Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) – одна из глобальных проблем современного здравоохранения. Распространенность ХСН среди населения продолжает расти [1]. В России за 16 лет распространенность ХСН увеличилась с 4,9% в 1998 г. до 10,2% в 2014 г [2]. по данным эпидемиологических исследований (ЭПОХА-ХСН, ЭПОХА-Госпиталь-ХСН и ЭПОХА-Декомпенсация-ХСН) [3]. Повышение качества жизни (КЖ) пациентов с ХСН является одной из важнейших задач проводимого лекарственного и немедикаментозного лечения, а также значимым критерием эффективности терапии [4].

Вторичная (функциональная) митральная недостаточность (ФМР) сопутствует ХСН примерно в одной трети случаев и способствует ухудшению клинического состояния, прогрессированию ХСН и неблагоприятным исходам [5].

Традиционные исследования лекарств, ресинхронизирующих устройств, транскатетерных методов [6] обычно сосредоточены на серьезных событиях, таких как госпитализация и смертность, часто относят к вторичным конечным точкам эффективности. Однако, учет опыта пациентов может помочь в принятии клинических решений [7][8]. Канзасский опросник для больных кардиомиопатией (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire; KCCQ) – один из наиболее часто используемых пациентами и врачами инструментов в исследованиях КЖ [9][10].

Оценка состояния здоровья, полученная непосредственно от пациентов, является не только более надежной и достоверной оценкой симптомов пациента, но и более четко прогнозирующей возможность госпитализации и смерти от ХСН [11].

Среди пациентов с сердечной недостаточностью и сниженной фракцией выброса (СНнФВ), включенных в PARADIGM-HF для определения влияния на общую смертность и заболеваемость [12], лечение сакубитрилом/валсартаном было связано с большим, но умеренным улучшением сводных показателей KCCQ по сравнению с лечением эналаприлом [13]. Несмотря на острую необходимость в новых медицинских методах лечения ХСН с ФМР, в настоящее время нет эффективных фармакологических методов лечения, и ингибиторы ангиотензиновых рецепторов и неприлизина могут быть полезными для лечения ФМР.

Цель исследования – выявить изменение показателей качества жизни и основных клинико-инструментальных параметров у пациентов с ХСН и ФМР под влиянием сакубитрила/валсартана по сравнению с валсартаном в амбулаторно-поликлинических условиях.

Было выполнено открытое нерандомизированное исследование, которое проводилось на базе ГБУЗ КДЦ № 4 ДЗМ с февраля 2019 г. по февраль 2020 г. включительно [14].

Обследовано 90 пациентов с СНнФВ и ФМР. Средний возраст пациентов составил 61,5±5,3 года (табл. 1).

Критерии включения: возраст ≥40 лет, стабильная ХСН с симптомами II или III класса Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA), фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) от 35% до <40% и длительность значимой ФМР более 6 мес. Значительная ФМР соответствовала следующим критериям: нормальные створки и хорды митрального клапана, региональные или глобальные аномалии движения стенки ЛЖ с фиксацией створки и митральная регургитация (МР), чья эффективная площадь отверстия регургитации (ЭПОР) была >0,1 см2, продолжительностью более 6 мес, несмотря на лечение бета-адреноблокаторами (БАБ) и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокаторами рецепторов ангиотензина (БРА). Пациенты должны были принимать стабильную дозу БАБ и иАПФ/БРА в течение по крайней мере 4 нед перед скринингом (но была обязательная отмена иАПФ/БРА не менее, чем за 36 ч до назначения сакубитрила/валсартана).

Критерии исключения: систолическое артериальное давление <100 мм рт.ст., скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73 м2, уровень калия в сыворотке >5,0 ммоль/л или ангионевротический отек в анамнезе, наличие какие-либо признаков структурного заболевания митрального клапана; симптомы NYHA IV ФК; предшествующее клапанное вмешательство.

Все пациенты находились на стандартной медикаментозной терапии: принимали иАПФ/БРА до регистрации, БАБ (бисопролол 5 мг/сут), диуретики (гидрохлоротиазид 100 мг/сут или индапамид 5 мг/сут), антагонист альдостерона (эплеренон 50 мг/сут), дигоксин 0,5 мг/сут, статины, ривароксабан 15-20 мг/сут или ацетилсалициловую кислоту 100 мг/сут.

Размер выборки определялся с помощью онлайнкалькулятора статистической обработки данных медицинских исследований (https://medstatistic.ru). Пациенты были произвольно разделены исследователем на две группы, сопоставимые по половозрастной структуре и степени заболевания. Валсартан принимали 46 человек, сакубитрил/валсартан – 44 (препарат вводили через 36 ч после последней дозы иАПФ). Пациенты начинали прием валсартана от 40 до 80 мг 2 р/сут или сакубитрил/валсартан от 24,3+25,7 до 48,6+51,4 мг 2 р/сут и титровали как переносимые с 4-недельными интервалами до максимальной дозы валсартана 160 мг или сакубитрил/валсартан 97,2+102,8 мг 2 р/сут. Прием всех остальных лекарственных препаратов был продолжен. Пациенты получали данную терапию в течение 12 мес. Все препараты пациенты приобретали самостоятельно.

Причина ФМР была ишемической у 33 (36,7%) пациентов и неишемической у 57 (63,3%), фибрилляция предсердий присутствовала у 25 (27,8%) пациентов (см. табл. 1). Неишемическая ФМР была обусловлена длительной артериальной гипертензией (80%) или дилатационной кардиомиопатией (20%). Средняя ФВ ЛЖ составила 37,1±2,2%.

Критерием эффективности было изменение суммарного балла по KCCQ через 12 мес от начала приема сакубитрила/валсартана или валсартана. Суммарный балл по KCCQ вычислялся с учетом функционального статуса и доменов качества жизни и социального ограничения. KCCQ является одним из валидизированных инструментов оценки КЖ у больных ХСН, предоставляющий наиболее достоверную информацию при клиническом изучении КЖ (как болезнь-специфический опросник). В целом заполнение анкеты занимало 10-15 мин. Баллы для KCCQ варьировались от 0 до 100, причем более высокие баллы указывали на лучшее КЖ.

Также, был проведен сравнительный анализ показателей ФК ХСН по NYHA и изменения толерантности к физической нагрузке на основе теста 6-минутной ходьбы до и через 12 мес приема вышеназванных препаратов, что также могло повлиять на КЖ пациентов. Оценка выраженности МР осуществлялась на основании изменения стандартных эхокардиографических критериев: ЭПОР, ширины vena contracta, объема МР и фракции МР. Структурно-функциональные характеристики миокарда ЛЖ у данных больных изучались на основе изменения ФВ ЛЖ, изменения уровня N-терминального мозгового натрийуретического пропептида (NT-proBNP).

Всем пациентам проводили клиническое обследование. ЭхоКГ-обследование проводили в стандартных проекциях на ультразвуковых аппаратах Logiq 500 и Vivid 3 Expert (GE, США) в серошкальном, М-, В- режимах; использовались цветовые, непрерывные и импульсно-волновые допплеровские способы количественной и качественной оценки функциональных и органических изменений сердца и магистральных сосудов. Использовался стандартный протокол для ЭхоКГ. ФВ ЛЖ рассчитывали по двухплоскостному методу Симпсона. ЭПОР определяли путем деления скорости потока регургитации, рассчитанной как 2πr2 × предел Найквиста, где r — радиус площади проксимальной изоскоростной поверхности, на пиковую скорость потока регургитации. Значительное изменение степени тяжести МР предварительно определяли как абсолютное значение изменения ЭПОР более 0,1 см2 или процентное изменение ЭПОР к базовой более 50%. Объем регургитации оценивали как ЭПОР, умноженную на интеграл скорости от струи МР. Определение концентрации сердечного биомаркера NT-proBNP в сыворотке крови выполнялось твердофазным хемилюминесцентным иммуноферментным методом (принцип «сэндвича») на анализаторе IMMULITE 2000 (производитель: Siemens Healthcare Diagnostics, Германия) с помощью коммерческих наборов NT-proBNP (IMMULITE).

Протокол исследования был одобрен совместным этическим комитетом ГБУЗ КДЦ № 4 ДЗМ — Сеченовского Университета (№15/19 от 14.02.2019 г.). До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие. Исследование проводилось в соответствии с принципами надлежащей клинической практики и Хельсинкской декларации.

Статистический анализ проводился с использованием программы StatTech v. 2.5.5 (ООО Статтех, Россия). КЖ пациентов, клинический биомаркер и данные эхокардиограммы были проанализированы с использованием соответствующих шкале показателей для категориальных переменных (например, количество, проценты) и интервальных переменных – среднее (M) и стандартное отклонение (SD). В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывались с помощью медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (25%; 75%). Использовался парный критерий Стьюдента или критерий Вилкоксона (в случае ненормального распределения). Направление и теснота корреляционной связи между двумя количественными показателями оценивались с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена (при распределении показателей, отличном от нормального). Прогностическая модель, характеризующая зависимость количественной переменной от факторов, разрабатывалась с помощью метода линейной регрессии. Значение р≤0,05 считалось статистически значимым.

Всего было 3 визита (визит включения, визиты через 1 и 12 мес). На запланированные визиты через 1 мес пришли 90 человек, через 12 мес – 84 пациента. В анализ эффективности было включено 90 пациентов, из них 44 принимали сакубитрил/валсартан и 46 – валсартан.

В группе сакубитрила/валсартана через 12 мес только 40 пациентов принимали препарат в дозе 102,8 мг+97,2 мг дважды в день. Остальные принимали в меньшей дозе по причине развившейся симптоматической гипотензии или гиперкалиемии. В группе валсартана на третьем визите 44 достигли дозы 160 мг в день; остальные принимали в меньшей дозе по причине развившегося головокружения. Базовая терапия за время наблюдения не изменялась.

Динамика показателей КЖ представлена на рис. 1, клинико-инструментальных параметров – в табл. 2.

За время наблюдения показатели значимо изменились в обеих группах, но более выраженной динамика была в группе сакубитрила/валсартана.

В группе сакубитрила/валсартана снижение уровня NT-proBNP значимо коррелировало с улучшением показателей систолической функции ЛЖ через 12 мес и снижением ЭПОР (рис. 2).

В группе валсартана при отборе предикторов для модели прогнозирования статистически значимые связи установлены не были. Снижение уровня NTпроBNP коррелировало с общим улучшением показателей КЖ.

Через 12 мес в группе сакубитрил/валсартан число пациентов с III ФК ХСН (NYHA) (т.е. пациенты перешли в группу со II ФК ХСН по NYHA) уменьшилось на 11%, в группе валсартана – на 4% (рис. 3).

Ремоделирование миокарда является центральным в прогрессировании СНнФВ и происходит в ответ на повреждение, гемодинамические изменения или нейрогормональную активацию. Ремоделирование состоит из изменений геометрии, функции сердца или того и другого, что отражается снижением ФВЛЖ.

На основе сравнительного анализа морфофункциональных параметров миокарда было выявлено, что у пациентов группы сакубитрила/валсартана отмечается улучшение состояния здоровья (благодаря выявленному значимому снижению степени МР, уменьшению ремоделирования ЛЖ и значимому повышению уровня КЖ, определяемого с помощью KCCQ). В нашем исследовании выявлена обратная корреляция KCCQOS с уровнем NT-proBNP (как показателя степени ремоделирования миокарда). Значимое повышение КЖ у пациентов группы сакубитрила/валсартана коррелировало с уменьшением степени митральной регургитации (по данным ЭПОР, ширины vena contractа, объема МР, фракции регургитации) и торможением ремоделирования миокарда левого желудочка (по данным концентраций NT-proBNP, значения ФВ ЛЖ как сократительной способности миокарда) [15]. В исследовании J.L. Januzzi и соавт. снижение уровня NT-proBNP после начала приема сакубитрила/валсартана, также коррелировало с улучшением объемных размеров и систолической функции ЛЖ через 12 мес [16]. Выявленное снижение степени МР на фоне терапии сакубитрилом/валсартаном отмечалось и в исследовании РRIME [17].

Нами выявлена прямая корреляция между бо́льшим количеством баллов по KCCQ и увеличением пройденной дистанции в тесте 6-минутной ходьбы. Также, бо́льшие баллы по KCCQ соответствовали большему количеству пациентов, перешедших из III во II ФК ХСН по NYHA.

Повышение показателей KCCQ также отмечалось в исследовании PROVE-HF [18]. Показатели КЖ в сравнении с эналаприлом оценивались в исследованиях PARADIGM-HF [19], EVALUATE-HF [20]. В обоих исследованиях отмечался положительный эффект от лечения сакубитрилом/валсартаном [21]. Исследование CHAMP-HF также подтверждает полученные нами данные в отношении динамики КЖ [22].

Наши результаты демонстрируют значимое повышение показателей KCCQ у пациентов с СНснФВ и ФМР в условиях амбулаторно-поликлинической практики. Также мы рассмотрели взаимосвязь между полученными данными KCCQ и степенью ремоделирования ЛЖ, степенью выраженности МР.

Ограничения исследования. Наше исследование включало пациентов с ХСН и ФМР, поэтому неизвестно, обобщаются ли эти данные на пациентов с первичной (т. е. дегенеративной) МР или на пациентов с СН и большей степенью МР. Наши результаты применимы только к амбулаторным пациентам с СНснФВ с ФМР, и преимущества сакубитрила/валсартана для других исходов и в других популяциях сердечной недостаточности требуют дальнейшего исследования. При интерпретации полученных необходимо также учитывать нерандомизированный характер исследования.

Лечение СНнФВ сакубитрилом/валсартаном связано с быстрым и выраженным улучшением показателей KCCQ, что было значимо связано с изменением уровня NT-proBNP, эхокардиографических характеристик выраженности МР и степени ремоделирования миокарда. Среди пациентов с СНнФВ и ФМР лечение сакубитрилом/валсартаном, по сравнению с валсартаном, приводило к значимому улучшению КЖ.

Отношения и Деятельность. Нет.

Relationships and Activities. None.

Финансирование: Исследование проведено при поддержке Сеченовского Университета.

Funding: The study was performed with the support of the Sechenov University.