За 2021 г. в Российской Федерации от болезней системы кровообращения умерло более 900 000 человек, при этом ишемическая болезнь сердца (ИБС) стала причиной гибели более полумиллиона человек [1]. Причинами высокой заболеваемости инфарктом миокарда (ИМ) является не только высокая распространенность факторов сердечно-сосудистого риска, но и отсутствие должных способов контроля эффективности проводимой вторичной кардиоваскулярной профилактики. С каждым последующим десятилетием доля смертности от сердечно-сосудистых катастроф, вероятно, будет увеличиваться в развитых странах, в первую очередь, из-за старения населения [2][3].

Однако и больным, выжившим после ИМ, грозит серьёзная опасность, поскольку смертность на протяжении 3-7 лет достигает 45-50%, а максимум приходится на первые 12 месяцев, составляя при повторном ИМ более 30% [4]. Даже при наличии современных методов лечения, острый ИМ остаётся грозной сердечно-сосудистой патологией вследствие высокого риска появления в постинфарктном периоде фатальных аритмий, патологического постинфартного ремоделирования миокарда, острой и хронической сердечной недостаточности. Обострения ИБС, приводящие к хирургической реваскуляризации, а также повторный ИМ, приводят к инвалидизации и высокой смертности данной категории больных [5].

Стремление к минимизации указанных рисков, побудило группы исследователей к поиску факторов и их совокупности, предопределяющих средне-долгосрочный прогноз течения постинфарктного периода. С этой целью используются биохимические показатели, результаты коронароангиографии (КАГ), данные эхокардиографии (ЭхоКГ) и некоторые другие параметры [6-8]. Основываясь на принципах доказательной медицины, профессиональные сообщества предлагают ценные рекомендации по вторичной профилактике у лиц, перенесших острый ИМ, в том числе по тактике ведения пациентов в постинфарктном периоде [9].

Цель настоящего исследования — выявление предикторов развития повторных кардиальных событий на протяжении 144 недель у больных с однососудистым поражением, перенесших инфаркт миокарда с подъёмом сегмента ST (ИМпST).

В открытое проспективное одноцентровое исследование включены 160 пациентов с ИМпST, госпитализированных в отделение неотложной кардиологии Пензенской областной клинической больницы. Протокол исследования и информированное согласие были одобрены локальным этическим комитетом Пензенского государственного университета. Включение пациентов в исследование проводилось на 2-4 сутки ИМпST. Исследование соответствует положениям Хельсинкской декларации. Все пациенты подписывали информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии включения: возраст 35-65 лет, ИМпST любой локализации. Основные критерии невключения: повторный и рецидивирующий ИМ на момент поступления больного, наличие по данным КАГ гемодинамически значимого стеноза других венечных артерий, кроме инфаркт-связанной более 50%, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) III или IV функционального класса по классификации NYHA в анамнезе, несинусовый ритм, тяжелые сопутствующие заболевания, препятствующие динамическому наблюдению за пациентами в постинфарктном периоде.

Средний возраст больных 51 (95% доверительный интервал (ДИ) 41-61) год: 88% — мужчины и 12% женщины. Всем пациентам выполнена реваскуляризация — чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) со стентированием инфаркт-связанной коронарной артерии, при этом 86 (57%) больных ему предшествовал системный тромболизис. Продолжительность наблюдения пациентов составила полных 144 недели. Комплекс диагностических инструментальных обследований проводили на 7-9 сутки ИМпST, 48, 96 и 144 неделях. Двухмерная (2D) ЭхоКГ выполнялась на ультразвуковом сканере MyLab90 (Esaote, Италия) с анализом общепринятых объемных параметров: конечный диастолический размер (КДР), конечный систолический размер (КСР), конечный диастолический объём (КДО), конечный систолический объём (КСО), фракция выброса (ФВ) по методу Симпсона [10]. Холтеровское мониторирование ЭКГ (ХМ ЭКГ) по 12 отведениям проводили с использованием комплекса «Холтеровский анализ — Astrocard» (ЗАО «Медитек», Россия). Оценивали нарушения ритма и проводимости, эпизоды клинически значимой ишемии миокарда, поздние потенциалы желудочков (ППЖ), турбулентность сердечного ритма (ТСР) — параметр ТО (начало турбулентности) и TS (наклон турбулентности), за нормальные значения принимались: ТО<0% и ТS>2,5мс/RR, при отклонении от нормы одного или обоих показателей ТСР определяли как патологическую. Проводилась оценка временных и спектральных параметров вариабельности сердечного ритма (ВСР): SDNN — стандартное отклонение средних величин RR-интервалов, SDNNi — среднее значение стандартных отклонений RR за 5-и минутных отрезках записи, SDANN — среднеквадратичное отклонение средних величин синусовых интервалов RR за 5 мин, rMSSD — корень квадратный суммы разностей последующих интервалов RR, pNN50 — процент следующих друг за другом интервалов RR, отличающихся более, чем на 50 мс, HRVti — триангулярный индекс, TINN — индекс триангулярной интерполяции гистограммы RR-интервалов, TotP — мощность общего спектра, ULfP — мощность спектра в диапазоне ультранизких частот, VLfP — мощность спектра в пределах очень низких частот, LfP (мс2) — низкочастотный диапазон частот, HfP — высокочастотный компонент ВСР, Lf/Hf — показатель вагосимпатического баланса. Хронотропная нагрузка на миокард рассчитывалась по уровню (Sa) и продолжительности (Ta) превышения наблюдаемой у пациента в процессе мониторирования частотой сердечных сокращений пороговых значений [11][12]. На указанных сроках после ИМпST определяли мозговой натрийуретический пептид (brain natriuretic peptide BNP) в крови на анализаторе Olympus AU480, общий холестерин (ОХ) и его фракции.

Конечными точками считали: повторную госпитализацию в кардиологический стационар при развитии острой сердечно-сосудистой недостаточности, выполнение реваскуляризации по поводу нового случая атеросклеротического поражения коронарного русла или стеноза стента — ЧКВ, маммарно-коронарного или аорто-коронарного шунтирования, повторный ИМ, развитие острой сердечно-сосудистой недостаточности, смерть по сердечно-сосудистым причинам.

Были выделены 2 группы пациентов: с зарегистрированными повторными сердечно-сосудистыми событиями «ПС» — 26 человек (17,2%) и группа пациентов со стабильным течением постинфарктного периода «СТ» — 125 (82,8%) лиц.

Лечение проводилось в соответствии с российскими рекомендациями по ведению больных ИМпST [5]. Всем пациентам в первые 9,63 (95% ДИ 7,97-11,3) часа ИМпST выполнено ЧКВ со стентированием инфаркт-связанной артерии, при чём у 86 человек (57%) выполнялась фармако-инвазивная реваскуляризация.

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием лицензионной версии Statistica 13.0 компании StatSoftInc (США). Однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA) с применением критерия Ньюмена-Кейлса использовался для оценки динамики номинальных значений в условиях нормального распределения, критерий Фридмана — в случае распределения, отличного от нормального. Все значения количественных признаков приведены с указанием 95% доверительного интервала (ДИ). При сопоставлении качественных признаков применяли критерий χ2 для несвязанных выборок, МакНемара — при парном сравнении. Для определения влияния параметров на развитие конечной точки использовали метод однофакторного регрессионного анализа с оценкой относительного риска (ОР) и 95% ДИ. В качестве порога статистической значимости использовали р<0,05. При включении показателей в многофакторную модель пропорциональных рисков Кокса учитывались корреляционные взаимосвязи между параметрами [13].

В течение 144 недель наблюдения из 160 пациентов с 9 контакт был утрачен. Конечной точки достигли 26 (17,2%) из 151 пациента: зафиксировано 2 летальных исхода (1,3%) — 1 мужчина на 16-е сутки от разрыва миокарда левого желудочка и 1 мужчина через 10 месяцев из-за развившегося отёка лёгких; 11 пациентов (7,3%) госпитализированы с клиникой нестабильной стенокардии; 3 пациента (2%) были подвергнуты повторному ЧКВ со стентированием; у 3 больных (2%) зафиксирован рестеноз; повторный инфаркт миокарда развился у 1 пациента (0,7%); острая сердечная недостаточность привела к госпитализации ещё 3 больных (2%); коронарное шунтирование было выполнено 3 пациентам (2%).

Из 151 больного обследование в соответствии с дизайном продолжали — 133 (88%) на 48 неделе, 118 (78%) — на 96 неделе, 104 (69%) — к моменту завершения наблюдения. С каждым из 151 больных поддерживались телефонные контакты до окончания исследования.

Группы «ПС» и «СТ» были сопоставимы по ряду характеристик (табл. 1). Важно отметить, что в группе «ПС» ИБС в анамнезе регистрировалась в 2,4 раз чаще — 30,7% против 12,8% (р=0,048).

Динамическая оценка лабораторных, электрофизиологических и морфофункциональных характеристик в группах пациентов

Не выявлены межгрупповые различия по ОХ и ХС ЛНП на начальных этапах и к концу наблюдения: р7-9=0,145 — р144=0,293 и р7-9=0,749 — р144=0,772, соответственно. BNP демонстрировал явно положительную динамику в группе «СТ» уже на 48 неделе — 105,8 (55,78-155,85) р=0,0035, сохраняя её к 96 и 144 неделе (р=0,0044 и р=0,001 соответственно). Аналогичная положительная динамика в виде уменьшения концентрации BNP регистрируется и в группе «ПС» к 48 неделе — р=0,003, а также к окончанию исследования — р=0,039. Однако межгрупповые различия демонстрируют крайне высокий уровень BNP в сравнении на 7-9 сутки (р=0,001) и к 96 неделе наблюдения (р=0,04) (рис. 1).

Значения объёмных параметров 2D-ЭхоКГ представлены в табл. 2. Зафиксированы межгрупповые различия показателей КДР, КСР, КСО как на начальных этапах наблюдения, так и в динамике через 48, 96 и 144 неделе постинфарктного периода с более благоприятной тенденцией к восстановлению в группе «СТ». Значения ФВ изначально были существенно выше в группе «СТ» — 53,9% (49,5-58,3) против 46,8% (42,5-51,2) (р=0,001), причём различия сохранялись к окончанию наблюдения — 48,9% (44,7-53,2) по сравнению с 44,2% (38,5-49,9) в группе «ПС» (р=0,009).

При анализе параметров ТСР были выявлены статистически значимые различия по показателю ТО: благоприятные значения зафиксированы в группе «СТ» — -2,1 (-3,64; -0,54) против 4,38 (-5,45;14,2) (р7-9=0,027) исходно, а также к 96 неделе наблюдения — -2,67 (-3,55; -1,79) vs 0,04 (-2,0;2,1) (р96=0,002). При анализе показателя TS различий не получено, но необходимо подчеркнуть, что значения параметра также были более позитивными в группе «СТ». При анализе патологической ТСР в сравниваемых группах получены существенные различия на 7-9 сутки мониторирования (р=0,003), которые зафиксированы и в последующем на 96 неделе — р=0,007 (рис. 2).

При сравнительном анализе наличия у пациентов поздней постдеполяризационной активности динамики в обеих группах не отмечалось, а также отсутствовали значимые межгрупповые различия частоты регистрации ППЖ на различных сроках мониторирования (р7-9 сут=0,69, р48 нед=0,39,р96 нед=0,89, р144 нед =0,76).

В группах наблюдения уже к 48 неделе постинфарктного периода прослеживается положительная тенденция к восстановлению значений временных параметров ВСР в обеих группах: SDNN (р<0,001), SDNNi (р<0,001), SDANN (р<0,001), rMSSD (р<0,001), pNN50 (р<0,001), TINN (р<0,001). Между тем, значения указанных ранее параметров были существенно выше в группе «СТ» как исходно, так и к 48 неделе наблюдения, причем SDNNi (р=0,006), SDANN (р=0,03), rMSSD (р=0,0003), pNN50 (р=0,001) и к 96 неделе. Прирост общей мощности спектра TP зафиксирован в обеих группах к 48 неделе (р<0,001) с сохранением положительной динамики к 144 неделе постинфарктного периода (р=0,04). Заслуживает внимания снижение индекса Lf/Hf исключительно в группе «СТ» к 48 неделе 5,12 (3,9-6,25), что существенно отличалось от исходных значений в группе «ПС» 6,5 (5,3-7,7) (р48нед=0,002) и далее к 144 неделе — 5,4 (4,4-6,4) (р144 нед=0,01) и характеризовало относительный рост высокочастотного компонента ВСР к низкочастотному.

Особый интерес представляет оценка параметров хронотропной нагрузки, отражающих продолжительность работы миокарда при повышенной ЧСС. Сравнение значений параметров Та и Sа демонстрирует статистически значимые различия между группами на начальных сроках постинфарктного периода: Ta — 69,8 (51-88,6) и 49,56 (39,0-60,1) в группах «ПС» и «СТ» соответственно (р7-9сут=0,002), Sа — 9,92 (4,9-14,96) и 5,42 (3,9-7,2), соответственно (р7-9сут=0,01). В группе без повторных сердечно-сосудистых событий положительная трансформация параметра Tа к 144 неделе достигла значений 35,0 (26,6-43,5) (р1-4=0,03), чего не отмечалось в группе «ПС» — 45,0 (26,5;63,5) (р=0,12).

Ранние предикторы повторных сердечно-сосудистых событий у пациентов, перенесших инфаркт миокарда

При проведении однофакторного регрессионного анализа установлено, что факторами прогрессирования возникновения повторных кардиальных событий в постинфарктном периоде являются следующие показатели: индекс массы тела, параметр хронотропной нагрузки Та, ВNP, а также КСР, зафиксированные на 7-9 сутки после ИМпST (табл. 3).

На основании результатов, полученных в ходе однофакторного регрессионного анализа, методом пошагового включения переменных, ассоциированными с развитием повторных кардиальных событий — ИМТ, BNP, Ta, КСР (табл. 4), исследована возможность построения многофакторной модели возникновения повторных сердечно-сосудистых событий у больных на протяжении 144 недель после ИМпSТ (регрессия Кокса). Однако, скомбинировать между собой предикторы в соответствии с требованиями анализа не представилось возможным.

Исключительное значение имеет проблема высокой смертности в постинфарктном периоде лиц трудоспособного возраста. Так, отслеживая катамнез у сравнительно молодых пациентов, имевших гемодинамически значимое поражение только инфаркт-связанной артерии, у 17,2% из них на протяжении 144 недель зарегистрированы повторные события, повлекшие госпитализацию или смертельный исход (1,3%).

В системе оказания помощи при остром ИМ на сегодняшний день существует ряд нерешённых проблем, одна из которых — позднее обращение пациентов за медицинской помощью, и, как следствие, утрата жизнеспособного миокарда из-за ограниченной эффективности реваскуляризации. Следствием этого является патологическое ремоделирование миокарда с быстро прогрессирующей ХСН. Негативную роль также играет низкая приверженность больных к лечению, ограниченный реабилитационный период [14].

Вторичная профилактика, включающая комплекс медикаментозных и немедикаментозных мер, весьма эффективна [15]. Показано, что адекватная терапия способствует такому же снижению риска смерти от сердечно-сосудистых причин, как и проведение реваскуляризации [16]. Коррекция образа жизни, диета, отказ от курения, физическая активность играют важную роль в сочетании с оптимальной лекарственной терапией у постинфарктных больных. Персонифицированная кардиореабилитация после острой сердечно-сосудистой катастрофы включает в себя повышение мотивации пациентов, психологическую поддержку, что обеспечивает их высокую приверженность лечению [17].

Среди значимых анамнестических и антропометрических параметров, связанных с отдаленным прогнозом в постинфарктным периоде, большинство авторов выделяют возраст и ИМТ больного [7][19][21]. В наше исследование были включены пациенты относительно молодого возраста, а одним предикторов повторных кардиальных событий в последующие 144 недели наблюдения стал ИМТ.

Арсенал биохимических маркеров повторных кардиальных событий постоянно дополняется новыми факторами и параметрами. В частности, NT-proBNP, Ptx-3 и, в меньшей степени ST2, продемонстрировали прогностическую значимость в диагностике сердечно-сосудистых осложнений с чувствительностью 78,79% и специфичностью 86,67% (площадь под кривой AUC 0,73) [6]. В настоящей работе также продемонстрирована у пациентов с ИМпST и повторными кардиальными событиями неблагоприятная роль высокой концентрации BNP как в остром периоде, так и на протяжении последующих 144 недель после ИМ.

Детальная оценка электрофизиологических процессов в сердечной мышце у больных ИМ стала возможной благодаря технологическому прогрессу в методах обработки электрокардиографического сигнала. По мере увеличения количества исследований, посвященных оценке значения данных методик в развитии повторных сердечно-сосудистых событий, преимущественно внезапной сердечной смерти и желудочковых нарушений ритма, одни из них продемонстрировали взаимосвязь с кардиальными событиями — ТСР, ВСР, дисперсия QT, микроволновая альтернация зубца Т, роль других маркеров электрической нестабильности миокарда, например ППЖ, остается спорной [22]. По нашим данным, на 7-9 сутки и через 96 недель после ИМ в группе «СТ» выявлены более благоприятные значения параметра ТСР — ТО, реже встречалась патологическая ТСР. Существенных различий в регистрации поздней постдеполяризационной активности в обеих группах как исходно, так и в динамике не обнаружено. Несмотря на рост ряда параметров ВСР (SDNN, SDNNi, SDANN, rMSSD, pNN50, TINN) в обеих группах в постинфарктном периоде, исходные значения параметров были выше у пациентов со стабильным течением, в дополнение соотношение симпатической к парасимпатической составляющей ВСР в этой группе имело относительно более низкие значения на всех сроках наблюдения. На 7-9 сутки ИМ в группе пациентов с повторными кардиальными событиями выявлен более высокий уровень хронотропной нагрузки на миокард, которая не снижалась по данным повторного обследования в отдаленном постинфарктном периоде. Таким образом, в данной группе доминировали симпатические влияния на сердечный ритм и нарушенная барорефлекторная чувствительность. Из всех электрофизиологических маркеров, прогностическую ценность в определении повторных кардиальных событий продемонстрировал только параметр хронотропной нагрузки на миокард — Та.

Безусловно, актуально изучение структурных и функциональных особенностей миокарда, как неотъемлемой части оценки систолической и диастолической функции сердца. В нашей работе установлены более высокие КДР, КСР, КСО и меньшие значения ФВ у больных с повторными сердечно-сосудистыми событиями, как на начальных этапах наблюдения, так и в динамике, что отражает снижение сократительной способности миокарда у данных пациентов.

Закономерно стремление к созданию моделей прогнозирования повторных кардиальных катастроф, прогрессирования ХСН и патологического постинфарктного ремоделирования, включающих клинические, лабораторные, электрофизиологические, структурные и функциональные характеристики [6-8][18].

Так как площадь повреждения левого желудочка напрямую зависит от поражения сосудистого бассейна, наряду с ФВ ЛЖ<50% (отношение шансов (ОШ)=5,5; 95% ДИ: 1,56-19,34; p=0,008), Шишкина Е. А. и др. учитывают наличие многососудистого повреждения по данным КАГ (ОШ=2,24; 95% ДИ: 1,285-3,909; p=0,004) [8]. Предложена, например, модель прогнозирования повторных сердечно-сосудистых событий, включающая возраст, индекс массы тела, уровень фактора Виллебранда, степень поражения коронарного русла, нарушение углеводного обмена и атеросклероз брахиоцефальных артерий, отличающаяся высокой статистической значимостью (р<0,001) [19]. Ряд параметров, включая лабораторные (уровень ИЛ-6 и IgG), составляют многофакторную прогностическую модель высокого риска повторных сердечно-сосудистых событий в течение 12 месяцев после острого ИМ с высокой чувствительностью (80%) и специфичностью (90,9%) (р=0,0,38), AUC модели (площадь под кривой) — 0,845 (95% ДИ 0,645-1,0) [20]. Другими авторами прогнозировался совокупный шестимесячный риск после выписки из стационара: смертельный исход, повторный ИМ или комбинированная контрольная точка. Методом оценки сердечно-сосудистого риска стали 9 факторов: возраст, развитие сердечной недостаточности (или имеющаяся в анамнезе), заболевания периферических сосудов, систолическое артериальное давление, класс по Killip, исходная концентрация креатинина в сыворотке, повышенные изначально кардиоспецифические показатели, остановка сердца при поступлении и девиации сегмента ST. Упрощенная модель была надежной, с проспективно подтвержденной С-статистикой 0,81 для прогнозирования смерти и 0,73 для смерти или инфаркта миокарда [21].

В нашем исследовании в постинфарктном периоде при поочерёдном включении различных предикторов, отражающих сердечную деятельность — объёмных параметров 2D-ЭхоКГ, показателей вегетативной регуляции по данным ХМ ЭКГ, а также антропометрических и лабораторных данных, были выявлены предикторы повторных сердечно-сосудистых событий у пациентов, перенесших ИМпST: вес, индекс массы тела, параметр хронотропной нагрузки — Та, ВNP, КСР, зафиксированные на 7-9 сутки после индексного события.

Обобщая вышеизложенные данные различных коллективов авторов, а также результаты собственных наблюдений, представленные нами параметры возникновения сердечно-сосудистых катастроф, могут быть использованы уже в условиях стационарного лечения в ранние сроки после ИМ. Все указанные маркеры не связаны с высокими затратами и могут быть реализованы в том числе на амбулаторном этапе наблюдения. Выявление предикторов неблагоприятных повторных кардиальных событий у больных ИМпST обеспечит персонализированный подход к кардиореабилитации, позволит планировать комплекс немедикаментозных восстановительных мероприятий, определять объем оптимальной лекарственной терапии и необходимость своевременной хирургической помощи больным с различным сердечно-сосудистым риском.

Ограничения исследования. В исследование не включались пациенты с ремоделированием миокарда до наступления индексного события, что влияло бы на исходные значения объемных и деформационных характеристик.

В условиях реального клинического наблюдения у 17,2% больных, перенесших ИМпST, в течение последующих 144 недель были зафиксированы повторные сердечно-сосудистые события, которые приводят к повторной госпитализации пациентов, а в 1,3% случаев заканчиваются летально.

У больных с повторными кардиальными событиями в постинфарктном периоде исходно и при динамическом обследовании отмечены более высокая концентрация уровня BNP, относительно более низкие значения фракции выброса, а также нарушения автономной регуляции сердечной деятельности — патологическая ТСР и снижение параметров ВСР.

Установлено, что маркёрами риска возникновения повторных кардиальных событий у пациентов после ИМпST являются: некоторые антропометрические характеристики пациентов, определенные значения параметров хронотропной нагрузки — Та, лабораторного маркёра ВNP и параметра КСР, зафиксированные на ранних сроках ИМ.

Отношения и Деятельность. Нет.

Relationships and Activities. None.

Финансирование. Исследование проведено при финансовой поддержке гранта Президента РФ для государственной поддержки молодых российских ученых — кандидатов наук. Название проекта: «Роль электрофизиологического и морфологического состояния миокарда в развитии сердечной недостаточности и аритмических событий в постинфарктном периоде» (МК-1954.2022.3).

Funding. This work was supported by MK-1954.2022.3 a grant (The role of the electrophysiological and morphological state of the heart in the development of heart failure and arrhythmic events in the postinfarction period) from the President of the Russian Federation for the government support of the young Russian scientists — Candidates and Doctors of Sciences.