Предикторы развития постковидного синдрома: разнонаправленные эффекты артериальной жесткости и таргетных препаратов в остром периоде COVID-19

Введение

Несмотря на то, что новая коронавирусная инфекция (COronaVIrus Disease 2019, COVID-19) перешла в разряд сезонных инфекций, проблема остается весьма актуальной для современного здравоохранения¹. Особую озабоченность вызывает тяжелое течение заболевания у групп риска, включая пожилых людей и пациентов с коморбидной патологией. При этом не менее значимой проблемой стала высокая распространенность постковидного синдрома (ПКС), который диагностируется при длительном сохранении симптоматики после перенесенной COVID-19 [1].

Основные проявления ПКС включают комплекс разнообразных симптомов: от хронической усталости, когнитивных нарушений и кардиореспираторных расстройств до эндокринных и гастроэнтерологических нарушений [2]. Это мультисистемное поражение значительно снижает качество жизни переболевших и создает серьезную нагрузку на систему здравоохранения.

Несмотря на признание важности выделения ПКС и включение его в МКБ-11², остаются различия в определении этого состояния. Так, Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) в определении 2021 г. понимает под ПКС состояние, возникающее обычно через 3 мес. после начала заболевания COVID-19 и сопровождающееся симптомами, которые длятся не менее 2 мес. и не могут быть объяснены альтернативным диагнозом [3]. Центры по контролю и профилактике заболеваний США в настоящее время придерживаются определения Национальных академий наук, инженерии и медицины США от 2024 г., которое описывает ПКС как состояние, возникающее после заражения SARS-CoV-2 и длящееся не менее 3 мес. как непрерывное, рецидивирующее, ремитирующее или прогрессирующее заболевание, поражающее одну или несколько систем органов [4]. Основным критерием в обоих определениях является длительность симптомов. В настоящей работе мы придерживаемся определения ПКС, предложенного ВОЗ.

Патогенез ПКС остается не до конца изученным. Одной из ключевых гипотез является сосудистая теория, которая отдает ведущую роль в развитии ПКС эндотелиальной дисфункции и образованию микротромбов [5]. В исследованиях показано, что изменения сосудистой стенки во время острого периода COVID-19 могут проявляться повышением артериальной жесткости, оцениваемой в том числе с помощью сердечно-лодыжечного сосудистого индекса (CAVI) [6]. Однако убедительные данные о влиянии повышения артериальной жесткости при COVID-19 на формирование ПКС отсутствуют.

Также малоизученным является вопрос влияния терапии генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП) во время острой COVID-19 на риск развития ПКС. Существуют две противоположные гипотезы: с одной стороны, иммуносупрессивное действие этих препаратов может способствовать персистенции вируса и развитию длительных осложнений; с другой — контроль цитокинового шторма может предотвратить повреждение органов и тканей, снижая риск ПКС [7][8].

Цель исследования — провести анализ влияния артериальной жесткости и терапии таргетными препаратами во время острого периода COVID-19 на последующее развитие ПКС.

Материал и методы

В настоящее проспективное наблюдательное исследование включены взрослые пациенты, госпитализированные в ковидный госпиталь Сеченовского университета (Университетская клиническая больница №4) с подтвержденным диагнозом COVID-19 с февраля по март 2022 г. Все участники исследования предоставили письменное информированное согласие. Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО Первого МГМУ им. И. М. Сеченова (протокол №01-22 от 20.01.2022) и проведено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации.

Критериями исключения стали состояния, препятствующие точной оценке CAVI, включая тяжелые аритмии, критическую ишемию нижних конечностей и выраженный кальциноз артерий. Также исключались пациенты, отказавшиеся от участия в процессе наблюдения, а также в случае недостаточности или отсутствия данных в электронных медицинских картах.

Исследование проходило в 2 этапа. На первом этапе проведена оценка анамнестических данных и измерение лабораторно-инструментальных показателей, в том числе индекса CAVI, в первые сутки после госпитализации пациента с COVID-19 в стационар. На втором этапе через 6 мес. после выписки из стационара ретроспективно оценивались наличие и длительность симптомов в постинфекционном периоде в соответствии с определением ВОЗ ПКС.

Клинические данные о течении COVID-19 получены из историй болезни стационара, информация о развитии симптомов в течение 6 мес. после заболевания — из электронных медицинских карт единой медицинской информационно-аналитической системы (ЕМИАС). Всем участникам во время госпитализации проводилось измерение CAVI с использованием системы исследования сосудов VaSera VS-1500N (Fukuda Denshi, Япония) по стандартизированной методике. Систолическое артериальное давление (САД) при поступлении пациента в стационар определялось c помощью механического сфигмоманометра аускультативным методом. Первичной конечной точкой исследования определено развитие ПКС согласно критериям ВОЗ в течение 6 мес. после выписки из стационара. Под ПКС понималось состояние после COVID-19, развивающееся у лиц с анамнезом вероятной или подтвержденной COVID-19, как правило, в течение 3 мес. от момента дебюта COVID-19 и характеризующееся наличием симптомов на протяжении не менее 2 мес., а также невозможностью их объяснения альтернативным диагнозом [3].

Статистический анализ

Для статистической обработки данных применяли пакет IBM SPSS 20.1. Нормальность распределения количественных переменных оценивалась критерием Колмогорова-Смирнова. Качественные показатели представлены в процентах, количественные — как среднее значение ± стандартное отклонение при нормальном распределении или медиана [межквартильный размах] при ненормальном распределении. Для сравнения групп применялись t-критерий Стьюдента и критерий Манна-Уитни для количественных показателей, критерий хи-квадрат и точный тест Фишера — для качественных.

Для оценки связи между потенциальными предикторами и развитием ПКС проведен однофакторный логистический регрессионный анализ, по результатам которого значимо ассоциированные с исходом показатели включались в многофакторную регрессионную модель. Сила статистической связи оценивалась через отношение шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом. Уровень статистической значимости установлен на значении p <0,05.

Результаты

Всего в исследование включено 129 пациентов, из них 71 (55%) женщина и 58 (45%) мужчин, средний возраст 59,16±13,38 лет.

Клиническая характеристика групп на момент госпитализации по поводу острой COVID-19 приведена в табл. 1. У госпитализированных пациентов была высока распространенность артериальной гипертонии (АГ) (63,2%), ожирения (38,8%), сахарного диабета (17,2%). У 31% была выявленa повышенная артериальная жесткость (CAVI >9,5).

Данные о применяемой в процессе госпитализации медикаментозной терапии представлены в табл. 2. Использовались антагонист рецептора интерлейкина-6 (ИЛ-6) — левилимаб, блокатор ИЛ-6 олокизумаб и ингибитор янус-киназ 1 и 2 — барицитиниб. ГИБП и ингибитор янус-киназ назначались в соответствии с временными методическими рекомендациями, действовавшими на момент госпитализации, при наличии пневмонии в сочетании с лабораторными (повышение С-реактивного белка, лейкопения, лимфопения) и клиническими (снижение сатурации, стойкая лихорадка) маркерами тяжелого течения COVID-19³.

По данным компьютерной томографии (КТ) степень поражения легких распределилась следующим образом: КТ-1 — 31,0%, КТ-2 — 57,4%, КТ-3 — 11,6%. Случаев КТ-0 не зарегистрировано.

Частоты развития симптомов в течение 6 месяцев после перенесенной COVID-19 представлены в табл. 3. ПКС диагностирован у 33,3% пациентов. Пациенты с ПКС чаще предъявляли жалобы на утомляемость (20,2%), головную боль (10,9%) и головокружение (8,5%), одышку (10,1%), сердцебиение (9,3%) и боль в груди (7,0%). Также их беспокоили тревожность, нарушение сна, шум в голове и нарушение памяти.

Группа с ПКС характеризовалась более старшим возрастом (p=0,001), большей частотой АГ (p<0,001), а также статистически значимо более высокими показателями САД при поступлении (p=0,003), индекса CAVI (p=0,002) и сниженной скорости клубочковой фильтрации (p=0,001) по сравнению с пациентами без ПКС.

Однофакторный анализ выявил значимые предикторы развития ПКС: возраст (ОШ 1,052; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,019-1,086; p=0,002), наличие АГ (ОШ 7,255; 95% ДИ 2,606-20,195; p<0,001), уровень САД при госпитализации (ОШ 1,052; 95% ДИ 1,019-1,086; p=0,002), повышенный индекс CAVI (≥9,5) (ОШ 3,958; 95% ДИ 1,792-8,739; p=0,001) и скорость клубочковой фильтрации (ОШ 0,966; 95% ДИ 0,943-0,990; p=0,005). В связи с условием независимости переменных, включаемых в многофакторную модель, из двух связанных характеристик (наличие АГ и уровень САД) был выбран уровень САД как параметр, отражающий состояние пациента при поступлении в стационар.

Многофакторный логистический регрессионный анализ (табл. 4) с включением значимых в однофакторном анализе переменных и терапии ГИБП/ингибитором янус-киназ продемонстрировал, что независимыми предикторами развития ПКС являются повышенный индекс CAVI (≥9,5) (ОШ 3,533; 95% ДИ 1,242-10,047; p=0,018), уровень САД при поступлении (ОШ 1,053; 95% ДИ 1,016-1,091; p=0,004), в то время как применение таргетных препаратов во время острой фазы COVID-19 снижало шансы развития ПКС (ОШ 0,276; 95% ДИ 0,104-0,734; p=0,010). Таким образом, применение таргетных препаратов у госпитализированных пациентов по поводу COVID-19 снижает шансы развития ПКС в 3,62 раза.

Полученные результаты свидетельствуют о значимом влиянии терапии ГИБП на снижение риска развития ПКС, сохраняющемся после коррекции на другие значимые клинические и инструментальные параметры.

Обсуждение

Проведенное исследование позволило выявить несколько важных аспектов, связанных с развитием ПКС. Прежде всего, было подтверждено значение сосудистых параметров — повышенная жесткость сосудов (оцениваемая по индексу CAVI) и уровень САД при госпитализации оказались независимыми предикторами развития ПКС. Эти результаты согласуются с современными представлениями о патогенезе длительных постковидных осложнений, где ключевую роль играет эндотелиальная дисфункция и системное воспаление [9][10]. Полученные результаты подчеркивают важность оценки состояния сосудов у пациентов, перенесших COVID-19, для прогнозирования риска развития ПКС и своевременного начала профилактических мероприятий.

Особый интерес представляют полученные данные о влиянии терапии ГИБП и ингибитора янус-киназ на риск развития ПКС. Впервые показано, что применение таргетных препаратов во время острой фазы COVID-19 ассоциировано со снижением вероятности развития ПКС. Этот эффект может быть объяснен способностью таргетных препаратов подавлять цитокиновый шторм и уменьшать выраженность системного воспаления, что в свою очередь предотвращает длительное повреждение эндотелия и развитие хронической эндотелиальной дисфункции [11]. Известно, что именно персистирующее системное воспаление и нарушение функции эндотелия являются ключевыми механизмами, лежащими в основе развития и поддержания симптомов ПКС [9]. Таким образом, своевременное назначение таргетных препаратов при тяжелом течении COVID-19 может не только улучшить исходы острого периода, но и предотвратить развитие отдаленных осложнений.

Сравнение полученных результатов с данными литературы выявило как сходства, так и различия. В метаанализе J. K. Muthuka и соавт. распространенность ПКС составила 42,5%, что несколько выше, чем в нашем исследовании (33,3%) [12]. Это расхождение может быть объяснено различиями в методологии: в выполненном нами исследовании использовались строгие критерии ВОЗ для диагностики ПКС, а сведения о симптомах получали из медицинской документации, а не из самостоятельно заполняемых опросников, что могло привести к более консервативной оценке распространенности синдрома. Кроме того, различия могут быть связаны с особенностями изучаемых популяций и временем проведения исследований.

Анализ структуры симптомов ПКС в проведенном исследовании показал определенные отличия от данных, представленных в работе L. L. O’Mahoney и соавт., где наиболее частыми проявлениями были потеря вкуса и обоняния, когнитивные нарушения и алопеция [2]. В представленной когорте эти симптомы встречались реже, что, вероятно, связано с преобладанием более поздних штаммов вируса (омикрон и его субварианты), которые, как известно, реже вызывают нарушения вкуса и обоняния по сравнению с ранними вариантами SARS-CoV-2. Эти наблюдения подчеркивают важность учета циркулирующего штамма вируса при анализе клинической картины ПКС. Кроме этого, полученные результаты акцентируют внимание на отдаленных последствиях более актуальных для современной эпидемиологической ситуации штаммах, которые существенно отличаются от дикого, исходного варианта SARS-CoV-2.

Результаты метаанализа R. Wang и соавт. подтвердили известные факторы риска ПКС, включая женский пол, тяжелое течение острого периода, наличие коморбидной патологии и одышки [13]. В нашем исследовании была выявлена связь между АГ и риском развития ПКС, что согласуется с данными о значении сосудистых факторов в патогенезе синдрома. Однако в отличие от упомянутого метаанализа, в проведенном исследовании не обнаружили значимого влияния пола на риск развития ПКС. Это расхождение может быть объяснено тем, что в представленном исследовании симптомы регистрировались на основании медицинской документации, а не анкетирования, что могло уменьшить субъективность в оценке проявлений ПКС. Кроме того, важным отличием нашей работы является включение в анализ влияния терапии ГИБП, которая, как показали результаты, может модифицировать риск развития ПКС.

Ограничения исследования

К ограничениям работы можно отнести одноцентровой характер исследования, небольшой размер выборки, ограниченное время наблюдения и оценка развития ПКС по данным электронной медицинской документации.

Заключение

Выявление связи между сосудистыми параметрами (CAVI и САД) и риском ПКС подчеркивает необходимость тщательного мониторинга и коррекции сосудистых факторов у пациентов, перенесших COVID-19. Кроме того, доказанное защитное действие ГИБП/ингибитора янус-киназ в отношении развития ПКС обосновывает целесообразность их применения не только для лечения острого периода инфекции, но и для профилактики отдаленных последствий. Эти результаты могут быть полезны при разработке алгоритмов ведения пациентов с COVID-19 и стратегий профилактики ПКС. Однако более крупные многоцентровые исследования нужны для уточнения влияния таргетных препаратов на течение ПКС.

Отношения и Деятельность. Исследование проведено при поддержке Сеченовского Университета.

Relationships and Activities. The study was performed with the support of Sechenov University.