остеомаляция, патологические переломы в анамнезе; с остеопорозом, гиперпаратиреозом, ожирением, хронической болезнью почек (СКФ <60 мл/мин/1,73 м²), синдромом мальабсорбции, воспалительными заболеваниями кишечника; пожилые >60 лет, беременные и кормящие женщины, дети и взрослые с темным оттенком кожи). В соответствии с клиническими рекомендациями Российской ассоциации эндокринологов от 2021 г. категориям пациентов с дефицитом (< 20 нг/мл) или недостаточностью (20-30 нг/мл) витамина D и при наличии описанной выше патологии и других состояний вне зависимости от возраста, требуются препараты для лечения дефицита или недостаточности витамина D. При этом рекомендуемое содержание в крови витамина D должно быть 30 нг/мл и выше, однако верхняя граница нормы не установлена¹. Стоит выделить лиц с абсолютными (терминальная почечная недостаточность) и относительными (СКФ <60 мл/мин/1,73м²) показаниями к назначению активных метаболитов витамина D в связи с нарушением процессов 1á-гидроксилирования его нативных форм в активные метаболиты из-за прогрессирующего снижения числа функционирующих нефронов¹ [19]. У таких пациентов имеется высокий риск развития гиперкальциемии/гиперкальциурии, гиперфосфатемии [20]. Снижение СКФ закономерно приводит к уменьшению экскреции кальция с мочой, а также к нарушению метаболизма витамина D из-за снижения активности 1á-гидроксилазы в почках, участвующей в норме в превращении предшественников 25(OH)D в активный метаболит, что еще больше нарушает кальциевый гомеостаз. Так, пациентам с ХБП (СКФ <60 мл/мин/1,73м²) рекомендуется для профилактики дефицита приём витамина D в дозах, в 2-3 раза превышающих суточную потребность возрастной группы. При этом рекомендуемое содержание в крови витамина D должно быть 30 нг/мл и выше, однако верхняя граница нормы не установлена¹. При появлении симптомов интоксикации рекомендуется коррекция гиперкальциемии (при сохранной почечной функции использование изотонических растворов с петлевыми диуретиками, введение глюкокортикоидов для снижения уровня кальция), если при отмене витамина симптоматика не исчезнет самостоятельно [21].

Рекомендуется проведение тщательного контроля показателей крови (уровень кальция, фосфора, ПТГ, 25(ОН)D, креатинина с расчетом СКФ) перед началом приема витамина D и далее в динамике. Также важно информировать пациентов о потенциальном риске бесконтрольного приема этого витамина. У пациентов с гиперпаратиреозом и гиперкальциемией следует избегать назначения высоких доз витамина D. Согласно клиническим рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов «Первичный гиперпаратиреоз» 2025 г., у пациентов с ПГПТ и уровнем кальция в сыворотке крови <3 ммоль/л на дооперационном этапе показана коррекция дефицита витамина D с применением колекальциферола. Эта мера направлена на устранение вторичного повышения ПТГ, улучшение состояния костной ткани и профилактику тяжелых форм послеоперационной гипокальциемии. Для достижения этих целей рекомендуется поддерживать концентрацию 25(ОН)D в крови на уровне не менее 20 нг/мл, при этом оптимальным считается уровень >30 нг/мл. При этом вопрос о конкретных схемах терапии колекальциферолом у пациентов с ПГПТ остается дискутабельным².

Таким образом, проведенный анализ представленного клинического случая позволяет сделать несколько важных выводов. Во-первых, вторичная АГ может быть следствием не только ренальных, сосудистых факторов, классических эндокринопатий, но и, как в случае описанной пациентки, ятрогенных причин, таких как бесконтрольный прием высоких доз витамина D. Именно развившийся гипервитаминоз усугубил уже имеющуюся гиперкальциемию, которая была обусловлена ПГПТ. Присутствующая у пациентки ХБП C3а также сыграла роль в усугублении гиперкальциемии. Во-вторых, удалось наглядно продемонстрировать, как при устранении ятрогенного фактора — полной отмены витамина D — произошел регресс симптоматики и наступило клиническое улучшение. Нормализация цифр АД и исчезновение признаков интоксикации однозначно указали на гипервитаминоз D как на ведущий компонент, усугублявший АГ.

Заключение

Представленный клинический случай демонстрирует, что риск токсических эффектов препаратов витамина D многократно возрастает у пациентов с сочетанной патологией (гиперпаратиреозом и ХБП в описанном случае). Опыт ведения таких пациентов подтверждает важность настороженности при назначении этих препаратов, а также необходимость тщательного отслеживания состояния пациента и проведения регулярного лабораторного мониторинга для своевременной коррекции терапии.

Отношения и Деятельность. Нет.

Relationships and Activities. None.