Усиленная наружная контрпульсация (УНКП) – неинвазивный и безопасный метод лечения стабильной ишемической болезни сердца (ИБС), в том числе, при наличии изменений коронарного русла, которые не позволяют провести реваскуляризацию. [1]. В последние годы наметилась тенденция к расширению спектра показаний для применения метода. Активно исследуется положительное влияние УНКП на качество жизни, толерантность к физической нагрузке, частоту приступов стенокардии, потребность в применении препаратов нитроглицерина и число госпитализаций, а также на структурное и функциональное состояние сердечнососудистой системы [2-6].

Особого внимания заслуживает исследование УНКП в терапии пациентов с ИБС и сахарным диабетом (СД) 2 типа. СД является фактором риска развития и прогрессирования ИБС, а также значительно ухудшает прогноз больных после хирургического вмешательства [7-11]. По данным исследований ISCHEMIA, пациенты с хронической коронарной болезнью и СД2 типа имели худший прогноз в отношении инфаркта миокарда (ИМ) и сердечно-сосудистой смерти по сравнению с пациентами без СД [12]. Применение неинвазивных методов вспомогательной терапии могло бы значительно облегчить ведение пациентов с ИБС в сочетании с СД, а также улучшить их качество жизни. Согласно имеющимся данным использование УНКП способствует снижению частоты приступов стенокардии у пациентов с ИБС и СД 2 типа и улучшению гликемического контроля [13][14]. В исследовании J.S. Martin и соавт. также было показано положительное влияние УНКП на периферическое сопротивление сосудов и функциональное состояние микроциркуляторного русла у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе [15].

С учетом эффективности УНКП в отношении этой группы больных нами было принято решение более подробно исследовать результаты воздействия данного метода, в том числе – оценить потенциальное влияние на маркеры гликемического контроля. Несмотря на широкие возможности использования метода, в России не проводилось исследование применения УНКП в терапии больных с ИБС и СД 2 типа. Вопрос об эффективности такого лечения остается открытым и требует дальнейшего рассмотрения.

Цель данного пилотного исследования – изучить влияние терапии УНКП на функциональный статус пациентов, толерантность к физической нагрузке, качество жизни, структурное и функциональное состояние сосудистого русла, а также маркеры гликемического контроля у пациентов с ИБС и сопутствующим СД 2 типа.

Проспективное рандомизированное исследование было выполнено на базе Университетской клинической больницы №1 ФГАОУ ВО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет).

Критерии включения: возраст от 30 до 80 лет, подписанное информированное добровольное согласие на участие в исследовании, верифицированная ИБС, а также подтвержденный диагноз СД 2 типа. В число критериев невключения входили: тромбофлебиты и/или флебиты в анамнезе; аневризма грудной или брюшной аорты; тяжелая патология клапанного аппарата сердца; высокая легочная гипертензия (2-3 степень); аритмии, влияющие на синхронизацию УНКП с ЭКГ; декомпенсация сердечной недостаточности; неконтролируемая артериальная гипертензия (>180/110 мм рт.ст.); коагулопатии; выраженные хронические заболевания легких; катетеризация сердца, проведенная в течение 2-4 нед до исследования; лечение антикоагулянтами с протромбиновым временем >15 сек / МНО>3; беременность, кормление грудью; наличие острых инфекционных заболеваний. Критерии исключения: появление в процессе исследования состояний, перечисленных в числе критериев невключения, либо отказ пациента от дальнейшего участия в исследовании.

Обследовано 62 пациента со стабильной ИБС [I-IV функциональный класс (ФК) по классификации Канадского сердечно-сосудистого общества (Canadian Cardiovascular Society, CCS)] и СД 2 типа (инсулиннезависимый). Из них в исследование были включены 30 пациентов, соответствующих критериям включения/невключения. Верификакция ИБС осуществлялась на основании выполненной коронароангиографии (КАГ) без стентирования коронарных артерий (КА) (n=12), КАГ со стентированием КА (n=15), либо шунтирования КА (n=3). ИМ перенесли 7 больных. Все пациенты, включенные в исследование, получали оптимальную медикаментозную терапию (ОМТ) и находились на амбулаторном режиме все время наблюдения. Сахароснижающая терапия у пациентов обеих групп включала бигуаниды, производные сульфонилмочевины, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа и ингибиторы дипептидилпептидазы-4. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет).

Рандомизация пациентов проводилась с использованием генератора случайных чисел (Statistica 12; StatSoft Inc.) на две группы по 15 человек. Пациентам первой группы дополнительно к ОМТ на протяжении первых 7 нед наблюдения был проведен курс УНКП (35 часовых процедур, по 5 процедур в неделю) с использованием кардиотерапевтического комплекса ЕЕСР® Therapy System Model TS3 (Vasomedical Inc., США). Во время процедуры давление в манжетах находилось в пределах 220-280 мм рт.ст. Контроль безопасности лечения осуществлялся путем наблюдения за нежелательными побочными реакциями во время процедур УНКП. Пациенты второй группы получали только ОМТ без добавления УНКП.

Всем пациентам (n=30) для определения динамики маркеров гликемического контроля исходно и через 3 мес проводилось измерение уровня гликемии натощак (fasting plasma glucose, FPG) и постпрандиальной гликемии (postprandial glycemia, PPG), а также уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) и индекса инсулинорезистентности (HOMA-IR). Для оценки состояния сосудистого русла исходно и через 3 мес всем пациентам выполнялась фотоплетизмография (ФПГ) («Ангиоскан-01», Ангиоскан, Россия), а также аппланационная тонометрия («A-pulse CASPro», HealthSTATS, США). Качество жизни определялось с использованием опросника SF-36. Для оценки толерантности к физической нагрузке проводился тест 6-ти минутной ходьбы (6МХТ). Дизайн исследования представлен на рис. 1.

Статистическая обработка данных проведена с использованием программы Statistica 12 (StatSoft Inc, США). С учетом малого размера выборки анализ вида распределения количественных и качественных порядковых переменных не проводился, поэтому были использованы непараметрические методы статистики. Результаты представлены как медиана и интерквартильный размах (25%; 75%). Для сравнения групп между собой применяли U-критерий Манна-Уитни для количественных и качественных порядковых переменных и двусторонний точный тест Фишера для категориальных переменных. Для оценки изменений показателей по сравнению с исходным уровнем (внутри каждой группы) применялся тест Вилкоксона для количественных и качественных порядковых переменных и хи-квадрат МакНемара для категориальных переменных. Для оценки изменений количественных и качественных порядковых переменных по сравнению с исходным уровнем также определяли дельта-%, который рассчитывали по формуле: Δ%=N1N0/N0×100%, где N0 – значение показателя исходно, N1 – значение показателя в динамике. Статистически значимыми считали различия при двустороннем уровне р<0,05. При расчете размера выборки (калькулятор https://www.sealedenvelope.com/; альфа=5%, 1-бета=90%, non-inferiority limit=10%) с учетом размера эффекта (динамика ФК стенокардии в работах с использованием УНКП; 8% в контрольной группе, 42% – в экспериментальной группе) численность каждой группы составила 15 человек.

Изучаемые группы были сопоставимы по основным клинико-демографическим показателям (табл. 1).

За время наблюдения пациенты группы УНКП не отмечали появления побочных явлений. В обеих исследуемых группах не наблюдалось случаев ИМ, острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) и смертельных исходов. На фоне проводимой терапии (УНКП+ОМТ и только ОМТ) отмечено улучшение ФК стенокардии по классификации CCS у 8 пациентов (табл. 2).

При оценке динамики толерантности к нагрузке и качества жизни у пациентов группы УНКП отмечено значимое увеличение дистанции ходьбы по данным 6МХТ, а также физического и психологического компонентов здоровья (табл. 3).

По данным фотоплетизмографии и аппланационной тонометрии в группе УНКП была продемонстрирована динамика таких функциональных показателей состояния крупных сосудов, как сдвиг фаз (PS) и центральное систолическое давление в аорте (CASP) (p<0,05), а также радиального индекса аугментации (rAI) (p<0,05), ассоциированного со структурным состоянием аорты. Кроме того, отмечено повышение индекса окклюзии (IО) (р<0,001), функционального показателя микроциркуляторного русла (табл. 4). Отмечена тенденция к улучшению структурных показателей крупных сосудов – индекса жесткости (SI) (р=0,069) и микроциркуляторного русла – индекса отражения (RI) (р=0,054). Динамика изучаемых показателей в группе сравнения являлась незначимой.

Положительная динамика в группе УНКП+ОМТ была установлена в отношении FPG, PPG, HOMA-IR (p<0,05) (табл. 5). На фоне лечения снижения уровня гликированного гемоглобина не отмечено. В группе сравнения не было продемонстрировано статистически значимых результатов, хотя наблюдалось умеренное снижение уровня PPG (p>0,05).

По результатам отбора только 30 пациентов соответствовали всем необходимым критериям и успешно прошли полный курс (35 ч) УНКП. Суммарно в основной исследуемой группе было проведено 525 часов контрпульсации.

Присутствие в числе принимаемых препаратов диуретиков обусловлено наличием у 60% исследуемых хронической сердечной недостаточности (ХСН) с застойными явлениями по большому кругу кровообращения. Низкая потребность в препаратах группы нитроглицерина, вероятно, обусловлена подбором ОМТ и снижением на этом фоне частоты и интенсивности стенокардии, а также ее эквивалентов. Из 30 пациентов, включенных в исследование, только трое больных принимали короткодействующие нитраты, поэтому оценить изменение потребности в препаратах данной группы на фоне терапии УНКП не представлялось возможным.

Положительное влияние УНКП на клинический статус больных и качество жизни было неоднократно подтверждено в проведенных ранее исследованиях [1][2][16]. Результаты нашей работы свидетельствуют о том, что эффективность УНКП в отношении влияния на качество жизни применима также к группе больных с ИБС и СД 2 типа. Наиболее значимым при субъективной оценке являлось повышение толерантности к физической нагрузке, что сопровождалось улучшением ФК стенокардии по CCS в течение 1,5 мес после завершения курса. Благодаря влиянию как УНКП, так и ОМТ в обеих группах наблюдалось увеличение проходимой дистанции. Прирост расстояния по 6МХТ в группе УНКП через 3 мес составил 51 м (35; 65) или 18,2%, что было значимо выше (p<0,001), чем в группе ОМТ.

Несмотря на проводимые исследования, многие звенья в физиологии изменений, индуцируемых УНКП, по-прежнему остаются неизученными. Одной из основных точек воздействия УНКП на структуру и функциональную способность эндотелия может являться защита эндотелиальных клеток сосудов от апоптоза [17]. Вторым ключевым звеном этого механизма служит улучшение функции эндотелия за счет увеличения напряжения сдвига сосудистой стенки, что влечет за собой уменьшение пролиферации и миграции гладкомышечных клеток, подавление образования внеклеточного матрикса и, в результате, ингибирует развитие атеросклероза [18-20].

В данном пилотном исследовании такие функциональные показатели сосудистого русла, как PS и IO продемонстрировали статистически значимую динамику через 3 мес лечения только в группе УНКП. Положительная динамика наблюдалась при анализе структурного параметра крупных сосудов – rAI, и функционального – CASP (p<0,05). В то же время значимая динамика не была показана в отношении таких структурных показателей, как RI (микроциркуляторное русло) и SI (крупные сосуды) (p>0,05). К полученному результату могли привести малая продолжительность исследования, а также выраженность сосудистых изменений у пациентов с ИБС и СД 2 типа.

Одним из механизмов воздействия УНКП на показатели гликемического контроля может являться напряжение сдвига. Согласно исследованию L.K. Walsh и соавт., эндотелий артериол, подвергнутых внутрипросветному повышению напряжения сдвига в течение 1 ч, становится более чувствительным к инсулину, и наблюдается повышение инсулин-индуцированной дилатации артериол [21]. Данный эффект позволяет объяснить снижение индекса инсулинорезистентности HOMA-IR на фоне проведенного курса УНКП, продемонстрированное, в том числе, в нашем исследовании.

P.D. Sardina и соавт. в своей работе сообщают, что терапия УНКП способствует снижению концентрации конечных продуктов гликирования и их рецепторов у этой группы больных, которое сохраняется до 6 мес после лечения [22]. При оценке показателей гликемического контроля через 48 ч и через 2 нед после курса авторами было выявлено снижение FPG (-14,6 и -12,0%) и PPG (-14,6 и -13,5%) соответственно [23]. В нашем исследовании положительная динамика показателей гликемического контроля в группе УНКП составила 10,5% для FPG и 7,3% для PPG. Имеет значение длительность эффекта: через 5 нед после завершения курса УНКП (3 мес от включения в исследование) показатели FPG и PPG сохранялись на уровне ниже исходного. В группе ОМТ было продемонстрировано умеренное статистически незначимое снижение уровня PPG (p>0,05), что обусловлено, с большой вероятностью, эффективностью сахароснижающей терапии.

Отсутствие статистически значимой динамики HbA1c в нашем исследовании может быть обусловлено как отсутствием влияния УНКП на динамику показателя, так и быть следствием малой мощности исследования. Данная работа проведена в качестве пилотной, и в настоящее время мы планируем проведение аналогичной работы на большем количестве пациентов, чтобы в дальнейшем опровергнуть одну из двух вышеуказанных гипотез.

Основными ограничивающими факторами при интерпретации результатов данного исследования послужили малый объем выборки и отсутствие группы контроля, которой проводилась бы sham-контрпульсация для устранения плацебо-эффекта терапии УНКП. Кроме того, измерение параметров сосудистого русла и краткосрочных маркеров гликемического контроля не только на этапе до и через 3 мес после включения в исследование, но и сразу по завершении курса УНКП может позволить более точно оценить динамику исследуемых показателей.

В данном пилотном исследовании продемонстрировано положительное влияние УНКП на состояние сосудистого русла, инсулинорезистентность и показатели гликемического контроля, а также качество жизни у такой сложной в лечении группы больных, как пациенты с ИБС и СД. В настоящее время продолжается изучение возможностей УНКП, однако многие механизмы и эффекты этой терапии остаются неисследованными. Таким образом, сохраняется потребность в изучении возможностей УНКП у обширной группы пациентов c ИБС и сопутствующим СД 2 типа.

Отношения и Деятельность. Нет.Relationships and Activities. None.

Финансирование: Исследование проведено при поддержке Сеченовского Университета.Funding: The study was performed with the support of the Sechenov University.