Влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II на уровень мочевой кислоты в крови у пациентов с артериальной гипертензией: систематический обзор

Введение

Артериальная гипертензия (АГ) сохраняет высокую социальную значимость как ключевой фактор риска сердечно-сосудистых осложнений [1-3]. Наряду с контролем артериального давления, важную роль в улучшении прогноза играет коррекция дополнительных факторов риска, и одним из таких факторов риска выступает гиперурикемия (ГУ) [3][4]. Результаты многочисленных исследований показали, что помимо подагры, ГУ представляет собой модифицируемый фактор риска развития и прогрессирования основных хронических неинфекционных заболеваний, в первую очередь АГ и прочих сердечно-сосудистых заболеваний (ишемической болезни, коронарных событий, инсульта и прогрессирования ХСН) [5-8].

Схема ведения пациентов с ГУ, представленная в «Консенсусе для врачей по ведению пациентов с бессимптомной гиперурикемией в общетерапевтической практике», предполагает на первом этапе проанализировать все коморбидные состояния и оценить категорию сердечно-сосудистого риска, а на втором этапе по возможности отменить/заменить препараты, негативно влияющие на уровень мочевой кислоты (МК), которые могут препятствовать достижению целевых уровней МК у пациентов с бессимптомной ГУ [9]. В первую очередь речь идет об антигипертензивных препаратах, которые, согласно рекомендациям, получают все пациенты с АГ и преимущественно в виде комбинированной терапии.

Препаратами первого ряда являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), которые принимают подавляющее большинство пациентов с АГ [2][3]. Данные о влиянии этих препаратов на уровень МК в современной литературе ограничены единичными исследованиями и противоречивы.

Так, БРА лозартан обладает положительным эффектом на пуриновый обмен и при наличии прямых показаний его включают в схему лечения пациентов с АГ и ГУ [9]. Сведения о влиянии других антигипертензивных препаратов на уровень МК также довольно ограничены и противоречивы, причем в последние годы подобные исследования практически не проводились. Например, есть работы, в которых показано, что некоторые диуретики и бета-блокаторы повышают уровень МК [10][11], тогда как отдельные БРА демонстрируют урикозурический эффект [12][13]. Пациентам с ГУ рекомендуется отменить диуретики (в особенности, тиазидные и тиазидоподобные), прием которых рассматривается как одна из причин развития бессимптомной ГУ [14]. В отношении иАПФ есть сведения о том, что часть препаратов нейтральны или потенциально полезны, а некоторые могут даже повышать уровень МК [15-21].

Таким образом, достижение целевых уровней артериального давления является крайне важной, но не единственной задачей, стоящей перед врачом при лечении пациентов с АГ. При выборе антигипертензивного препарата чрезвычайно важное значение имеет метаболическая нейтральность антигипертензивного препарата и отсутствие негативного влияния на имеющиеся факторы риска, в том числе на уровень МК.

Цель систематического обзора — обобщить данные о влиянии антигипертензивных препаратов первой линии иАПФ и БРА на уровень МК у взрослых пациентов с АГ с целью оптимизации фармакотерапии пациентов с АГ и бессимптомной ГУ.

Методология исследования

При подготовке систематического обзора был проведен поиск в PubMed, Кокрейновском центральном регистре контролируемых исследований (CENTRAL) в Кокрейновской библиотеке Cochrane Library, eLIBRARY, сервисе Google Scholar и в базе текущих исследований Национальных институтов здравоохранения США ClinicalTrials.gov. Систематический обзор представлен в соответствии с рекомендациями PRISMA («Предпочтительные элементы отчетности для систематических обзоров и мета-анализов»; Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses). Поиск и анализ статей проводился без ограничений на год выхода публикации.

Работа основана на ранее выполненных исследованиях и не содержит каких-либо новых исследований с участием людей или животных, проведенных кем-либо из авторов.

Критерии поиска и отбор исследований

Стратегия поиска включала следующие ключевые слова: «serum uric acid level» в сочетании с «ACE inhibitor» и/или «angiotensin II receptor antagonist».

Критерии включения статей в обзор были следующими: оригинальные статьи, опубликованные на английском и русском языке; пациенты 18 лет и старше; наличие описания результатов влияния иАПФ и/или БРА на уровень МК в крови.

Критериями исключения служили: формат статей «систематические обзоры», «метаанализы», «обзорные статьи», «доклинические исследования»; размер выборки пациентов, получавших исследуемый препарат менее 30 человек; продолжительность ­терапии менее 4 нед.; невозможность установить связь между приемом препарата и динамикой уровня МК; отсутствие возможности получить полный текст статьи.

Каждая отобранная статья оценивалась независимо тремя исследователями на предмет соответствия критериям включения/исключения. Разногласия решались путем принятия согласованного решения всеми участниками исследовательской группы. Работой руководил главный исследователь.

Извлечение данных

Из включенных в обзор публикаций были извлечены следующие данные: фамилия первого автора, год публикации; основной и сопутствующие диагнозы; общее количество пациентов и количество пациентов, получавших исследуемый препарат (ИП); пол, возраст, раса пациентов; международное непатентованное наименование ИП (иАПФ/БРА); суточная доза ИП и продолжительность терапии; сопутствующая терапия; динамика уровня МК в крови. Протокол систематического обзора был зарегистрирован на PROSPERO (CRD42023406607)¹.

Методологическое качество статей оценивали с помощью шкалы JADAD (для рандомизированных клинических исследований (РКИ)) и NOS (для нерандомизированных КИ). Риск систематической ошибки исследований, включенных в обзор, оценивался с использованием рекомендованного Cochranе инструмента для РКИ — RoB 2.

Результаты

Выявленные исследования

В результате поиска, по ключевым словам, в базах данных было выявлено 1 650 публикаций, 38 из которых были исключены в связи с дублированием. Еще 1 423 были исключены из-за несоответствия цели исследования и отсутствия доступа к полному тексту. После проверки названий и аннотаций статей, 115 не соответствовали критериям включения. Из оставшихся 74 статей было отобрано 17, для которых суммарный балл по шкале JADAD составил не менее 3, а риск предвзятости по шкале RoB 2 был оценен как низкий. Все клинические исследования, включенные в систематический обзор, являлись рандомизированными, двойными слепыми (рис. 1).

Влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на уровень МК в крови

В ходе систематического обзора было отобрано 9 РКИ, в которых оценивалось влияние иАПФ на уровень МК (табл. 1), в том числе исследований эналаприла было 3, рамиприла — 2, каптоприла, лизиноприла, периндоприла, фозиноприла и моэксиприла — по 1 исследованию. Анализ РКИ показал, что в 4 исследованиях имело место отсутствие значимой динамики уровня МК на фоне приема [22-25]. Повышение уровня МК на фоне приема иАПФ было отмечено в 5 исследованиях [26-30]. Из ограничений этих исследований необходимо отметить отсутствие сведений о статистической значимости результатов в одном исследовании и наличие в 3 исследованиях факторов, способных оказывать негативное влияние на уровень МК независимо от приема иАПФ, таких как сахарный диабет 2 типа (СД-2), метаболический синдром, исходная ГУ и прием препаратов с описанным гиперурикемическим эффектом.

В 2 исследованиях с эналаприлом не было выявлено значимого влияния препарата на уровень МК в крови (255 пациентов) [22][24]; в одном на фоне его применения был зафиксирован значимый рост МК (224 пациента) [27]. В 2 исследованиях с рамиприлом (455 пациентов) был продемонстрирован его гиперурикемический эффект, который, вероятно, носит дозозависимый характер [25][28]. Отсутствие влияния на уровень МК в крови было показано для каптоприла (84 пациента) [23] и фозиноприла (150 пациентов) [30], а гиперурикемический эффект — для лизиноприла (58 пациентов) [26], периндоприла (233 пациента) [27] и моэксиприла (48 пациентов) [29].

Влияние блокаторов рецепторов ангиотензина II на уровень мочевой кислоты в крови

В ходе систематического обзора было отобрано 11 РКИ, в которых оценивалось влияние БРА на уровень МК (табл. 2). Эффекты лозартана оценивали в 8 РКИ, ирбесартана — в 4, валсартана — в 2, эпросартана, кандесартана и азилсартана — по 1 РКИ. Всего в исследованиях, включенных в анализ, различные БРА принимали 4 507 взрослых пациентов с АГ.

Результаты отобранных РКИ свидетельствуют о благоприятном профиле безопасности БРА в отношении уровня МК в крови.

Значимый урикозурический эффект лозартана был продемонстрирован в 4 исследованиях, в которых лозартан получали 1 179 пациентов [31-34]. В других 4 исследованиях (1 112 пациентов) было продемонстрировано отсутствие его негативного влияния на уровень МК в крови [35-38]. Причинами отсутствия снижения уровня МК положительной динамики показателя в этих исследованиях могли быть дополнительные факторы. Так, в одном из исследований лозартан назначался как монотерапия, так и в виде фиксированной комбинации с гидрохлоротиазидом, обладающим гиперурикемическим действием [37]; наличие исходной ГУ [35][36]; наличие у пациентов СД-2 в исследовании RENAAL [38]; участие пациентов азиатской расы, имеющих генотипические и фенотипические особенности [37].

Вместе с тем следует отметить, что даже при отсутствии значимого влияния лозартана на уровень МК по результатам внутригруппового анализа, межгрупповые различия указывали на его значимое преимущество в отношении положительной динамики параметра по сравнению с плацебо, ирбесартаном и валсартаном [35][36][38], а также преимущество монокомпонентного препарата над его фиксированной комбинацией с гидрохлоротиазидом [37].

На основании результатов РКИ, включенных в настоящий систематический обзор, можно сделать ­заключение, что другие БРА, такие как ирбесартан (787 пациентов) [22][25][34], валсартан (342 пациента) [33][36] и эпросартан (30 пациентов) [35] являются метаболически нейтральными по отношению к МК.

Только в 2 исследованиях — J. Manolis и соавт. (2000 г.) [32] и G. Bonner и соавт. (2013 г.) [30] были получены результаты, свидетельствующие о повышении МК на фоне приема кандерсартана (468 пациентов) и азилсартана (589 пациентов). При этом во втором исследовании у некоторых пациентов был диагностирован СД-2, что ассоциируется с более высоким риском повышения уровня МК в крови. На основании имеющихся ограниченных результатов исследований подтвердить или опровергнуть наличие у кандесартана и азилсартана гиперурикемического эффекта не представляется возможным. Этот вопрос требует дальнейшего изучения.

Обсуждение

В систематическом обзоре представлены обобщенные результаты РКИ о влиянии антигипертензивных препаратов первой линии иАПФ и БРА на уровень МК в крови у взрослых пациентов с АГ.

Роль и значение ГУ в развитии сердечно-сосудистых событий является актуальным и до конца не решенным вопросом клинической медицины. В многочисленных работах изучены различные эффекты и свойства МК. Доказано, что высокий уровень МК способствует активации циркулирующих тромбоцитов [39], моноцитарного хемотаксического белка MCP-1 [40], нарушению высвобождения эндотелиального оксида азота [41], пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, индукции циклооксигеназы-2 и тромбоксана А2 [42-45], развитию инсулинорезистентности и оксидативного стресса [46][47]. Доказана взаимосвязь повышения уровня МК с риском инфаркта миокарда, инсульта, СД-2, смерти от сердечно-сосудистых событий [48][49]. Также доказано, что нормализация уровня МК позволяет не только снизить сердечно-сосудистые риски, но и оказывает нефропротективное действие [50]. В связи с этим у пациентов с АГ и бессимптомной ГУ важное значение приобретает персонализированный выбор антигипертензивной терапии, при котором предпочтение следует отдавать препаратам, обладающим благоприятным профилем безопасности и отсутствием негативного влияния на уровень МК.

Проведенный систематический анализ не позволяет сделать однозначные выводы в отношении иАПФ по их влиянию на уровень МК в плазме крови. Ни в одном РКИ, отобранном для систематического обзора, не было выявлено статистически значимого снижения уровня МК несмотря на то, что более раннее исследование каптоприла, не вошедшее в данный систематический обзор ввиду несоответствия критериям включения, демонстрировало его урикозурический эффект [51].

На основании имеющихся результатов можно предполагать, что влияние различных представителей класса иАПФ на уровень МК в крови не равнозначно. Ряд иАПФ, в частности эналаприл, каптоприл, фозиноприл, могут быть метаболически нейтральными в отношении МК, другие же, такие как рамиприл, лизиноприл, периндоприл и моэксиприл обладают неблагоприятным профилем безопасности в отношении МК.

Оценка эффективности и безопасности БРА в отношении МК у пациентов с АГ и бессимптомной ГУ проведена на основе анализа 11 двойных слепых РКИ БРА, включенных в систематический обзор.

Среди всех БРА особое место занимает лозартан, характер и степень влияния которого на уровень МК существенно отличаются от других представителей класса БРА, что согласуется с результатами других РКИ и наблюдательных исследований [52][53].

Различия между эффектами БРА объяснимы: лозартан и его активный метаболит частично ингибируют переносчик уратов URAT1 (urate transporter 1) в проксимальных канальцах, увеличивая фракционную экскрецию урата, в то время как у большинства других БРА такого эффекта нет [50]. Для иАПФ единого механизма снижения МК не продемонстрировано ни в отечественной, ни в зарубежной литературе.

Следует отметить, что полученные в настоящем систематическом обзоре результаты частично расходятся с результатами крупного популяционного исследования H.K. Choi и соавт. (2012 г.), в котором было продемонстрировано повышение риска развития подагры у пациентов с АГ на фоне приёма иАПФ и большинства БРА, за исключением лозартана [21]. Необходимо учитывать различия в дизайне исследований и конечных точках: в клинических исследованиях, включённых в настоящий обзор, оценивалась динамика уровня МК в крови, тогда как в популяционном анализе изучался риск клинического дебюта подагры как исход, формирующийся, как правило, при длительной ГУ и под влиянием множества сопутствующих факторов.

Кроме того, в условиях реальной клинической практики иАПФ и БРА чаще назначаются пациентам с хронической болезнью почек, СД-2, метаболическим синдромом и сердечно-сосудистыми осложнениями, а также нередко применяются в комбинации с диуретиками, обладающими гиперурикемическим эффектом. Поэтому расхождение между результатами РКИ, включенных в обзор, и популяционного исследования H.K. Choi и соавт. [21] не носит принципиально противоречивого характера, а отражает различие подходов к оценке биохимических показателей и клинических исходов, а также подчёркивает значимость коморбидного фона и сопутствующей терапии при оценке влияния антигипертензивных препаратов на уратный обмен и риск развития подагры.

Таким образом, у пациентов с АГ и сопутствующей ГУ при выборе антигипертензивных препаратов предпочтение следует отдавать лозартану, БРА с доказанным урикозурическим профилем, особенно при необходимости приема тиазидных диуретиков. При отсутствии эффекта лозартана в отношении уровня МК у отдельных пациентов следует учитывать фармакогенетическую и фенотипическую вариабельность и не откладывать назначение уратснижающей терапии по показаниям [54].

Ограничения исследования

У настоящего систематического обзора имеется ряд ограничений. Так, ни в одном из включенных в анализ исследований уровень МК не являлся первичной конечной точкой. Для большинства иАПФ и БРА данные ограничены единственным исследованием. В некоторых статьях не приведены значения уровня МК в крови. В исходных характеристиках пациентов, как правило отсутствует информация о распространенности ГУ до назначения терапии. Во многих статьях в недостаточной степени представлены сведения о заболеваниях участников исследования и получаемой ими сопутствующей терапии, способных оказывать влияние на уровень МК, независимо от приема иАПФ или БРА.

Учитывая ряд ограничений РКИ, включенных в настоящий обзор, и неоднозначность полученных результатов, для обоснованных выводов необходимы дополнительные клинические исследования надлежащего качества по оценке влияния различных иАПФ на уровень МК, в том числе с оценкой фармакогенетических аспектов [55][56].

Заключение

Проведенный систематический обзор показал, что иАПФ и БРА могут быть препаратами выбора для долгосрочной терапии АГ у пациентов с ГУ. При выборе конкретных препаратов следует учитывать, что среди иАПФ наиболее метаболически нейтральными в отношении МК являются эналаприл, каптоприл, фозиноприл.

БРА в целом, как класс, характеризуются благоприятным профилем безопасности в отношении уровня МК. Среди препаратов этого класса выделяется лозартан, который обладает значимым урикозурическим эффектом, обусловленным ингибирующим влиянием на уратный переносчик URAT1, выраженность которого может быть генетически детерминированной. БРА ирбесартан, валсартан и эпросартан нейтральны в отношении МК и значимо не влияют на ее уровень в крови.

Ограниченное количество исследований по изучению влияния современных антигипертензивных препаратов на ГУ, одного из важнейших неблагоприятных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, противоречивые результаты имеющихся исследований и отсутствие доказательной базы в последние годы определяют важность и актуальность планирования и проведения дальнейших исследований, в том числе фармакогенетических.

Отношения и Деятельность. Нет.

Relationships and Activities. None.