Сердечная недостаточность (СН) характеризуется высокой коморбидностью: у половины пациентов встречается пять и более сопутствующих заболеваний [1]. Длительная неконтролируемая артериальная гипертония (АГ) с гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ) является ключевым фактором риска развития сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (СНсФВ). В многочисленных исследованиях было установлено, что более 90% пациентов с СНсФВ имеют в анамнезе АГ [1-4]. По результатам эпидемиологического исследования ЭПОХА 84% пациентов с СНсФВ имели АГ [5]. Эффективная антигипертензивная терапия является одним из ключевых компонентов профилактики СНсФВ [6][7].

Установлены существенные различия антигипертензивных препаратов по способности предупреждать развитие СН. Исследование ALLHAT продемонстрировало, что антигипертензивная терапия на основе хлорталидона (ХТД) статистически значимо уменьшала риск развития не только СН вообще, но СНсФВ по сравнению с лизиноприлом, амлодипином и доксазозином [8-10]. Превосходство тиазидных диуретиков над другими классами антигипертензивных препаратов в предупреждении СН подтверждено в крупном метаанализе [11]. Превосходящая антигипертензивная эффективность ХТД над гидрохлоротиазидом (ГХТ) установлена в многочисленных исследованиях, в том числе, с использованием суточного мониторирования артериального давления (СМАД) [12][13]. В крупных рандомизированных двойных слепых исследованиях с использованием СМАД доказана более выраженная антигипертензивная эффективность азилсартана медоксомила (АЗМ) по сравнению с другими блокаторами рецепторов ангиотензина II (БРА) [14-18]. Эти данные подтверждены в Российской популяции пациентов с АГ [19]. В сравнительных исследованиях было показано, что АЗМ в сочетании с ХТД 12,5-25 мг/сут более эффективен в снижении артериального давления (АД), чем в сочетании с ГХТ 12,5-25 мг [20] и индапамидом 1,5 мг [21]. Важность выраженного антигипертензивного эффекта в профилактике СН подтвердило исследование SPRINT (Systolic Blood Pressure Intervention Trial), которое продемонстрировало снижение острой декомпенсация СН на 38% в группе интенсивного снижения АД [22].

Таким образом, представляется актуальным сравнительное изучение эффектов комбинации АЗМ и ХТД, потенциально обладающей более высокой эффективностью, у пациентов с АГ и СНсФВ по сравнению с широко применяемой в клинической практике комбинацией лозартана (ЛОЗ) и ГХТ для проверки гипотезы, что более выраженный антигипертензивный эффект приведет к более выраженному уменьшению симптомов СНсФВ.

Цель исследования – изучить влияние комбинаций АЗМ/ХТД и ЛОЗ/ГХТ на уровень натрийуретических пептидов (НУП), показатели теста шестиминутной ходьбы (ТШХ), статус гидратации наряду с их антигипертензивной эффективностью по данным центрального, клинического и суточного АД у пациентов с АГ и СНсФВ.

В открытое рандомизированное исследование включали пациентов с неконтролируемой или нелеченной АГ и СНсФВ, подписавших информированное согласие на участие в исследовании. Диагностику СНсФВ проводили по модифицированному пошаговому алгоритму HFA-PEFF с учетом структурно-функциональных параметров миокарда и НУП, с четкими критериями для пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) (рис. 1). В отличие от предложенного алгоритма HFA-PEFF [23] на шаге 3 мы использовали диастолический стресс-тест с пассивным подъемом ног и неинвазивное определение давления заклинивания легочной артерии (ДЗЛА) при эхокардиографии (ЭхоКГ).

Критерии невключения: индекс массы тела ≥40 кг/м2; острый коронарный синдром или острое нарушение мозгового кровообращения в течение предшествующих 3 мес; онкологические заболевания; тяжелые клапанные пороки сердца; обострение хронической обструктивной болезни или бронхиальной астмы; анемия тяжелой степени; скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73 м2.

Методом простых конвертов пациенты с АГ и СНсФВ были рандомизированы на две группы. Пациентам первой группы (n=28) была назначена стартовая терапия комбинацией АЗМ/ХТД 40/12,5 мг 1 р/сут. Пациентам второй группы (n=28) – комбинацией препарата ЛОЗ/ГХТ 100/12,5 мг 1 р/сут. Целевой уровень офисного АД для пациентов с АГ составил <140/90 мм рт.cт., при СМАД – <130/<80 мм рт.ст. По истечении 4 нед пациентам, не достигшим целевого уровня АД, проводили усиление антигипертензивной терапии (АГТ): в первой группе – увеличение дозы АЗМ/ХТД до 40/25 мг 1 р/сут; во второй группе – увеличение дозы ЛОЗ/ГХТ до 100/25 мг 1 р/сут.

Всем пациентам проводили рутинное клиническое обследование с оценкой симптомов и/или признаков СН. Уровень NT-proBNP анализировали иммунохемилюминесцентным методом (PathFast, Япония). Функциональный статус пациентов определяли с помощью проведения ТШХ.

Эхокардиографию (ЭхоКГ) выполняли на аппарате экспертного класса VIVID E90 (GE Healthcare, США) с оценкой систолической и диастолической функций ЛЖ согласно предложенному алгоритму HFA-PEFF [24].

Измерение клинического АД проводили с помощью автоматического валидированного осциллометрического прибора OMRON 705CP-II (Япония) на каждом визите: исходно, через 1, 4, 12 нед. АД измеряли в положении сидя после 10 минутного отдыха пациента на правой руке трехкратно. Среднее значение АД принимали за его уровень на данном визите.

СМАД проводили при помощи BPLab Vasotens (ООО «Петр Телегин», Нижний Новгород) с оценкой стандартных параметров периферического АД.

Аппланационную тонометрию лучевой артерии проводили при помощи прибора Sphygmocor (AtCor, Австралия) c оценкой артериальной ригидности и параметров центральной пульсовой волны. Скорость распространения пульсовой волны (СРПВ) оценивали путем регистрации пульсовой волны на сонной и бедренной артериях с одновременной регистрацией ЭКГ. Повышением СРПВ считали показатель выше 10 м/с.

Биоимпедансный векторный анализ (БИВА) проводили на анализаторе АВС-01 (ОООНТЦ «МЕДАСС», Россия) для оценки статуса гидратации и компонентного состава тела. Принцип данного метода основан на разнице электропроводимости, которая зависит от комбинации активного сопротивления (вне- и внутриклеточных растворов электролитов) и реактивного сопротивления (сопротивления мембран).

Статус гидратации определяли по графическому изображению результатов БИВА, представленных в виде эллипсов, ограничивающих 50-й, 75-й, 95-й центили распределения. В ранних исследованиях была продемонстрирована эффективность БИВА для оценки застоя у пациентов с декомпенсацией ХСН [25-27], для мониторинга динамики на фоне терапии [25][28], а также прогностическая значимость в отношении неблагоприятного прогноза у пациентов с СНсФВ без клинических признаков декомпенсации [29]. Благодаря своей безопасности и быстроте проведения БИВА потенциально может стать хорошей альтернативой клиническим и лабораторным методам диагностики признаков субклинического застоя у пациентов с СНсФВ.

Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинской Декларации. Протокол исследования был одобрен этическим комитетом Медицинского института РУДН.

Статистический анализ результатов исследования проводили с использованием пакета прикладных статистических программ Statistica (версия 8.0; Statsoft) и SPSS (версия 22.0) с применением стандартных алгоритмов вариационной статистики. Качественные переменные представляли абсолютными (n) и относительными (%) значениями. Количественные переменные описывали как среднее арифметическое значение (М) и стандартное отклонение среднего значения (SD) (при нормальном распределении), или как медиана (Me) и интерквартильный размах (IQR – при асимметричном распределении). Для сравнения частот признаков и качественных переменных пользовались критерием хи-квадрат Пирсона (χ2). Статистическую значимость различий между двумя группами по количественным переменным оценивали при помощи U-критерия Манна-Уитни. Различия средних величин и корреляций считались значимыми при уровне значимости р<0,05.

Клинико-демографическая характеристика обследованных пациентов представлена в табл. 1.

По результатам проведения ЭхоКГ были выявлены структурно-функциональные изменения сердца у 95% пациентов в обеих группах (табл. 2). По истечении 4 нед пациентам, не достигшим целевого уровня АД, проводили усиление АГТ: в группе АЗМ/ХТД – 11 (39,3%) пациентам, в группе ЛОЗ/ГХТ – 14 (50%).

Через 1, 4, 12 нед наблюдения отмечено значимое снижение уровня офисного систолического артериального давления (САД) в обеих группах, более выраженное в группе АЗМ/ХТД (рис. 2). Через 12 нед 92% пациентов первой группы и 78% пациентов второй группы достигли целевого офисного АД.

На фоне терапии отмечалось тенденция к улучшению параметров СМАД с большим эффектом в группе ́ АЗМ/ХТД (табл. 3). Через 12 нед 23 (82,1%) пациента группы АЗМ/ХТД достигли целевых значений среднесуточного АД по сравнению с 17 (67,9%) пациентами, получавших ЛОЗ/ГХТ (χ2=3,15; p=0,08).

У пациентов обеих групп через 12 нед выявлено значимое снижение систолического, диастолического и пульсового центрального АД, СРПВ (табл. 4), а также улучшение статуса гидратации (рис. 3).

В обеих группах через 12 нед отмечено значимое снижение уровня НУП и увеличение толерантности к физической нагрузке в первой группе пациентов (табл. 5).

Выполненное нами исследование подтвердило более выраженную эффективность комбинация АЗМ/ХТД по сравнению с ЛОЗ/ГХТ в снижении как офисного АД, так и суточного периферического АД у пациентов с АГ и СНсФВ.

В двойном слепом рандомизированном многоцентровом исследовании продемонстрировано преимущество фиксированной комбинации АЗМ/ХТД по сравнению с комбинацией олмесартана медоксомила/ГХТ в снижении САД и ДАД [30]. Через 12 нед в группе АЗМ/ХТД отмечено снижение офисных САД (на 43 мм рт.ст.) и ДАД (на 19 мм рт.ст.), а также динамика САД и ДАД по данным СМАД (соответственно на 34 и 19 мм рт.ст.), что согласуется с нашими данными.

В исследовании Ж.Д. Кобалава и соавт. [21] было продемонстрировано, что комбинация АЗМ/ХТД по сравнению с комбинацией АЗМ/индапамид-ретард сопровождалась более выраженным антигипертензивным эффектом в отношении клинического периферического АД, а также нормализацией суточного профиля АД. Показано, что уровня среднесуточного АД<130/<80 мм рт.ст. достигли 40% пациентов, получавших терапию комбинацией АЗМ/ХТД по сравнению с 32% пациентов, получавшими комбинацию АЗМ/индапамид-ретард (р<0,05) [21].

В нашем исследовании через 12 нед 82% пациентов группы АЗМ/ХТД достигли уровня среднесуточного АД<130/<80 мм рт.ст. по сравнению с 67% пациентов группы ЛОЗ/ГХТ (p<0,05). Целевого офисного АД через 12 нед достигли 92% пациентов первой группы и 78% пациентов второй группы.

Имеются данные о значимом снижении офисного и суточного центрального САД и улучшение показателей артериальной ригидности у пациентов с неконтролируемой АГ и СД 2 типа [31].

В нашем исследовании АГТ применение фиксированной комбинации АЗМ/ХТД по сравнению с комбинацией ЛОЗ/ГХТ сопровождалась улучшением, в том числе, показателей центрального АД, что было также показано в исследовании Н.Б. Перепеч и соавт. у пациентов с АГ и метаболическим синдромом [32]. Также продемонстрирована эффективность и безопасность АЗМ у пациентов с метаболическими нарушениями в исследовании CONSTANT [33].

На сегодняшний день имеется большая доказательная база, демонстрирующая значение ХТД в снижении риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с АГ. В исследовании MRFIT впервые показана клиническая польза ХТД при сравнении с ГХТ [34], снижение смертности от ишемической болезни сердца на 58,2% в группе пациентов, принимавших ХТД, а также снижение риска сердечно-сосудистых осложнений на 21% при сравнении с пациентами, получавшими ГХТ (отношение рисков 0,79; 95% доверительный интервал 0,68-0,92; р=0,0016) [35].

В нашем исследовании у пациентов с АГ и СНсФВ на фоне терапии фиксированной комбинацией АЗМ/ХТД при сравнении с терапией ЛОЗ/ГХТ отмечены более выраженное увеличение проходимой дистанции в ТШХ, снижение уровня NT-proBNP и достижение статуса эуволемии по данным БИВА. В ряде клинических исследований подтверждено, что при приеме АГТ уменьшается частота развития СНсФВ [6][35][36].

Ограничения исследования. Ограничения нашего исследования связаны с небольшой выборкой пациентов и относительно коротким сроком наблюдения в течение 12 нед.

Очевидна необходимость крупного рандомизированного клинического исследования, в котором бы изучали эффективность фиксированной комбинации АЗМ/ХТД в отношении функционального состояния и прогноза у пациентов с СНсФВ.

У пациентов с АГ и СНсФВ терапия фиксированной комбинацией АЗМ/ХТД при сравнении с терапией ЛОЗ/ГХТ привела к более выраженному снижению суточного и периферического АД, центрального АД, уровня NTproBNP, увеличению дистанции при прохождении ТШХ и достижению статуса эуволемии, что позволяет рекомендовать применение комбинации АЗМ/ХЛТ у пациентов с СНсФВ, имеющих неконтролируемую или нелеченную АГ.

Отношения и Деятельность. Нет.Relationships and Activities. None.

Финансирование: Исследование проведено при поддержке Российского университета дружбы народов.Funding: The study was performed with the support of the Peoples Friendship University of Russia.