В настоящее время фибрилляция предсердий (ФП) является одним из наиболее распространенных аритмий, которая встречается у 2-4% взрослого населения мира [1]. Известно, что фибрилляция и трепетание предсердий способствуют внутрипредсердному стазу крови, что в свою очередь создает условия для образования тромбов и последующей эмболии [2]. Хорошо известно, что тромбоз левого предсердия при ФП может привести к возникновению ишемического инсульта [3] и инфаркта миокарда [4].

Недавние исследования продемонстрировали, что тромбообразование может происходить и в правом предсердии у пациентов с ФП, тем самым способствуя развитию тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) [5]. Распространенность ФП у пациентов с острой ТЭЛА составляет 15-21%. C другой стороны, ТЭЛА может быть причиной развития легочной гипертензии и дебюта ФП вследствие повышения давления в правых камерах сердца и деформации стенки правого предсердия [5-7].

Согласно некоторым публикациям ФП также может быть фактором риска тромбоза глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей, что связано с нарушением гемодинамики [9] и изменениями гемостаза (повышением уровня фибриногена в сыворотке крови, D-димера, фактора фон Виллебранда, фактора VIII: C, β-тромбоглобулина, фибринопептида A, фактора тромбоцитов 4 и комплекса тромбин-антитромбин III) [8-10].

Несмотря на очевидную взаимосвязь между этими состояниями, данный вопрос еще недостаточно изучен. Есть вероятность того, что ФП и венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) являются не следствием друг друга, а различными сопутствующими заболеваниями у одного и того же пациента. Существуют исследования, которые показывают, что ФП является фактором риска развития ВТЭО [11-14], но эти исследования имеют ряд ограничений, что не позволяет перенести их результаты на всю популяцию.

Цель нашего систематического обзора и мета-анализа – оценить вклад, который вносит ФП в развитие ВТЭО.

Поиск литературы осуществлялся в базах данных PubMed (MEDLINE), EMBASE, Google Scholar, the Cochrane Central Register of Controlled Trials с использованием следующих терминов: «atrial fibrillation or AF» AND «venous thromboembolism or VTE» OR «deep vein thrombosis or DVT» OR «pulmonary embolism or PE» по ноябрь 2021 г. Также был проведен поиск подходящих публикаций вручную в списках литературы.

Были использованы принципы проведения систематических обзоров и мета-анализов, описанных в руководстве «The Guidelines of the Cochrane Collaboration and the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) Statement» [15]. Два исследователя независимо друг от друга провели скрининг подходящих публикаций, оценили основные характеристики полнотекстовых статей. При возникновении разногласий решения принимались консенсусом исследователей.

Были включены когортные популяционные исследования, опубликованные после 2000 г. на английском языке. Диагноз ФП должен был быть подтвержден регистрацией электрокардиографии, диагноз ВТЭО – поставлен на основании ультразвуковой допплерографии, перфузионной сцинтиграфии легких, КТ-ангиографии, флебографии, ангиографии или аутопсии. Ограничений по этнической принадлежности, полу, географическому местоположению для включения исследований не было. Мы не включали исследования с предоставленными данными в относительных величинах.

Методологическая оценка включенных исследований проводилась с использованием шкалы the NewcastleOttawa Quality Assessment scale for observational studies [16].

Исходы ВТЭО, в том числе, ТГВ и ТЭЛА, оценивались с использованием оценки коэффициентов инцидентности (incidence rate ratios, IRR) методом обратной дисперсии с помощью модели случайных эффектов с 95% ДИ.

Для определения статистической гетерогенности исследований был использован Q-тест на основе χ2, а также при помощи статистического индекса I2. Значимой неоднородностью считались показатели p<0,10 и I2>50%. Статистический анализ проводился с использованием RevMan 5.0 (The Cochrane Collaboration, Копенгаген, Дания).

Наше исследование не было зарегистрировано в международном проспективном регистре систематических обзоров (PROSPERO).

При первоначальном поиске литературы было найдено 94 публикации. На основании названия и описания исследований были отобраны для изучения полного текста 42 публикации. После полнотекстового просмотра только 8 публикаций были рассмотрены для дальнейшего анализа, остальные публикации были исключены в связи с отсутствием необходимых данных для проведения статистического анализа (рис. 1). Только 3 исследования, удовлетворяющие критериям включения, были включены в мета-анализ (табл. 1).

В группе из 15110 пациентов с ФП был выявлен 121 (0,8%) случай развития ТЭЛА. В группе из 87082 пациентов без ФП ТЭЛА произошла у 480 пациентов (0,6%). Была выявлена статистически значимая связь между ФП и произошедшей ТЭЛА (IRR 4,18; 95% доверительный интервал [ДИ] 1,95-8,98; I2 = 92%; рис. 2).

Что касается развития ТГВ у пациентов с ФП, данное осложнение было выявлено у 198 пациентов из 15110 (1,3%). В контрольной группе среди пациентов без ФП (n=87082) диагноз ТГВ был подтвержден у 1035 человек (1,2%). Также была найдена статистически значимая ассоциация между ФП и развитием ТГВ (IRR 2,97; 95% ДИ 2,18-4,03; I2 = 70%; рис. 3).

Основной вывод нашего мета-анализа заключается в том, что риск ВТЭО выше у пациентов с сопутствующей ФП.

Важным фактором является временной промежуток возникновения ФП. Исследования P.L. Lutsey и соавт., а также K.F. Enga и соавт. показали повышенный риск как ТГВ, так и ТЭЛА у пациентов с ФП в течение 6 мес после постановки диагноза (отношение рисков [ОР] 8,44; 95% ДИ 5,61-12,69) и (ОР 4,50; 95% ДИ 2,617,77) соответственно [12][13]. Через 6 мес риск больше не был связан с ТГВ. Это может быть объяснено несколькими причинами: несвоевременным началом антикоагулянтной, противоаритмической или ритмурежающей терапии, а также сопутствующей госпитализацией.

Кроме того, P.L. Lutsey и соавт. [12] продемонстрировали более высокий риск развития ВТЭО в течение первых 6 мес после постановки диагноза ФП у лиц негроидной расы (ОР 2,40; 95% ДИ 1,55-3,74). Это могло быть связано с разной доступностью медицинской помощи (в зависимости от расы), возможностью обращения за лечением в дебюте заболеваний, различием в интенсивности лечения и контроле антикоагулянтной терапии [17-19]. Популяционное когортное исследование в Дании показало аналогичные результаты: 10летний кумулятивный риск ТЭЛА составил 1,30%; (95% ДИ 1,21-1,40) был выше, чем риск ТГВ (0,95%; 95% ДИ 0,87-1,04) [20]. Первые дни возникновения ФП сыграли решающую роль. В течение первых 30 дней наблюдения скорректированные коэффициенты заболеваемости (aIRR) составили 16,43 (95% ДИ 11,62-23,23) для ТЭЛА и 8,20 (95% ДИ 5,42-12,42) для ТГВ. После этого периода времени aIRR заметно снизился как для ТГВ, так и для ТЭЛА, и оставался близким к единице после 1 года наблюдения. aIRR оставался повышенным у пациентов со спровоцированными ВТЭO и был лишь немного ниже у пациентов с неспровоцированными ВТЭО [20]. Кроме того, C.C. Wang и соавт. показали, что риск ТГВ был выше в когорте пациентов с ФП, чем у пациентов без ФП (2,98 против 1,37 на 1000 человеко-лет; скорректированные ОР 1,77; 95% ДИ 1,41-2,24). Также риск возникновения ТЭЛА был значимо выше в группе больных с ФП, чем у лиц без ФП (1,55 и 0,46 на 1000 человеко-лет; ОР 2,68; 95% ДИ 1,97-3,64) [11].

По-видимому, другие факторы риска и хронические заболевания также могут привести к повышенному риску ВТЭО у пациентов с ФП. Enga K.F. и соавт. [13] различают ВТЭО спровоцированные и неспровоцированные. Провоцирующими факторами считались недавняя операция или травма в предыдущие 8 нед, острые медицинские состояния (острый инфаркт миокарда, ишемический инсульт, инфекционное заболевание), активный рак, иммобилизация (пребывание в постели >3 дней, использование инвалидной коляски, поездки на дальние расстояния >4 ч в течение 14 дней до события). Случаи неспровоцированной ВТЭ были выше у пациентов без ФП (45%), чем у пациентов с ФП (31%). Активный рак и иммобилизация были наиболее частыми провоцирующими факторами у пациентов без ФП, в то время как острые заболевания и иммобилизация были таковыми факторами для пациентов с ФП [13].

В свое время P. Noel и соавт. показали, что такие факторы, как пожилой возраст, хроническая сердечная недостаточность и кардиомегалия в сочетании с ФП могут приводить к развитию ТГВ [14].

Известно, что назначение пероральной антикоагулянтной терапии (антагонистов витамина К или прямых оральных антикоагулянтов) пациентам с ФП является первичной профилактикой инсульта и системной эмболии, как венозной, так и артериальной. Согласно некоторым исследованиям последующий риск ВТЭО был самым низким среди пациентов, которым был назначен апиксабан (ОР 0,51; 95% ДИ 0,39-0,68) или дабигатран (ОР 0,55; 95% ДИ 0,47-0,66), особенно в первые 90 дней наблюдения. В то же время у пациентов, которые принимали варфарин и ривароксабан, риск был сопоставим (ОР 1,01; 95% ДИ 0,87-1,19) [21]. Снижение риска ВТЭО может быть дополнительным преимуществом апиксабана и дабигатрана, помимо более низкого риска кровотечений, наблюдаемого в рандомизированных клинических исследованиях [22-25].

Напротив, в многоцентровом исследовании ARAPACIS с участием 2027 пациентов с ФП было зарегистрировано только три случая ТГВ/ТЭЛА в медиану периода наблюдения в 34,7 (22,0-36,0) мес, что привело к совокупной частоте случаев ТГВ/ТЭЛА 0,65 на 1000 человеко-лет. Среди пациентов, включенных в исследование ARAPACIS, 55% были мужчины, а 47% исследуемых были старше 75 лет. Артериальная гипертензия была зарегистрирована у 82% пациентов, а сахарный диабет и дислипидемия – в 23% и 38% случаев соответственно. Цереброваскулярные заболевания и сердечная недостаточность регистрировались в 12% и 20% случаев. Около 84% пациентов получали антитромботические препараты (пероральные антикоагулянты, антиагреганты или их комбинацию).

Ограничения исследования. Отсутствие данных о применении антикоагулянтов и антиагрегантов, а также высокая гетерогенность включенных исследований. Кроме того, бессимптомные тромбоэмболические события могли остаться незамеченными, и не всегда было возможно определить точный момент начала ФП. Все эти факторы могли оказать влияние на полученные результаты.

Таким образом, можно сделать вывод о том, что есть значимая ассоциация риска развития ВТЭО среди пациентов с сопутствующей ФП в общей популяции. Следует отметить, что другие факторы риска, а также хронические заболевания у пациентов с ФП могут повышать риск ВТЭО. Требуется дальнейшее изучение данной проблемы и проведение крупномасштабных исследований.

Отношения и Деятельность. Нет.Relationships and Activities. None.

Финансирование: Исследование проведено при поддержке Сеченовского университета.Funding: The study was performed with the support of the Sechenov University.