Пандемия новой коронавирусной инфекции 2019 г. (COVID-19) не сбавляет обороты по всему миру, несмотря на разрабатываемые подходы к лечению, профилактике и проводимую вакцинацию населения. Глобальные показатели распространенности (более 200 млн.) при уровне летальности 2,2%, данные о длительно сохраняющихся симптомах после острой фазы заболевания, социальное дистанцирование определяют значение COVID-19 не только для формирования статистических показателей, но и влияют на качество жизни населения в мире [1]. В руководстве Европейского независимого фонда ангиологии и сосудистой медицины (European Independent Foundation in Angiology/ Vascular Medicine) пациенты с артериальной гипертензией (АГ), а также с другими сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), ожирением и сахарным диабетом (СД), отнесены в группу высокого риска тяжелого и критического течения коронавирусной инфекции, и в отношении них были предложены специальные подходы к наблюдению и лечению [2].

Вопрос о роли АГ в качестве фактора риска тяжелого течения и неблагоприятных исходов COVID-19 является предметом изучения в крупных исследованиях и метаанализах. С одной стороны, АГ является одним из наиболее часто встречающихся фоновых заболеваний у больных COVID-19: по данным различных источников от 15 до 56% пациентов имели высокие цифры АД [3-8]. В ряде мета-анализов, проведенных в начале пандемии, продемонстрирована высокая предиктивная значимость АГ. Так, в работе G. Lippi (13 исследований, 2893 пациента) АГ была связана с увеличением риска развития тяжелого COVID-19 и смертности от него практически в 2,5 раза [9]. Сходные результаты получены еще в нескольких работах [3-5][10-12]. С другой стороны, в более поздних публикациях высказывалась критика методов статистической обработки, примененных в данных работах [4]. В связи с этим Азиатское общество по борьбе с сердечно-сосудистыми осложнениями АГ (The Hypertension Cardiovascular Outcome Prevention and Evidence in Asia (HOPE Asia) Network) в своем руководстве провело обзор имеющихся данных и предложило учитывать следующие факторы неблагоприятного течения и исхода COVID-19, исключив из них АГ: сахарный диабет, курение, сердечно-сосудистые заболевания (сердечная недостаточность, инсульт, стенокардия, инфаркт миокарда), хроническая обструктивная болезнь легких, хроническая болезнь почек, онкологические заболевания (особенно при проведении химио и лучевой терапии) [13]. Тем не менее, в нескольких мета-анализах была подтверждена связь АГ с более тяжелым прогнозом COVID-19. По данным китайских исследователей среди критически больных и умерших доля пациентов с АГ была значимо выше [14]. Еще в одном мета-анализе результатов 34 исследований была также подтверждена роль АГ в развитии более тяжелых форм COVID-19 [15]. Крупных исследований влияния артериальной гипертензии на исходы COVID-19 у населения России не проводилось.

Выполненные на данный момент исследования показали противоречивые результаты в отношении вопроса, можно ли считать АГ независимым фактором риска тяжелого течения COVID-19, и тот факт, что она остается превалирующим заболеванием в популяции, делает изучение этого вопроса актуальным [16-21].

Цель исследования – оценить ассоциацию АГ с тяжелыми формами и летальными исходами COVID-19).

Было проведено ретроспективное исследование по данным выписных эпикризов больных, прошедших стационарное лечение в Университетской клинической больнице №4 Сеченовского университета в период с 08 апреля по 19 ноября 2020 г., с лабораторно подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2 (U07.1 по Международной классификации болезней десятого пересмотра), или клинически диагностированной (U07.2) при недоступном или отрицательном результате теста полимеразной цепной реакции SARS-CoV-2 В исследуемую когорту вошли 1637 пациентов. Данные (включая ранее существовавший диагноз АГ) были собраны из медицинской документации и электронной базы данных больницы. Об этом исследовании ранее сообщалось в публикации, в которой изучался другой аспект проблемы [22]. Исследование одобрено Локальным этическим комитетом Сеченовского университета 18 февраля 2021 г. (протокол № 04–21). От необходимости получения информированного согласия отказались в связи с ретроспективным характером исследования.

Степень тяжести COVID-19 оценивалась по объему поражения легочной ткани [23]. Первичной конечной точкой стал летальный исход. В качестве вторичных конечных точек использовались: потребность в искусственной вентиляции легких (ИВЛ) и госпитализация в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОИТ).

Статистический анализ результатов проводился с использованием программного пакета Statistica 10.0 (StatSoft Inc., США). Данные представлены в виде средних значений и среднеквадратического отклонения или медианы и межквартильного интервала. Распространенность признака в популяции выражены в процентном соотношении. При сравнении групп для измерения уровня значимости различий использовался непараметрический метод Манна-Уитни. Статистическая значимость различий между качественными показателями оценивалась с помощью критерия χ2.

С целью оценки связи между наличием АГ и летальным исходом с учетом других возможных факторов риска была построена множественная логистическая регрессионная модель, куда включались только те параметры, для который значение площади под ROC кривой (AUC) было значимо больше 0,5 [то есть 95% доверительный интервал (ДИ) не содержал 0,5]. Для оценки силы связи были рассчитаны отношения шансов (ОШ) с 95 % ДИ, где показатель ОШ для непрерывных переменных означает во сколько раз возрастает риск летального исхода при увеличении переменной на 1 единицу измерения, а для категориальной переменной «наличие АГ» – увеличение риска в группе пациентов с АГ. За уровень статистической значимости был принят p<0,05.

В исследование включили 1637 пациентов [ 848 (51,8%) мужчин и 789 (49,2%) женщин, средний возраст составил 58,8±16,1 лет].

915 пациентов (55,90%) имели АГ, у 722 пациентов (44,10%) повышения АД не было.

55,90% пациентов (n=915) имели ранее существовавший диагноз артериальной гипертензии [ 2,95% (n=27) – 1-я стадия; 33,44% (n=306) – 2-я стадия и 63,61% (n=582) – 3-я стадия). Из них 99 пациентов (10,82%) антигипертензивную терапию не получали, 67 (7,32%) получали монотерапию ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, 54 (5,90%) – блокаторами рецепторов ангиотензина, 93 (10,16%) – β-адреноблокаторами, 20 (2,19%) – блокаторами кальциевых каналов, 7 (0,77%) – диуретиками, 3 (0,33%) – моксонидином, а 346 (37,81%) – комбинированную терапию. Информация о терапии 226 пациентов с АГ отсутствовала. 657 (71,80%) участников с АГ имели при поступлении систолическое АД (САД) <140 мм рт.ст. и диастолическое АД (ДАД) <80 мм рт.ст.

Характеристики пациентов представлены в табл. 1. Пациенты с АГ были старше, среди них было больше женщин, они дольше находились в стационаре, чаще курили, имели более высокие значения индекса массы тела (ИМТ), систолического АД (САД), диастолического АД (ДАД) при поступлении, более высокие уровни нейтрофилов, С-реактивного белка (СРБ) и глюкозы в крови.

У пациентов с АГ было значимо более тяжелое поражение легких по КТ, чаще встречались сниженный значения сатурации крови кислородом, им чаще требовалось лечение в условиях ОИТ, проведение ИВЛ. В этой группе чаще фиксировались летальные исходы (табл. 2).

Прогностическое значение АГ в отношении летального исхода оценивалась с помощью построения ROCкривой с расчетом AUC, стандартной ошибки (SE) и 95% ДИ (табл. 3).

Со смертностью были связаны такие факторы риска как возраст, наличие АГ, САД при поступлении, количество нейтрофилов, количество тромбоцитов, глюкоза, СРБ, расчетная СКФ (CKD-EPI), SpO2. Максимальное прогностическое значение с большими значениями площади под ROC-кривой обладали такие факторы как наличие АГ, возраст, СРБ, SpO2 и сниженная СКФ.

С целью оценки связи между наличием АГ и летальным исходом с учетом других возможных предикторов была построена множественная логистическая регрессионная модель (табл. 4).

Значимыми предиктивными факторами оказались возраст, наличие АГ, уровень, тромбоцитов, глюкозы, СРБ в крови и SpO2, причем наибольшая сила связи с летальным исходом была выявлена для наличия АГ. Значение площади под кривой ROC для данной регрессионной модели составило 0,914 (SE 0,016; 95% ДИ 0,884-0,945).

С госпитализацией в ОИТ были связаны факторы риска, включающие возраст, мужской пол, наличие АГ, количество нейтрофилов и тромбоцитов, уровень глюкозы, СРБ, SpO2 и рСКФ (CKD-EPI). Наиболее прогностически значимыми переменными с самой высокой AUC были СРБ (ОШ 1,014; 95% ДИ 1,012-1,016; p=0,000; AUC 0,830), количество нейтрофилов (ОШ 1,232; 95% ДИ 1,179-1,289; p=0,000; AUC 0,714), возраст (ОШ 1,046, 95% ДИ 1,034-1,058; р=0,000; AUC 0,689), глюкоза (ОШ 1,156, 95% ДИ 1,0971,217; р=0,000; AUC 0,667), SpO2 (ОШ 0,802, 95% ДИ 0,770-0,835; р=0,000; AUC 0,728) и наличие АГ (ОШ 2,143, 95% ДИ 1,727-2,660; р=0,000; AUC 0,654).

Модель множественной логистической регрессии продемонстрировала, что возраст, наличие АГ, количество нейтрофилов, количество тромбоцитов, уровни глюкозы, СРБ и SpO2 были независимо связаны с госпитализацией в ОИТ, при этом АГ имела самую сильную связь (ОШ 1,495, 95% ДИ 1,099-2,036, р=0,011). AUC для этой регрессионной модели составила 0,894 (SE 0,013; 95% ДИ 0,870-0,920).

Однофакторный логистический регрессионный анализ и анализ ROC-кривой показали, что возраст, наличие АГ, количество нейтрофилов, количество тромбоцитов, уровни глюкозы, СРБ, SpO2 и рСКФ (CKDEPI) были связаны с ИВЛ. Наиболее прогностически значимыми переменными с самой высокой AUC были уровень СРБ (ОШ 1,013; 95% ДИ 1,011-1,015; p=0,000; AUC 0,823), возраст (ОШ 1,056; 95% ДИ 1,041-1,072; p=0,000; AUC 0,723), уровень глюкозы (ОШ 1,136, 95% ДИ 1,073-1,201; p=0,000; AUC 0,685), рСКФ (CKD-EPI) (ОШ 1,035, 95% ДИ 1,024– 1,046; p=0,000; AUC 0,680), SpO2 (ОШ 0,834, 95% ДИ 0,800-0,870; р=0,000; AUC 0,726) и наличие АГ (ОШ 2,477, 95% ДИ 1,824-3,365; р=0,000; AUC 0,669).

На модели множественной логистической регрессии показано, что возраст, наличие АГ, уровень глюкозы, СРБ, сниженное количество тромбоцитов и SpO2 были независимо связаны с ИВЛ, при этом АГ имела самую сильную связь (ОШ 1,642, 95% ДИ 1,107-2,435, р=0,014). AUC для этой регрессионной модели было 0,892 (SE 0,018; 95% ДИ 0,856-0,927).

Основываясь на моделях множественной логистической регрессии, шансы смерти, госпитализации в ОИТ и ИВЛ были выше в группе с АГ по сравнению с группой без АГ (рис. 1).

В проанализированной когорте больных, проходивших стационарное лечение по поводу COVID-19, более половины имели АГ. Наличие АГ было связано с более неблагоприятным течением заболевания: более тяжелым поражением легких по данным КТ, более частой потребностью в лечении в условиях ОИТ, проведении ИВЛ, большей частотой летальных исходов.

В качестве критики ранних исследований предиктивной значимости АГ при COVID-19 приводилось отсутствие поправки на возрастной фактор. Оппонентами высказывалось мнение о том, что люди старше возрастных чаще имеют АГ, что и является причиной выявлявшихся связей. В нашем исследовании проводилась оценка предиктивной значимости АГ в отношении летального исхода у госпитализированных больных с учетом возраста, а также пола, исходных уровней САД, нейтрофилов, тромбоцитов, глюкозы, СРБ и СКФ. Среди госпитализированных больных наибольшей предиктивной способностью обладали такие факторы как возраст, СРБ, СКФ и наличие АГ. Проведенная множественная логистическая регрессия со включением этих факторов подтвердила значимую связь наличия АГ с летальным исходом. Причем в отношении таких факторов как САД, уровень нейтрофилов в крови и СКФ при поступлении значимой связи выявлено не было. Сходные результаты были получены в других работах [24-27]. Rodilla E. и соавт. провели исследование, где было показано, что наличие АГ независимо от предшествующей антигипертензивной терапии ассоциировано с увеличением смертности [24]. Caillon A. и соавт., проанализировав данные о пациентах из Уханя, построили регрессионные модели в отношении выживаемости и смерти [28]. В обеих значения САД при поступлении, но не факт наличия АГ было значимым предиктором исхода. Отличия в полученных результатах возможно обусловлены меньшим размером выборки (157 человек по сравнению с 1637 пациентов в нашем исследовании). Кроме этого, в работе Caillon A. и соавт. в качестве конечной точки был использован другой показатель, а именно время с начала симптомов до наступления смерти, а также анализировалось другое количество факторов (7 параметров по сравнению с 8 в нашем исследовании) [28]. Guan W.J. и соавт. при исследовании неблагоприятных исходов среди госпитализированных больных c различной сочетанной патологией построили регрессионную модель Кокса с учетом возраста, статуса курения и коморбидных состояний. Было показано, что АГ вместе с хронической обструктивной болезнью легких, сахарным диабетом и злокачественными новообразованиями значимо повышали шансы пациентов достижения комбинированной конечной точки (летальный исход, госпитализация в ОИТ или применения ИВЛ) [29].

Возможной причиной тяжелого течения и плохого прогноза COVID-19 при АГ может быть наличие поражения органов-мишеней. Неконтролируемая АГ вызывает ряд патофизиологических изменений в сердце и сосудах, в частности эндотелиальную дисфункцию, гипертрофию левого желудочка и фиброз, что в свою очередь может делать миокард и эндотелий более восприимчивыми к SARS-CoV-2 [5]. Одним из возможных механизмов повреждения сердечно-сосудистой системы коронавирусом SARS-CoV-2 может быть его сродство к ангиотензинпревращающему ферменту 2 типа, в большом количестве присутствующем в сердце и эндотелиоцитах. Другие предполагаемые патогенетические механизмы включают в себя цитокиновый шторм, вызванный несбалансированным ответом Т-хелперов 1 и 2 типа, симпатическую гиперактивацию, анемию и гипоксемическое повреждение кардиомиоцитов вследствие дыхательной недостаточности [13][31][32].

Ограничения исследования. Анализ был основан на данных одной больницы. Исследование было ретроспективным, поэтому не все параметры можно было оценить по медицинской документации, что привело к отсутствию некоторых данных. Также не учитывались другие заболевания, связанные с неблагоприятным исходом.

Таким образом, нами показано, что наличие АГ может быть независимым от ряда факторов (возраста, пола, уровней нейтрофилов, тромбоцитов, глюкозы, СРБ, СКФ) предиктором тяжелого течения и неблагоприятного исхода COVID-19, а именно летального исхода, пребывания в ОИТ и применения ИВЛ у госпитализированных больных.

Отношения и Деятельность. Нет.

Relationships and Activities. None.

Финансирование. Исследование проведено при поддержке Сеченовского Университета.

Funding. The study was performed with the support of the Sechenov University.