Сочетание нарушений липидного обмена и артериальной гипертензии (АГ) определяет высокий риск развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [1]. У пациентов с АГ и дислипидемией распространенность курения, ожирения и гипергликемии выше при сравнении с пациентами без этих факторов, что определяет неблагоприятный прогноз данной категории больных [2]. Уменьшение артериального давления (АД) на 10% одновременно со снижением концентрации общего холестерина (ОХС) на 10% сопровождается снижением популяционного кардиоваскулярного риска на 45% [3]. Следовательно, своевременная коррекция и модификация указанных факторов риска является важным направлением для предупреждения утяжеления состояния и дальнейшего летального исхода пациентов, в первую очередь, с коморбидной патологией.

Коморбидные состояния на фоне повреждения легочной ткани при новой коронавирусной инфекции (COVID-19) характеризуются неблагоприятными исходами с высокой смертностью [4]. Наиболее распространенными сопутствующими заболеваниями при COVID-19 являются АГ (30%), сахарный диабет (19%), ишемическая болезнь сердца (8%) [5]. Некоторые исследователи предполагали наличие связи между активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и восприимчивостью к COVID-19, а также между применением блокаторов этой системы и высокой смертностью у пациентов. У пациентов с АГ на фоне COVID-19 чаще встречаются неблагоприятные исходы (необходимость пребывания в отделении интенсивной терапии, применение искусственной вентиляции легких или смерть) [6]. Очевидно, что, контроль АД и дислипидемии является существенным параметром для снижения бремени ССЗ и улучшения прогноза жизни пациентов, в том числе, у пациентов с перенесенным COVID-19. C учетом значимости вклада дислипидемии в прогрессирование ССЗ и риска осложнений, есть основание предполагать, что у пациентов с АГ, перенесших COVID-19, важно обращать внимание на показатели АД и показатели липидного профиля. Назначение лекарственных препаратов, влияющих на АГ и дислипидемию, будет способствовать одномоментной коррекции нескольких факторов кардиоваскулярного риска, требующих применения медикаментозной терапии [7]. Приверженность лечению у пациентов снижается в случае необходимости одновременного назначения нескольких лекарственных средств (антигипертензивных, гиполипидемических и др.), что определяет возможность назначения комбинированных препаратов, позволяющих при адекватной дозировке каждого компонента действовать на основные патофизиологические звенья ССЗ [8].

Цель исследования – изучить динамику липидного профиля у пациентов с АГ и дислипидемией, перенесших COVID-19.

Исследование, зарегистрированное как наблюдательная программа «Липидный профиль пациентов с артериальной гИпертензией и дислипидемией, перенесших COVID-19: возможности лЕкарственной теРапии» (акроним ЛИDЕР), проведено в период с июля 2021 г. по январь 2022 г. на базе амбулаторно-поликлинических учреждений г. Самары с последовательным включением пациентов с АГ, перенесших COVID-19 (U07.1, U07.2).

Критерии включения: амбулаторные пациенты, перенесшие COVID-19 не более, чем за 30 дней до включения в исследование; наличие АГ, подтвержденной данными автоматизированной информационной системы «Поликлиника»; прием антигипертензивных препаратов до острого инфекционного заболевания по схемам терапии, а также наличие рекомендаций при выписке после перенесенной новой коронавирусной инфекции; уровень липопротеинов низкой плотности (ЛПНП)>1,8 ммоль/л; добровольное информированное согласие на включение в исследование и обработку персональных данных. Критерии невключения: установленный ранее диагноз деменции.

На этапе скрининга обследованы 159 пациентов, из них критериям включения/невключения отвечали 133 больных, которые были включены две группы. В группе 1 пациентам назначена фиксированная комбинация амлодипин/лизиноприл/розувастатин (Эквамер®; Gedeon Richter, Венгрия) с возможной титрацией доз при необходимости; в группе 2 больные получали антигипертензивную терапию и статины, назначенные до периода включения в исследование (все препараты – в соответствии с рекомендациями лечащего врача при выписке после перенесенной новой коронавирусной инфекции). В окончательный анализ включены данные 126 пациентов (группа 1 – 64 пациента, группа 2 – 62 пациента), 7 больных выбыли из исследования в виду ненадлежащего оформления информированного согласия и/или отказа от последующего наблюдения.

Длительность наблюдения составила 6 мес, в течение которых проведено три визита (V): визит включения (V1), визит через 3 мес (V2), визит через 6 мес (V3). Данные на каждого пациента вносились в индивидуальные электронные регистрационные карты с указанием клинико-демографических показателей (пол, возраст, индекс массы тела, сопутствующие заболевания, включая анамнестические данные). У всех пациентов на всех визитах оценивались следующие лабораторные параметры: липидный профиль [ОХС, холестерин липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП), холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП), триглицериды (ТГ)], уровень С-реактивного белка (СРБ). Мониторирование С-реактивного белка обусловлено его значимостью как фактора воспаления при COVID-19, а также в постковидном периоде. Определение уровня СРБ проводилось методом иммуноферментного анализа на анализаторе Thermo Scientific Multiscan FC (China) с помощью соответствующей тестсистемы СРБ-ИФА-БЕСТ (ЗАО «Вектор – Бест», Новосибирск, Россия).

Статистический анализ проведен с использованием непараметрических критериев с помощью пакета статистических программ SPSS Statistics (IBM, США). По результатам проверки на нормальность распределения количественных показателей методом Шапиро-Уилка для описательной статистики применяли медиану (Мe) и меквартильный диапазон (25%; 75%). При сравнении независимых выборок использовали U-критерий Манна-Уитни для количественных переменных и χ2 Пирсона для качественных переменных. При сравнении связанных групп использовали критерий Вилкоксона и G-критерий знаков. При значении p<0,05 различие в группе считали статистически значимым.

Клинико-демографические характеристики пациентов, включенных в исследование, представлены в табл. 1.

До выявления у пациентов COVID-19 АГ и дислипидемия была диагностирована у всех пациентов в соответствии с записями в амбулаторной карте. Группы не различались по основным характеристикам течения острого периода COVID-19. Предшествующая антигипертензивная терапия (АГТ) в группах была сопоставима. Медиана длительности АГТ до момента включения в исследование составляла 8,5 (5,9; 12,3) лет. Показатели липидного профиля на момент включения статистически значимо в группах не различались.

Нами проводилась последовательная титрация доз фиксированной комбинации амлодипин/лизиноприл/ розувастатин на V2 с учетом недостижения целевых уровней ХС ЛНП. Не выявлено ни одного случая нежелательного явления на фоне терапии Эквамером® (зарегистрированных сообщений о нежелательном явлении в фармаконадзор не было). Сравнительные данные по числу пациентов, принимавших Эквамер® в различных дозах, представлены в табл. 2.

Нами проведена оценка уровня динамики АД, показателей липидного профиля, концентрации СРБ в период V1-V3, данные представлены в табл. 3. По данным офисных измерений АД за время наблюдения у пациентов группы 1 отмечено снижение САД на 9,5% и ДАД на 12,1% по сравнению с 4,3% и 5,6% в группе 2 соответственно.

За время наблюдения (6 мес) отмечено снижение уровня ОХС на 14,5%, ХС ЛНП на 31,4% в сравнении с 11,2% и 9,7% в группе 2 соответственно. За время исследования также выявлено снижение уровня сывороточного СРБ на 53,7% в группе 1 по сравнению с 43,4% в группе 2.

Проведенное исследование ЛИDЕР – пилотный наблюдательный проект, основная задача которого – представить информацию о возможности применения фиксированной комбинации в условиях клинической практики в аспекте влияния на липидный профиль пациентов с АГ и гиперхолестеринемией, перенесших COVID-19.

Наше исследование продемонстрировало, что у пациентов с АГ, перенесших COVID-19, исходно не достигнуты целевые уровни АД и ХС ЛНП. Известно, что в популяции дислипидемия у пациентов с АГ встречается более чем в 50% случаев [9]. С повышением АД и концентрации ОХС пропорционально возрастает риск ССЗ [10]. В ряде случаев пациентам с АГ не проводится риск-стратификация осложнений ССЗ, не оценивается концентрация показателей липидного обмена, соответственно, не назначаются ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы. В то же время контроль факторов риска способствует улучшению прогноза и качества жизни пациентов с нарушениями липидного обмена и АГ. Эти данные позволяют предполагать, что аналогичная ситуация с высокими рисками ССЗ осложнений может быть индуцирована у пациентов с АГ после перенесенной новой коронавирусной инфекции [11].

Известно, что с начала эпидемии COVID-19 количество фундаментальных и клинических исследований возросло. Показано, что факторы риска ССЗ, такие как АГ, сахарный диабет, метаболический синдром часто встречаются у пациентов с COVID-19 и связаны с высоким уровнем смертности [12][13]. Более того, именно ССЗ, включая АГ, связаны с госпитализацией, искусственной вентиляцией легких, госпитализацией в отделение интенсивной терапии и высокой летальностью [14]. Распространенность АГ у пациентов с COVID19 в китайской популяции достигает 30% [15]. Назначаемая гиполипидемическая терапия снижает смертность ССЗ в большей степени, чем лечение антигипертензивными препаратами [9]. Однако значительная часть пациентов с нарушениями липидного обмена, несмотря на показания к терапии, не принимают препараты или не достигают целевых уровней ОХС, ХС ЛНП [16]. Следует отметить, что АГТ по данным регистра ЭССЕ-РФ приводит к достижению целевых уровней АД только у 14,4% мужчин и 30,9% женщин [1], в связи с чем высокая эффективность комбинированного лечения АГ и дислипидемии может обеспечиваться назначением лекарственных средств в фиксированных комбинациях [17]. Комбинированный препарат приводит к воздействию на различные патогенетические звенья ССЗ, что улучшает контроль АД и снижает риск нежелательных явлений. Результаты проспективных рандомизированных клинических исследований по оценке АГТ демонстрируют сложность достижения целевых цифр АД на фоне монотерапии [18]. Самыми частыми сочетаниями антигипертензивных препаратов являются комбинации ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и диуретика, блокатора рецепторов ангиотензина II (БРА) и диуретика, ИАПФ и антагониста кальция, БРА и антагониста кальция. Среди АГТ наибольший эффект наблюдается при комбинации препаратов, ингибирующих ренин-ангиотензиновую систему, и антагонистов кальция [19]. В клинической практике широко применяется фиксированная комбинация антагониста кальция амлодипина и ИАПФ лизиноприла, демонстрирующая широкий спектр органопротективных свойств, что позволяет улучшить прогноз жизни пациентов [20]. Достаточная безопасность, переносимость и антигипертензивный эффект компонентов фиксированной комбинации повышает вероятность соблюдения назначенной схемы лечения, в том числе, среди больных с ее низким уровнем, что повышает качество лечения больных АГ и увеличивает приверженность пациентов к терапии [21]. В случае добавления гиполипидемического препарата обеспечивается дополнительный положительный эффект, связанный с нормализацией липидного спектра [22].

Розувастатин в дозе 20 мг/сут продемонстрировал в исследовании JUPITER (n=17802) снижение уровня ХС ЛНП на 50% и концентрации высокочувствительного СРБ на 37% [23]. Исследование было прекращено досрочно через 1,9 лет (максимальная длительность наблюдения 5 лет), так как по сравнению с группой плацебо на фоне применения розувастатина отмечалось снижение частоты развития инфаркта миокарда [отношение шансов (ОШ) 0,46; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,30-0,70; р=0,0002], инсульта (ОШ 0,52; 95% ДИ 0,34-0,79; р=0,002), комбинированной конечной точки (комбинация инфаркта миокарда, инсульта, реваскуляризации, нестабильной стенокардии и смерти от ССЗ; ОШ 0,53, 95% ДИ 0,40-0,69, р<0,00001) и смерти от любых причин (ОШ 0,80; 95% ДИ 0,67-0,97; р=0,02).

Следует отметить, что открытая многоцентровая программа ТРИУМВИРАТ с участием 31 региона Российской Федерации, позволила оценить влияние комбинированной терапии (лизиноприл+амлодипин+розувастатин) в определенном дозовом режиме на уровень АД и уровни липидов плазмы крови, а также на риск развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ранее неконтролируемой АГ [24]. Через 3 мес лечения показано, что целевые уровни АД≤140/90 мм рт.ст. наблюдались у 80% больных, уровень ОХС снизился на 25%, ХС ЛНП на 39%, а число пациентов, приверженных к терапии, составило 64,2% против 31,3% пациентов до начала включения в исследование. После 3 мес комбинированной терапии нежелательные явления отмечались у 7,3% пациентов.

Фиксированная комбинация лизиноприл/амлодипин/розувастатин изучалась в другом проспективном исследовании с участием 2241 пациента с легкой и умеренной АГ и гиперхолестеринемией, имеющих высокий и очень высокий риск развития сердечнососудистых осложнений [25]. Через 6 мес терапии 91% пациентов достигли значения АД ≤140/90 мм рт.ст. Целевой уровень ХС ЛНП<3 ммоль/л, <2,5 ммоль/л и <1,8 ммоль/л наблюдался у 67%, 49% и 40% больных соответственно. Необходимо отметить, что применение комбинированного препарата уменьшало скорость распространения пульсовой волны и индекса аугментации, определяющих жесткость стенки артерий [18]. Наряду с дислипидемией и АГ у пациентов с перенесенным COVID-19 отмечалась повышенная концентрация СРБ, отражающего процесс воспаления. СРБ используется для прогнозирования риска возникновения ССЗ, что определяет выбор терапии у пациентов с АГ, поскольку повышение данного маркера связано с жесткостью артерий, атеросклеротическим поражением и развитием поражения органов-мишеней [26]. Взаимосвязь показателей выживаемости, снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений и улучшения параметров эластичности сосудов у пациентов с АГ показано в исследованиях [27][28]. С учетом поражения сосудистой стенки при СОVID 19 можно рассматривать вопрос о прогрессировании повреждения сосудистой стенки и формирования дополнительных условий прогрессирования атеросклероза с деформацией липидного спектра в условиях сохраняющегося воспалительного процесса. Наше исследование показало статистически значимое снижение уровня СРБ за время исследования в обеих группах, значимо более выраженное в группе приема изучаемой фиксированной комбинации. Эти данные позволяют рассматривать вопрос гиполипидемической терапии как неотъемлемого компонента ведения пациентов, перенесших новую коронавирусную инфекцию. Таким образом, назначение трехкомпонентной фиксированной комбинации лизиноприл/амлодипин/розувастатин у пациентов с АГ и дислипидемией, перенесших COVID19, явилось патогенетически обоснованной терапией в клинической практике и требует особого контроля, в том числе, в рамках проводимой углубленной диспансеризации.

Вопрос снижения уровня СРБ у пациентов, перенесших COVID-19, требует отдельного обсуждения. Необходимо учитывать, что в нашем исследовании динамика данного показателя может быть обусловлена и естественным уменьшением степени системного воспаления в постковидном периоде и зависит от целого ряда как индивидуальных показателей иммунного статуса, так и от наличия коморбидных состояний, влияющих на уровень сосудистого воспаления.

Ограничения исследования. Наше исследование имело ряд ограничений, в первую очередь, по причине изучения небольшой выборки, что не позволило в полной мере сформулировать популяционные выводы. В ходе исследования нами самостоятельно не проводилась верификация всех имеющихся диагнозов. В качестве критериев эффективности проводимой гиполипидемической и антигипертензивной терапии использовались динамика изучаемых показателей, а не достижение их целевых уровней, что необходимо учитывать при интерпретации результатов.

Применение фиксированной комбинации лизиноприла, амлодипина и розувастатина у пациентов с АГ и дислипидемией, перенесших COVID-19, сопровождалось улучшением показателей липидного профиля и АД, что в целом способствовало повышению качества проводимой медикаментозной терапии таких пациентов на амбулаторном этапе.

Отношения и Деятельность. Публикация статьи поддержана компанией Гедеон Рихтер, что не повлияло на собственное мнение авторов.Relationships and Activities. The publication of the article is supported by Gedeon Richter, which did not affect the authors' own opinion.

Финансирование: Исследование проведено при поддержке Самарского государственного медицинского университета.Funding: The study was performed with the support of the Samara State Medical University.