У пациентов с онкологическими заболеваниями повышен риск развития аритмий сердца [1]. Данные обсервационных исследований свидетельствуют о том, что частота развития наджелудочковых нарушений ритма (ННР) у онкологических больных превышает таковую в общей популяции [2][3]. Так, согласно данным крупного Датского регистра у больных с колоректальным раком фибрилляция предсердий (ФП) развивалась в 2,5-3,5 раза чаще, чем в общей популяции [2]. Аналогичные данные были получены у больных раком молочной железы, у которых риск развития ФП составил 3,4% [3]. Причины данного феномена требуют уточнения.

В течение последних лет особое внимание уделяется структурно-функциональным изменениям миокарда левого предсердия (ЛП). В 2016 г. европейским Обществом Специалистов по Нарушениям ритма был сформулирован консенсус по миопатии ЛП, согласно которому данное состояние определяют как совокупность структурных и функциональных изменений ЛП, а также электрофизиологических нарушений, способных потенциально вызвать значимые клинические проявления [4]. Полагают, что у пациентов с онкологическими заболеваниями миопатия ЛП может иметь место в результате влияния персистирующего субклинического системного воспаления, а также токсического воздействия химиотерапевтических препаратов [5]. Основной и наиболее изученной группой препаратов, обладающих кардиотоксическим действием, являются антрациклиновые антибиотики, которые, наряду с транзиторной дисфункцией кардиомиоцитов, оказывают прямое повреждающие воздействие на клетки миокарда, вызывая необратимые изменения их структуры и функции [6]. Проблема терапии лимфопролиферативных заболеваний (ЛПЗ) обусловлена необходимостью сочетать несколько цитотоксических агентов. Вышеперечисленные факторы могут способствовать повреждению тонкой стенки миокарда ЛП, приводя к его ремоделированию и дисфункции, и, как следствие, к развитию ННР [7]. Структурно-функциональные изменения ЛП у онкологических больных изучены недостаточно.

Цель исследования – изучить структуру и функцию ЛП у пациентов с ЛПЗ до проведения полихимиотерапии и после 3 курсов лечения, а также частоту развития ННР и уровень маркеров системного воспаления.

Данное проспективное наблюдательное исследование выполнено в соответствии с рекомендациями STROBE (Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology) [8].

В исследование были включены 28 пациентов с ЛПЗ (лимфома Ходжкина, неходжкинские лимфомы). Набор пациентов проводился на базе гематологического отделения Университетской клинической больницы № 1 (Сеченовский Университет) в период с сентября 2020 г. по декабрь 2021 г.

Критерии включения: диагноз ЛПЗ, подтвержденный гистологически и/или в ходе иммунофенотипического / иммуногистохимического, молекулярно-генетического и цитогенетического исследований. Критерии невключения: противоопухолевая терапия в анамнезе, наличие установленного диагноза ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности, нарушений ритма и проводимости, острое нарушение мозгового кровообращения в течение 3-х мес до начала исследования, хроническая обструктивная болезнь легких 3-4 стадии, тяжелые нарушения функции печени и почек, сахарный диабет 1 типа, аутоиммунные заболевания, иные злокачественные новообразования.

В группу сравнения вошли относительно здоровые добровольцы без ЛПЗ (сотрудники Сеченовского Университета), сопоставимые с основной группой по полу, возрасту, а также факторам риска сердечно-сосудистых заболеваний (курение, дислипидемия, артериальная гипертензия, сахарный диабет, у которых также отсутствовали признаки поражения сердечно-сосудистой системы по данным проведенного обследования.

Всем пациентам с ЛПЗ проводилось суточное мониторирование электрокардиограммы (ЭКГ), эхокардиография с оценкой параметров деформации ЛП при помощи метода 2D спекл-трекинг, а также оценка маркеров воспаления на момент включения (до ПХТ) в исследование и после 3 курсов ПХТ (через 3 мес). Проведено сравнение с данными аналогичного обследования участников группы сравнения на момент включения (рис. 1).

Исследование выполнялось в соответствии с принципами Хельсинкской декларации. Пациенты были включены в исследования после подписания Информированного согласия. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом Сеченовского Университета.

Клиническо-лабораторные данные. Демографические и клинические параметры включали пол, возраст, вес, рост, индекс массы тела, факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и регистрировались в индивидуальной электронной карте больного в системе RedCAP. У пациентов с ЛПЗ учитывался тип лимфомы (лимфома Ходжкина, неходжкинские лимфомы), а также индивидуальная кумулятивная доза доксорубицина после проведения 3-х курсов полихимиотерапии (ПХТ). Проводилась оценка маркеров системы воспаления: скорость оседания эритроцитов (СОЭ), С-реактивный белок (СРБ), ферритин, α1-глобулин, α2-глобулин, β-глобулин, γ-глобулин, фибриноген), нейрегулина-1β (Duoset ELISA (R&D Systems®, США). Регистрировалась терапия ССЗ.

Эхокардиографическое исследование. Эхокардиография проводилась на аппарате Aplio 500 (Toshiba, Япония) в соответствии с российскими рекомендациями и рекомендациями американского общества по эхокардиографии [9] сертифицированным специалистом, который не был ознакомлен с клиническими данными пациента. Оцениваемые ЭХО-КГ параметры включали параметры площади и объемов обоих предсердий, объемов и массы левого желудочка (ЛЖ). Все объемные параметры были индексированы на площадь поверхности тела. Фракция выброса ЛЖ определялась по методу Симпсона. Диастолическая функция ЛЖ оценивалась с использованием методов пульсовой и тканевой допплерографии с определением параметра E/е’. Изучалось состояние клапанного аппарата сердца.

Фазовая оценка структуры и функции левого предсердия. Фаза резервуара, или фаза наполнения, которая характеризует растяжимость ЛП, определялась в период систолы ЛЖ при закрытых створках митрального клапана, в конце зубца Т на ЭКГ. В период фазы резервуар оценивались максимальный индексированный объем ЛП (ИОЛПmax), индекс растяжимости ЛП (ИР ЛП). Общая фракция выброса ЛП (ФВ ЛП) определялась по формуле:

ФВ ЛП=(ОЛПmax – ОЛПmin)/ОЛПmax, где ОЛПmax – максимальный объем ЛП, ОЛПmin – минимальный объем ЛП.

ИР ЛП рассчитывался по формуле:

ИР ЛП=(ОЛПmax – ОЛПmin)/ОЛПmin, где ОЛПmax – максимальный объем ЛП, ОЛПmin – минимальный объем ЛП.

Фаза кондуит изучалась во время ранней диастолы. В данную фазу также определялись объем ЛП (ИОЛПк) и пассивная ФВ ЛП (ФВ ЛПпас) по формуле:

ФВ ЛПпас=(ОЛПmax – ОЛПpre)/ОЛПmax, где ОЛПmax – максимальный объем ЛП, ОЛПpre – объем ЛП перед его сокращением.

Фаза активного сокращения ЛП, которая характеризует сократительную способность миокарда ЛП, оценивалась во время поздней диастолы при активном сокращении миокарда ЛП. В данную фазу рассчитывали минимальный индексированный объем ЛП (ИОЛПmin), активную ФВ ЛП (ФВ ЛПакт):

ФВ ЛПакт=(ОЛПpre – ОЛПmin)/ОЛПpre, где ОЛПpre – объем ЛП перед его сокращением, ОЛПmin – минимальный объем ЛП [10].

Стрейн-эхокардиография левого предсердия. Деформация ЛП определялась с использованием 2- или 4-камерной позиций, и рассчитывалась как среднее значение 6 сегментов этих двух позиций [11]. Деформация фаз резервуар, кондуит и активного сокращения определялась на основании полученной монофазной кривой деформации ЛП, где первый и второй пики соответствовали фазам резервуар и активного сокращения, а разница между ними соответствовала фазе кондуит. За нормальные значения деформации ЛП принимались: для фазы резервуар – значения >39%, для фазы кондуит – >23%, для фазы активного сокращения значение параметра – >17% [11].

Статистический анализ. Количественные данные представлены в виде медианы (Me) и межквартильного диапазона (25%; 75%). Качественные данные представлены в виде абсолютных (n) и относительных значений (%). Различия между группами определялись с использованием критерия хи-квадрат или U-критерия Манна-Уитни. Для оценки различий связанных групп использовался критерий Вилкоксона. Различия считали статистически значимыми при р<0,05. Корреляционный анализ проводился с помощью коэффициента корреляции Пирсона. Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета статистических программ Statistica 10.0 (Statsoft Inc., США).

Характеристика обследуемых лиц. Основная группа и группа сравнения были сопоставимы по полу, возрасту и факторам риска ССЗ (табл. 1). 23 пациента прошли 3 курса ПХТ. Медиана кумулятивной дозы доксорубицина составила 300 (285; 360) мг. На момент включения 26% больных получали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ)/блокаторы рецепторов к ангиотензину (БРА) и 26% – бета-адреноблокаторы (ББ). После завершения 3 курсов ПХТ доля пациентов, принимающих ИАПФ/БРА и ББ, несколько выросла и составила 43% и 39% соответственно (p>0,05).

Фазовый анализ структуры и функции левого предсердия. У больных ЛПЗ отмечалось снижение деформации ЛП фаз резервуар, кондуит и активного сокращения как до проведения ПХТ, так и после проведения 3 курсов противоопухолевой терапии (табл. 2). Несмотря на тенденцию к снижению всех параметров деформации ЛП на фоне 3 курсов ПХТ, значимых различий параметров между группами исходно и через 3 мес отмечено не было. Также эти параметры были сопоставимы с таковыми в группе сравнения. ИОЛПmax, ИОЛПmin и ИОЛПк, общая ФВ ЛП, ФВ ЛПпас и ФВ ЛПакт не различались между группой больных ЛПЗ и группой сравнения (табл. 2). Не было выявлено ассоциации параметров структурно-функционального состояния ЛП с параметрами, характеризующими систолическую и диастолическую (E/e’) функции ЛЖ. При этом у больных ЛПЗ E/e’ был значимо выше при сопоставлении с группой сравнения, хотя значения данного параметра находились в пределах нормальных значений (см. табл. 1).

Наджелудочковые нарушения ритма. Среднесуточная частота сердечных сокращений была сопоставима во всех группах (табл. 3). Наджелудочковая тахикардия (НЖТ) значимо чаще регистрировалась у больных ЛПЗ до ПХТ, чем после проведения 3 курсов ПХТ или у пациентов группы сравнения: 57%, 10% и 33% соответственно. Среднее количество наджелудочковых экстрасистол также было выше у больных ЛПЗ на момент включения. За период наблюдения не было зарегистрировано эпизодов фибрилляции и трепетания предсердий в группе больных ЛПЗ. В ходе анализа подгрупп, сформированных по принципу наличия НЖТ не было выявлено значимых различий параметров структурно-функционального состояния ЛП. В подгруппе пациентов, получающих ББ, деформация ЛП в фазу активного сокращения была значимо выше, чем у тех, кто данную терапию не получал.

Биомаркеры системного воспалительного ответа и нейрегулин-1. В группе больных ЛПЗ на момент включения СОЭ, концентрация СРБ и нейрегулина-1 были значимо выше, чем в группе сравнения. На фоне проведения ПХТ уровни СРБ, α2-, β- и γ-глобулинов значимо снизились, при этом уровень СОЭ значимо увеличился (табл. 4).

Анализ связи параметров структуры и функции левого предсердия с биомаркерами системного воспаления и наджелудочковыми нарушениями ритма. Параметры структурно-функционального состояния ЛП значимо ассоциировались с маркерами воспаления (ФВ ЛПакт и СОЭ: rS=0,42, p<0,05; ИОЛП и β-глобулин: rS=0,43, p<0,05; ФВ ЛПакт и фибриноген: rS=-0,41, p<0,05) и нейрегулином-1 β (ФВ ЛПакт: r2=0,55 p<0,05; ИР ЛП: rS=0,55, p<0,05; общая ФВ ЛП: rS=0,55, p<0,05). Отмечена значимая связь средней силы между СОЭ и количеством наджелудочковых экстрасистол: rS=0,44, p<0,05). Не отмечено корреляции между параметрами структурно функциональных изменений ЛП и частотой развития наджелудочковых нарушений ритма.

В данном проспективном наблюдательном исследовании больных с ЛПЗ регистрировались сниженные значения параметров деформации ЛП фаз резервуар, кондуит и активного сокращения до ПХТ. Отмечена тенденция к снижению деформации фазы кондуит и активного сокращения после ПХТ. Исходно у больных ЛПЗ значимо чаще регистрировались ННР. Корреляции между параметрами структурно-функциональных изменений ЛП и частотой развития ННР отмечено не было. Уровень маркеров системного воспаления значимо ассоциировался с более высокой частотой ННР, а также параметрами структурно- функционального состояния ЛП.

Ранее было установлено, что ННР являются частым кардиальным осложнением у онкологических больных [12][13]. Причины развития ННР у данной категории пациентов до конца не ясны. Обсуждается роль миопатии ЛП, которая может развиваться в результате повреждающего воздействия ПХТ и влияния субклинического системного воспаления [14]. Деформация ЛП является чувствительным маркером повреждения миокарда, который позволяет выявить субклинические изменения ЛП на ранних этапах [15]. Однако работ, посвященных оценке фазовых параметров деформации ЛП у больных онкологического профиля недостаточно.

Tadic M. и соавт. ретроспективно провели фазовый анализ деформации и объемных показателей ЛП у 92 пациентов с различными онкологическими заболеваниями, которые ранее не получали противоопухолевую терапию [16]. Авторы выявили снижение функции ЛП фаз резервуар и кондуит и установили, что наличие онкологического заболевания является независимым предиктором данных изменений. В нашем исследовании у больных ЛПЗ до ПХТ также отмечено снижение параметров деформации ЛП фаз резервуар, кондуит и активного сокращения, как до ПХТ, так и поле 3 курсов ПХТ. При этом данные характеристики не отличались от таковых при соотнесении с группой сравнения, сопоставимой по факторам риска ССЗ, что не позволяет исключить возможное влияние факторов риска ССЗ на данные параметры.

В нашем исследовании также отмечена тенденция к снижению деформации ЛП фазы кондуит и активного сокращения после проведения 3 курсов ПХТ. Ранее в перспективном наблюдательном исследовании M. Laufer-Perl и соавт., в котором оценка фазовой деформации ЛП была проведена 40 пациентам с раком молочной железы до и после 3 курсов ПХТ, авторы выявили снижение стрейна ЛП фаз резервуар и кондуит на фоне лечения [17]. Возможно, отсутствие значимости различий параметров стрейна ЛП до и после ПХТ могут быть обусловлены относительно небольшим размером выборки, а также влиянием кардиопротективной терапии. Так, в исследовании M. Laufer-Perl только 7% получали терапию ББ, а в нашем исследовании доля таких больных на момент включения составила 21% и несколько увеличилась за период наблюдения до 39% (p=0,09). Важно отметить, что ходе анализа подгрупп не отмечалось значимых различий параметров деформации фаз резервуар и кондуит в зависимости от терапии ББ.

Важно подчеркнуть, что ранее связь между параметрами структурно-функционального состояния ЛП с ННР, а также маркерами системного воспаления не изучалась. В нашем исследовании такой анализ был проведен впервые. Обращало на себя внимание наличие значимой связи между маркерами системного воспаления и параметрами ремоделирования и дисфункции ЛП (СОЭ и ФВ ЛПакт; фибриноген и ФВ ЛПакт; ИОЛП и β-глобулин). Полученные результаты подтверждает гипотезу о возможном влиянии воспаления на миокард ЛП у больных онкологического профиля, но данное предположение требует проведения дальнейших исследований.

Интересными представляются и полученные результаты о связи маркеров СОЭ и частотой ННР. В ранее выполненных исследованиях у больных с ФП неоднократно было показано, что СОЭ выступает предиктором развития данного нарушения ритма [18]. Установлено, что степень выраженности системного воспалительного ответа связана с более высоким риском развития ФП и прямо коррелирует со структурнофункциональными изменениями предсердий [19]. Предположение о связи воспаления с ФП также подтверждает тот факт, что противовоспалительная терапия колхицином применяется у пациентов в периоперационном периоде при радиочастотной абляции для профилактики развития ФП [20]. Стоит отметить, что мы не наблюдали ассоциации ННР и структурно-функциональных изменений ЛП. Трактовка данных результатов требует дальнейших исследований с включением большего числа пациентов.

Таким образом, в исследовании выполнена проспективная оценка структурно-функциональных изменений ЛП, ННР и маркеров системы воспаления в динамике до и после проведения ПХТ в достаточно однородной группе больных ЛПЗ, что позволяет не только судить о развитии ранних изменений миокарда ЛП, но и соотнести эти изменения с клинически значимыми параметрами.

Ограничения исследования. Ограничениями данной работы является относительно небольшой размер выборки, что ограничивает возможности проведения дополнительного анализа взаимосвязи выявленных изменений и оценки влияния кардиопротективной терапии.

Проведенное исследование позволило оценить изменение параметров структурно-функционального состояния ЛП у больных ЛПЗ на фоне ПХТ. Выявлены снижение параметров деформации ЛП, корреляции показателей структурно функционального состояния ЛП с маркерами системного воспаления, а также ассоциации воспалительных маркеров с частотой ННР.

Отношения и Деятельность. Нет.Relationships and Activities. None.

Финансирование. Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта №18-515-76002, научного гранта «Роль Нейрегулина-1 в развитии и прогрессировании сердечнососудистой патологии: выявление агониста ErbB4 рецептора и приоритетных групп терапии».Financing. The study was performed with the financial support of the Russian Foundation for Basic Research within the framework of scientific project №18-515- 76002, scientific grant “The neuregulin-1 pathway in development and progression cardiovascular disease: identification of small molecule ErbB4 agonists and identification of patient populations that could benefit the most”.