Уязвимые бляшки (УБ) являются одной из причин развития острого коронарного синдрома (ОКС) и внезапной смерти. К ним относятся любые типы бляшек с высокой вероятностью тромботических осложнений и быстрым прогрессированием. Они характеризуются тонкой фиброзной покрышкой, большим липидным пулом, инфильтрацией воспалительными клетками (особенно макрофагами), ремоделированием внеклеточного матрикса, неоваскуляризацией и внутренним кровоизлиянием. Зрелые бляшки в основном состоят из эндотелиальных клеток, гладкомышечных клеток сосудов, макрофагов и фиброзной покрышки, содержащей компоненты внеклеточного матрикса [1][2]. Одним из вероятных механизмов предотвращения неблагоприятных сердечно-сосудистых событий может быть стабилизация и/или регрессия объема атеросклеротической бляшки. Необходимо совершенствовать выявление УБ до развития клинических проявлений [3]. В настоящее время получить представление об УБ in vivo можно с помощью внутрисосудистого ультразвука, мультиспиральной компьютерной томографии, магнитного резонанса высокого разрешения, а также позитронно-эмиссионной томографии-компьютерной томографии и оптической когерентной томографии [4][5]. Помимо различных методов визуализации, описан ряд биомаркеров, указывающих на наличие УБ. Однако до настоящего времени биомаркеры, которые могли бы надежно диагностировать наличие УБ не имеют применения в клинической практике.

Цель настоящего обзора — изучение роли биомаркеров в оценке уязвимости атеросклеротических бляшек.

Поиск литературы на английском языке был проведен в базах данных PubMed и Google Scholar по ключевым словам «biomarkers of vulnerability plaque», «NLR and vulnerable plaque», «CRP and vulnerable plaque», «MMP-9 and vulnerable plaque», «TIMP-1 and vulnerable plaque», «Galectin-3 and vulnerable plaque», «NGAL and vulnerable plaque», на русском языке в базе E-library по ключевым словам «биомаркеры уязвимости бляшки», «NLR и уязвимая бляшка», «CРБ и уязвимая бляшка», «MMP-9 и уязвимая бляшка», «TIMP-1 и уязвимая бляшка», «Galectin-3 и уязвимая бляшка», «NGAL и уязвимая бляшка» за период с 01.01.2016 г. по 31.12.2022 г. Всего было найдено 183 статьи, из которых отобрано для подготовки данного обзора 42 статьи в полнотекстовом формате, представляющие собой оригинальные клинические исследования.

УБ, то есть склонные к разрыву, делятся на две категории. Первая представляет собой бляшки с богатыми липидами некротическими ядрами, тонкими фиброзными покрышками и воспалительными клетками. Вторая группа включает в себя бляшки, характеризующиеся избыточным внеклеточным матриксом и эндотелиальным апоптозом. Многие воспалительные медиаторы — цитокины, хемокины играют важную роль в атерогенезе. Накоплены доказательства, подтверждающие важность окисленного липопротеина низкой плотности (oxLDL) в атерогенезе и патогенезе разрыва атеросклеротической бляшки. oxLDL индуцирует накопление липидов и вызывает провоспалительные и протромботические изменения, а также апоптоз клеток. Биологические эффект oxLDL могут быть опосредованы рецепторами oxLDL на клеточной поверхности, такими как лектиноподобный окисленный рецептор ЛНП (LOX)-1, растворимая часть лектиноподобного окисленного рецептора липопротеинов низкой плотности-1 (sLOX-1), продуцируемая при отщеплении LOX-1. Взаимодействие между oxLDL и его основным рецептором, LOX-1, по-видимому, играет роль в сосудистой дисфункции, включая апоптоз клеток и продукцию и активацию матриксных металлопротеиназ, вызывая разрыв или эрозию бляшки [4][6].

Считается, что скопление воспалительных клеток вокруг места разрыва бляшки ответственно за дестабилизацию уязвимой бляшки. Воспаление стенки кровеносного сосуда является важным компонентом атеросклероза и вызывает отек, рост vasa vasorum, инфильтрацию иммунными клетками и высокую метаболическую активность в воспаленных бляшках [4].

С-реактивный белок

Одной из наиболее изучаемых воспалительных молекул является С-реактивный белок (CРБ), продуцируемый печенью в ответ на инфекцию или повреждение ткани. Сывороточный уровень CРБ <1,0 мг/л в исходном состоянии повышается в 1000 раз в острой фазе иммунного ответа. CРБ может связываться с окисленным или деградированным липопротеином низкой плотности (ЛНП), активирующим комплемент, и индуцировать экспрессию адгезионных молекул, поглощение ЛНП макрофагами, и продукцию хемокинов, привлекающих моноциты и другие иммуновоспалительные клетки к артериальной стенке. Повышенный уровень СРБ в сыворотке отражает тенденцию к разрыву бляшки в результате протромботической активности [7-9].

NLR

Также одним из самых доступных маркеров является NLR (отношение нейтрофилов к лимфоцитам в общем анализе крови), увеличение которого ассоциировано с повышенным риском развития сердечно-сосудистых событий. Процесс разрыва бляшки может быть связан с нейтрофильной инфильтрацией и последующей адгезией нейтрофилов к тромбоцитам. J. Jiang и соавт. описывают, как среди пациентов с ОКС наблюдалось пограничное поражение коронарных артерий (стеноз 40-70%) [10]. NLR у пациентов с разрывом бляшки, выявленным по данным оптической когерентной томографии, было значительно выше, чем у пациентов без разрыва бляшки [ 3,85 (3,28, 4,77) против 2,13 (1,40, 2,81), р <0,001]. NLR было одним из независимых факторов риска разрыва бляшки при промежуточных поражениях коронарных артерий (ОШ 1,64, 95%, ДИ 1,18-2,29, p=0,003) [10]. В норме значение NLR, как правило, не превышает 3,0 и является важным маркером для оценки прогноза пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, предоставляет возможность проверить баланс или дисбаланс иммунных путей воспаления (количество нейтрофилов), а также реакцию организма на стресс (количество лимфоцитов). Одной из гипотез увеличения NLR является уменьшение количества лимфоцитов после запрограммированной гибели клеток (апоптоза) или перемещение лимфоцитов из периферической крови в сердечную ткань с последующей ее инфильтрацией, что было обнаружено у пациентов с острыми формами ишемической болезни сердца (ИБС). Увеличение NLR связано с прогрессированием атеросклероза, поскольку нейтрофилы и макрофаги усиливают фагоцитоз и деградацию ткани сосудов [11].

В свою очередь X. Li и соавт. продемонстрировали связь между NLR и наличием уязвимой каротидной бляшки, а также степенью ее уязвимости, оцениваемой с помощью ультрасонографии сонных артерий у пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения [12]. В основных результатах их анализа была представлена тенденция к повышению уровня NLR в группе уязвимых каротидных бляшек по сравнению с другими группами, также уровень NLR положительно коррелировало со степенью уязвимости, и соответственно с ростом NLR стабильная каротидная бляшка с большей вероятностью может трансформироваться в уязвимую. Таким образом, повышенное NLR может объективно отражать состояние системного воспаления из-за дисбаланса между нейтрофилами и лимфоцитами, а более высокий уровень NLR предполагает более выраженную воспалительную реакцию [12]. 

Цитокины

Цитокины представляют собой маркеры, участвующие в межклеточной передаче сигналов. Цитокины, участвующие в патогенезе атеросклероза, включают интерлейкины (IL) и фактор некроза опухоли-α (TNF-α). Концентрации IL-6, IL-18 и TNF-α связаны с повышенным риском будущих сердечно-сосудистых событий у здоровых людей [14]. IL-6 и TNF-α не только являются потенциальными маркерами наличия УБ в коронарных артериях, но также активируются у пациентов с нестабильной каротидной бляшкой. Подобно СРБ, интерлейкины и TNF-α не используются рутинно из-за их низкой специфичности [12].

TNF-α является проатерогенным цитокином, который секретируется макрофагами, лимфоцитами и гладкомышечными клетками сосудов. Проатерогенные эффекты включают сверхэкспрессию молекул адгезии, т. е. молекул внутриклеточной адгезии-1 (ICAM-1), молекул сосудистой адгезии-1 (VCAM-1) и моноцитарного хемотаксического белка-1 (MCP-1) в сосудистой стенке и активацию рецепторов, увеличивающих поглощение окисленных ЛНП в сосудистой стенке. Более того, в артериальной стенке активация рецептора TNF 1 (TNFR) способствует развитию атеросклеротического процесса, как на ранней, так и на поздней стадии за счет увеличения экспрессии молекул адгезии и хемокинов, а также стимуляции миграции и пролиферации гладкомышечных клеток [14].

IL-6 представляет собой плейотропный иммуномодулирующий цитокин с молекулярной массой 26 кДа, который обладает как про-, так и противовоспалительными свойствами, основанными на различной активации рецепторов, и секретируется лимфоцитами, моноцитами, адипоцитами, гемопоэтическими и эндотелиальными клетками. IL-6 играет важную роль в развитии и прогрессировании атеросклероза, участвует в дисфункции эндотелиальных клеток, поглощении ЛНП и развитии пенистых клеток, пролиферации и миграции гладкомышечных клеток, также экспрессии молекул адгезии в сосудистой стенке. В случае повреждения артерии локальные Т-клетки секретируют множество провоспалительных биомаркеров, которые могут вызывать разрыв атеросклеротической бляшки. IL-6 может стимулировать синтез белков острой фазы, таких как СРБ, сывороточный амилоид А и фибриноген, переводя тем самым местное воспаление в системные реакции [13][14].

Повышенный уровень IL-6 является предиктором прогрессирования атеросклероза сонных артерий, независимо от обычных сосудистых факторов риска, предполагая, что IL-6 может быть маркером прогрессирующего атеросклероза и, соответственно, терапевтической мишенью. У пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST), которым выполнялось первичное чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), уровни IL-6 повышались, а уровни растворимого рецептора IL-6 (sIL-6R) и растворимого гликопротеина 130 (sgp130) снижались в течение первых двух недель. Более высокий уровень IL-6 и более низкое соотношение sIL-6R/IL-6 через 24 часа указывали на больший размер инфаркта и снижение фракции выброса через 4 месяца [15]. В субанализе исследования STABILITY, в котором изучались 14 611 пациентов со стабильной хронической ИБС была выявлена связь IL-6 с риском серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда, госпитализации по поводу сердечной недостаточности [16].

Галектин-3

Галектин-3 представляет собой плейотропный лектин с молекулярной массой 35 кДа, связывающийся с бета-галактозидами, высвобождаемый во внеклеточный матрикс активированными сердечными макрофагами и регулирующий апоптоз, пролиферацию, воспаление и фиброз [17]. Галектин-3 секретируется в виде мономеров, но, когда количество мономеров велико, они связываются с образованием пентамеров, которые ускоряют повреждение сосудистой стенки [18]. Повышенная экспрессия галектина-3 была зарегистрирована при таких сердечно-сосудистых заболеваниях, как атеросклероз, ОКС и сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, кардиомиопатии, фибрилляция предсердий [19]. Галектин-3 участвует в различных патофизиологических процессах, включая апоптоз, адгезию, ангиогенез, способствует дифференцировке макрофагов, образованию пенистых клеток, эндотелиальной дисфункции, пролиферации и миграции гладкомышечных клеток сосудов при атерогенезе (рис. 1) [20].

В исследовании L. Agnello и соавт. галектин-3 был описан как фактор, способствующий развитию и дестабилизации атероматозных бляшек за счет распространения воспалительной реакции, взаимодействия с липополисахаридами и содействия фенотипической трансформации внеклеточного матрикса [21]. Была продемонстрирована положительная связь между концентрацией галектина-3 в сыворотке крови с количеством и площадью кальцификации атероматозных бляшек. D. Ozturk и соавт. установили взаимосвязь между уровнем галектина-3 и структурой УБ коронарных артерий, определяемой по МСКТ. Было показано, что уровни галектина-3 связаны со структурой бляшки и положительно коррелируют с общим количеством бляшек в пораженных сосудах [22, 23]. После перенесенного ОКС галектин-3 усиливает переход острого воспалительного состояния в хроническое, и вызывает миокардиальный фиброз, приводя к неблагоприятному ремоделированию желудочков. M. Li и соавт. указали, что галектин-3 в сыворотке был выше у пациентов с ОКС, чем у пациентов со стабильной ИБС и без ИБС, а также являлся независимым предиктором развития ОКС [24].

Белок NGAL

Белок NGAL (липокалин, ассоциированный с нейтрофильной желатиназой) является членом семейства малых внеклеточных белков липокалинов и содержится в гранулах нейтрофилов человека, а также может выделяться макрофагами, гепатоцитами, эпителиальными и другими клетками во время воспаления и повреждения [7]. Предположительно NGAL является провоспалительным участником атеросклеротического процесса. Повышенная экспрессия NGAL в бляшках ассоциируется с их нестабильностью, характеризующейся высоким содержанием липидов, большим количеством макрофагов, низким содержанием гладкомышечных клеток и внутрибляшечным кровоизлиянием. Кроме того, значение NGAL положительно коррелируют со сложностью коронарного поражения и тяжестью ИБС у пациентов с ОКС [25]. NGAL может связываться с матриксной металлопротеиназой-9 (MMP-9) с образованием димерного комплекса NGAL/MMP-9, предотвращая тем самым деградацию MMP-9 и повышая собственную стабильность (рис. 2). Показаны более высокие уровни NGAL и комплексов NGAL/MMP-9 в бляшках при наличии геморрагии или тромба внутри бляшки [6].

W. Eilenberg и соавт. исследовали уровни NGAL и MMP-9/NGAL в образцах крови пациентов со стенозом сонных артерий [26]. У больных с клинически явным атеросклерозом сонных артерий были выявлены значительно более высокие уровни NGAL по сравнению с бессимптомными больными. В многомерном регрессионном анализе NGAL, но не MMP-9/NGAL был независимо связан с клинически явным стенозом сонных артерий. Циркулирующие NGAL и MMP-9/NGAL ассоциированы с уязвимостью бляшек у пациентов со стенозом сонных артерий. Эти же авторы при обследовании 83 пациентов с бессимптомным стенозом сонных артерий пришли к выводу, что уровни циркулирующих NGAL и MMP-9/NGAL значительно увеличиваются у бессимптомных пациентов с УБ [26]. Таким образом, NGAL может быть предложен в качестве биомаркера нестабильных каротидных бляшек у бессимптомных пациентов, которым в последующем может потребоваться проведение каротидной эндартерэктомии или стентирование сонных артерий.

A. Sahinarslan и соавт. в своем исследовании продемонстрировали, что у пациентов с острым инфарктом миокарда уровень NGAL и лейкоцитов в плазме был выше, чем у пациентов со стабильной ИБС [27]. A. B. Akcay и соавт. указывают на плохой прогноз у пациентов с высоким уровнем NGAL и ИМпST, после ЧКВ, по сравнению с пациентами, госпитализированными для проведения планового ЧКВ [28]. Точно так же высокие уровни NGAL независимо предсказывали риск смерти от всех причин и серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые события у пациентов с ИМпST, получавших ЧКВ. Кроме того, исследование показало, что высокие уровни СРБ и NGAL были связаны с плохими исходами, в то время как низкие уровни NGAL и СРБ были связаны со снижением риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [28]. Это согласуется с выводами М. В. Зыкова и соавт., которые также сообщили, что высокий уровень NGAL является значимым предиктором смерти от всех причин, предполагая высокую прогностическую ценность NGAL у пациентов с ИМпST [29][30].

Исследование M. Katagiri показало, что у пациентов с поражением трех коронарных артерий уровень NGAL в сыворотке был выше, чем у пациентов с поражением одной артерии. Кроме того, сообщалось о положительной связи между NGAL и показателем SYNTAX. Пациенты с высокими уровнями NGAL (>100 нг/мл) и мозгового натрийуретического пептида (BNP) (>25 пг/мл) имели более высокий балл SYNTAX, чем пациенты с низкими уровнями NGAL (<100 нг/мл) и BNP (<25 пг/мл) [31].

R. P. Woitas и соавт. проанализировали прогностическую роль NGAL в плазме у пациентов с ИБС, включая пациентов с нестабильный и стабильный ИБС, и выявили, что уровень NGAL в плазме был независимо связан со смертностью от всех причин, а также со смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний после поправки на обычные сердечно-сосудистые факторы риска. Однако при поправке на уровень креатинина NGAL плазмы не предсказывал смертность от всех причин и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний [32].

Матриксные металлопротеиназы

Матриксные металлопротеиназы (MMP) представляют собой цинк-зависимые эндопептидазы, которые расщепляют несколько белков внеклеточного матрикса и модулируют исход различных физиологических и патологических процессов, включая инфаркт миокарда, атеросклероз и застойную сердечную недостаточность. В дополнение к структурным компонентам внеклеточного матрикса MMP также включают множество лигандных и рецепторных субстратов, таких как цитокины, хемокины, факторы роста и молекулы адгезии, которые изменяют клеточную миграцию, адгезию и активацию. Таким образом, MMP оказывают сильное влияние на ремоделирование сердца через множественные механизмы.

Один из представителей ММР — ММР-9 секретируется различными клетками, включая кардиомиоциты, эндотелиальные клетки, нейтрофилы, макрофаги и фибробласты и коррелирует с концентрациями IL-6, СРБ и фибриногена в плазме, что указывает на то, что ММР-9 может прогнозировать неблагоприятные сердечно-сосудистые исходы независимо от связи с воспалительными маркерами [33][34]. ММР-9 играет роль в стабильности атеросклеротических бляшек, поскольку противодействует утолщению интимы. Также ММP приводят к разрушению основных компонентов внеклеточного матрикса, что вызывает разрыв бляшки [35]. T. Li и соавт. в своем исследовании показали, что уровни MMP-9 выше в УБ, чем в стабильных бляшках. Таким образом, MMP-9 может быть предиктором нестабильности атеросклеротических бляшек и фактором риска будущих неблагоприятных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий [2].

Имеются клинические доказательства того, что генетический полиморфизм ММР может способствовать повышению уровня белка ММР и, таким образом, влиять на сердечно-сосудистые исходы. Полиморфизм C/T ММР-9-1562 ассоциирован с повышенной частотой возникновения инфаркта миокарда [36][37].

ММP эндогенно ингибируются тканевыми ингибиторами металлопротеиназ (ТIMP), состоящими из четырех членов, ТIMP-1, -2, -3 и -4.

ТIMP-1 ингибирует с высоким сродством ММР-9. ТIMP продуцируются и секретируются фибробластами, эпителиальными и эндотелиальными клетками и распределяется среди тканей. Активность ММP жестко регулируется эндогенными ТIMP, а нарушение регуляции активности способствует ремоделированию внеклеточного матрикса. Дисбаланс между уровнями MMP и TIMP-1 приводит к нарушению регуляции протеолитической активности и обычно неблагоприятному ремоделированию внеклеточного матрикса и связан с прогрессированием и нестабильностью атеросклеротических бляшек в коронарных артериях наряду с неблагоприятным постинфарктным фиброзом и последующей сердечной недостаточностью. Большинство современных лекарственных препаратов, используемых в лечении инфаркта миокарда и сердечной недостаточности (иАПФ, бета-блокаторы, статины) действуют как косвенные ингибиторы MMP. Статины, широко применяемые в клинических условиях для лечения гиперлипидемии, могут подавлять развитие атеросклероза, стабилизировать уязвимые бляшки и дополнительно уменьшать тем самым неблагоприятные сердечно-сосудистые события [38]. Кроме этого, статины могут восстанавливать функцию эндотелиальных клеток, ингибировать пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток сосудов и ослаблять тем самым воспалительный эффект [39].

Традиционных методов визуализации, характеризующих бляшку по ее внешнему виду и размеру, недостаточно для прогнозирования риска разрыва и развития острого тромботического события. Таким образом существует необходимость в выявлении новых биомаркеров, которые бы коррелировали с нестабильностью атеромы бляшек.

Комбинированное использование различных сывороточных и тканевых биомаркеров может быть ключом к выявлению уязвимых атеросклеротических бляшек и получению точной стратификации пациентов по риску острых сосудистых событий. Сопоставление инструментальных методов исследования и биомаркерной панели позволит контролировать прогрессирование коронарного атеросклероза, оптимизировать методы профилактики сердечно-сосудистых рисков и корректировать оптимальную медикаментозную терапию у пациентов с острыми формами ИБС.

Отношения и Деятельность. Нет.

Relationships and Activities. None.