Атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания (АССЗ) остаются ведущей причиной смерти и инвалидизации во всем мире, уровень смертности от них значительно выше, чем от инфекционных и онкологических болезней. В Российской Федерации (РФ) доля АССЗ в структуре причин смерти составляет примерно 46% [1]. Согласно данным Росстата, в 2020 г., сердечно-сосудистая смертность составила 640,8 случая на 100 тыс. населения при первичной регистрации 4,313 млн. пациентов с болезнями системы кровообращения [2]. Несмотря на тенденцию к снижению летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в России за последние 15 лет, она в 3 раза выше, чем в странах Евросоюза, а среди молодых граждан в 4,5 раза [3]. Дислипидемия (ДЛП) является основным фактором возникновения и прогрессирования атеросклероза [1]. Распространенность ДЛП в России крайне высока по данным популяционного исследования ЭССЕ-РФ (Эпидемиология Сердечно-Сосудистых заболеваний и их факторов риска в регионах РФ) и достигает 75%, при этом каждый второй взрослый имел гиперхолестеринемию, каждый четвертый – гипертриглицеридемию, каждый шестой – гиперлипопротеидемию (а), распространенность семейной гиперхолестеринемии составила 1:173 [4]. ДЛП является не только медицинской, но и экономической проблемой. Определяя высокую заболеваемость и смертность, гиперхолестеринемия приводит к значимому экономическому ущербу, составляющему не менее 1,29 трлн. рублей в год [5]. Для снижения бремени АССЗ раннее выявление и своевременное эффективное лечение различных типов липидных нарушений, должны быть приоритетом в современной системе здравоохранения. Основная работа по лечению пациентов с сердечно-сосудистой патологией ложится на кардиологов и терапевтов амбулаторного звена. Даже если обследование больных и первичный подбор терапии осуществляются на стационарном этапе оказания помощи, дальнейшее многолетнее наблюдение, коррекция лечения выполняются участковыми терапевтами, кардиологами поликлиник.

Цель исследования – изучить по результатам анкетирования врачей первичного звена здравоохранения частоту назначений ими различных видов гиполипидемической терапии и их эффективность в амбулаторной клинической практике.

Исследование выполнено в 2022 г. на базе учреждений практического здравоохранения в 75 субъектах РФ: Алтайский край (n=5), Амурская область (n=2), Архангельская область (n=3), Астраханская область (n=5), Белгородская область (n=3), Брянская область (n=7), Владимирская область (n=20), Волгоградская область (n=5), Вологодская область (n=17), Воронежская область (n=14), Еврейская автономная область (n=1), Забайкальский край (n=4), Ивановская область (n=12), Иркутская область (n=5), Кабардино-Балкарская Республика (n=1), Калининградская область (n=1), Калужская область (n=15), Карачаево-Черкесская Республика (n=9), Кемеровская область (n=8), Кировская область (n=20), Краснодарский край (n=108), Красноярский край (n=5), Курганская область (n=1), Курская область (n=2), Ленинградская область (n=9), Москва (n=80), Московская область (n=108), Мурманская область (n=10), Нижегородская область (n=27), Новгородская область (n=3), Новосибирская область (n=16), Омская область (n=4), Оренбургская область (n=6), Орловская область (n=6), Пензенская область (n=15), Пермский край (n=14), Приморский край (n=4), Псковская область (n=1), Республика Адыгея (n=73), Республика Башкортостан (n=6), Республика Дагестан (n=2), Республика Ингушетия (n=5), Республика Калмыкия (n=1), Республика Карелия (n=44), Республика Крым (n=5), Республика Марий Эл (n=3), Республика Мордовия (n=3), Республика Саха (n=4), Республика Северная Осетия-Алания (n=6), Республика Татарстан (n=11), Республика Хакасия (n=2), Ростовская область (n=17), Рязанская область (n=20), Самарская область (n=6), Санкт-Петербург (n=44), Саратовская область (n=22), Сахалинская область (n=5), Свердловская область (n=37), Севастополь (n=3), Ставропольский край (n=8), Тамбовская область (n=7), Тверская область (n=10), Территории за пределами РФ (n=8), Томская область (n=5), Тульская область (n=30), Тюменская область (n=11), Удмуртская Республика (n=60), Ульяновская область (n=12), Хабаровский край (n=9), Ханты-Мансийский автономный округ (n=6), Челябинская область (n=25), Чеченская Республика (n=2), Чувашская Республика (n=6), Ямало-Ненецкий автономный округ (n=4), Ярославская область (n=17).

Участниками исследования стали 1117 врачей, работающих в амбулаторно-поликлинических учреждениях, большинство имели стаж работы 10-20 лет и более (рис. 1).

Врачи поликлиник (терапевты и кардиологи и др.) перед началом исследования получили инструкции, анкеты для заполнения, разработанные Национальным Обществом Атеросклероза (НОА) (табл. 1). Анкетирование врачей проводилось в электронном виде через сайт Российского научного медицинского общества терапевтов (РНМОТ).

Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакета статистических программ MedCalc 15.8 (Остенде, Бельгия). Для определения нормальности распределения применяли тест Колмогорова-Смирнова. При сравнении показателя достижения уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП) между группами использовали критерий t Стьюдента.

По данным проведенного анализа опросников установлено, что монотерапия статинами была назначена участниками исследования более чем в половине случаев, комбинация статина с эзетимибом – в 40,4% случаев (17,2% – свободная, 33,2% – фиксированная), на терапию комбинацией с алирокумабом или эволокумабом пришлось всего 4,1% случаев (рис. 2).

На рис. 3 представлена частота достижения уровней ХС ЛНП <1,8 ммоль/л и ХС ЛНП <1,4 ммоль/л в зависимости от типа гиполипидемической терапии. Реже всего целевые уровни ХС ЛНП достигались на монотерапии статинами, а чаще при применении комбинации с алирокумабом или эволокумабом. При назначении фиксированной комбинации розувастатина и эзетимиба (Розулип Плюс) целевые уровни ХС ЛНП (ХС ЛНП <1,8 ммоль/л и ХС ЛНП <1,4 ммоль/л) достигались чаще, чем при свободной комбинации.

С 2003 г. общая смертность в РФ, на фоне стабилизации социальной и экономической ситуации, снизилась на 20,7%. Это стало возможным в результате реализации мер, направленных на профилактику ССЗ, формирования здорового образа жизни, повышения доступности и улучшения качества медицинской помощи населению в рамках Национального проекта «Здоровье», программы модернизации здравоохранения, широкомасштабной диспансеризации. В Глобальном рейтинге здравоохранения Россия в 2014 г. впервые была признана благополучной страной, в которой продолжительность жизни населения превышает 70 лет [3].

Ключом к замедлению прогрессирования АССЗ, уменьшению риска осложнений, улучшению общего состояния пациентов, помимо профилактических мероприятий, является гиполипидемическая терапия. Доказано, что пропорциональное снижение риска ССЗ атеросклеротического генеза, зависит от абсолютного снижения ХС ЛНП в плазме крови [6]. Согласно современным международным и отечественным рекомендациям статины остаются основной группой лекарственных препаратов для коррекции ДЛП.

Данные международных проектов EUROASPIRE (European Action on Secondary and Primary Prevention by Intervention to Reduce Events) IV и EUROASPIRE V показали, что применение современных мощных статинов в максимально разрешенных дозах позволило достичь уровня ХС ЛНП <1,8 ммоль/л у 30% пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска [7]. В начале 2000-х гг. в РФ частота применения статинов у больных с очень высоким сердечно-сосудистым риском не превышала 6% [8]. За последние 15 лет после публикации первого регистрового исследования ОСКАР (ЭпидемиОлогия и оСобенности терапии пациентов высоКого риска в реАльной клинической пРактике 2005-2006 гг.) ситуация с назначением гиполипидемической терапии в Российской популяции существенно улучшилась, однако далека от идеальной. Так, в рамках исследования АЙСБЕРГ (диАгностирование пациентов с гиперхолестеринемиеЙ в уСловиях амБулаторной практики на раннЕм этапе с целью улучшения сеРдечно-сосудистого проГноза), среди амбулаторных пациентов треть находилась на терапии статинами, доля лиц с верифицированными ССЗ, получающих статины, составила 50–60% в зависимости от типа перенесенного в прошлом сердечно-сосудистого осложнения [9]. Данные исследования АРГО-3 продемонстрировали приверженность российских врачей первичного звена к назначению гиполипидемической терапии. Так, монотерапия статинами, являющимися основой эффективной и безопасной гиполипидемической терапии, «краеугольным камнем» первичной и вторичной профилактики ССЗ, имеющими под собой значительную доказательную базу, что продемонстрировано в многочисленных рандомизированных клинических исследованиях (РКИ), по нашим данным составила 55,2%. Уровни ХС ЛНП <1,8 ммоль/л и <1,4 ммоль/л, были достигнуты в 42,6% и 28,2% случаев назначения монотерапии статинами, соответственно, что не противоречит данным EUROASPIRE V.

Данные исследования АРГО-3, касающиеся назначения комбинированной терапии статинами и эзетимибом, как в «свободной», так и в фиксированной комбинации (Розулип Плюс) свидетельствуют о гораздо большей эффективности. Так, доля свободной комбинации статина с эзетимибом в назначении врачей на амбулаторном этапе составила 17,2%, тогда как фиксированная комбинация (Розулип Плюс) использовалась в 23,2% случаев. Данная комбинация была эффективнее в достижении уровней ХС ЛНП как <1,8 ммоль/л, так и <1,4ммоль/л, по сравнению с монотерапией статинами. Это согласуется с данными двух крупных метаанализов, обобщающих результаты РКИ, оценивающих комбинированную терапию статинами и эзетимибом по сравнению с интенсивной монотерапией статином, где также убедительно было показано значительное снижение концентрации ХС ЛНП у пациентов, получавших комбинированную терапию статинами средней интенсивности и эзетимибом по сравнению с монотерапией статинами высокой интенсивности [10][11].

Результаты недавно завершившегося многоцентрового РКИ RACING (Randomised comparison of efficacy and safety of lipid lowering with statin monotherapy versus statin–ezetimibe combination for high-risk cardiovascular disease) проведенного в 26 клинических центрах Южной Кореи, показали, что у пациентов очень высокого риска комбинированная терапия розувастатином с эзетимибом в дозировке по 10 мг по сравнению розувастатином 20 мг, значимо чаще приводила к достижению уровня ХС ЛНП <1,8 ммоль/л, а количество эпизодов отмены препарата, связанное с непереносимостью проводимой терапии или снижение дозы, отмечалось значимо реже [12]. Также не было значимых различий по 3-летним комбинированным исходам [12]. Результаты данного исследования позволили рекомендовать применение комбинации умеренных доз розувастатина и эзетимиба для вторичной профилактики у пациентов с очень высоким сердечно-сосудистым риском при максимальной переносимости статинов. Более того, результаты этого исследования предполагают, что терапия эзетимибом в сочетании со статинами в режиме умеренной интенсивности может использоваться вместо удвоения дозы статинов для пациентов с высоким риском побочных эффектов или непереносимостью статинов при использовании их в максимально разрешенной суточной дозе. Доказанным также является утверждение, что использование фиксированной комбинации статина с эзетимибом у пациентов очень высокого риска на 9% эффективнее аналогичной свободной комбинации [13]. Так, при ретроспективном анализе электронных медицинских карт 311 242 амбулаторных пациентов с очень высоким сердечно-сосудистым риском в Германии за период с 2013 по 2018 гг., было выявлено, что добавление эзетимиба у пациентов, уже получавших статины, снижало уровень ХС ЛНП дополнительно на 23,8% (32,3±38,4 мг/дл) с более выраженным снижением при приеме фиксированной комбинации (снижение на 28,4%; 40,0±39,1 мг/дл) по сравнению с отдельным приемом препаратов (19,4%; 27,5±33,8 мг/дл; р<0,0001) [13]. Рекомендуемый уровень ХС ЛНП <1,8 ммоль/л был достигнут у 31% при приеме фиксированной комбинации и 21% – свободной [13].

Результаты исследования АРГО-3 не противоречат данным мировой практики, нами была зафиксирована значимая разница в частоте достижения целевого уровня ХС ЛНП в группах монотерапии статинами и свободной комбинации статина с эзетимибом, составившая 19,1% при достижении целевого уровня ХС ЛНП <1,8% и 11,3% при достижении уровня <1,4 ммоль/л; при сравнении монотерапии статинами и фиксированной комбинации (Розулип Плюс) – 25,2% и 20,3%, соответственно. При сравнении эффективности гиполипидемической терапии в группах свободной и фиксированной комбинаций статина с эзетимибом показано превосходство фиксированной комбинации (Розулип Плюс), на фоне приема которой на 6,5% чаще был достигнут уровень ХС ЛНП <1,8 ммоль/л и на 9% – <1,4 ммоль/л.

Открытие механизма действия фермента пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексин типа 9 (PCSK9), регулирующего метаболизм холестерина посредством уменьшения количество рецепторов к ХС ЛНП на гепатоцитах, в результате чего тормозится выведение ХС ЛНП из кровотока и повышается его содержания в плазме крови [14], привело к поиску новых возможностей снижения ХС ЛНП. Ингибиторы PCSK9 алирокумаб и эволокумаб относятся к новому классу современных гиполипидемических средств и являются полностью человеческими моноклональными антителами (IgG1), которые обладают высоким сродством и специфичностью к PCSK9. Ингибирование PCSK9 приводит к повышению количества рецепторов ЛНП на гепатоцитах и последующему снижению уровня ХС ЛНП в крови [15], что позволяет добиваться достижения целевых уровней ХС ЛНП особенно у пациентов высокого и очень высокого риска, с семейной гиперхолестеринемией и непереносимостью статинов.

В России алирокумаб был зарегистрирован в 2017 г. и представлен в виде раствора для подкожного введения с дозировкой 75 или 150 мг/мл. Эффективность и безопасность алирокумаба были установлена в крупной международной программе клинических исследований ODYSSEY. Программа представлена рядом плацебо-контролируемых и эзетимиб-контролируемых исследований, в которых алирокумаб изучался как в виде монотерапии у пациентов с непереносимостью или наличием противопоказаний к лечению статинами, так и при назначении в дополнение к другой липид-снижающей терапии при ее недостаточной эффективности [16-17]. В исследованиях была продемонстрирована высокая эффективность алирокумаба в снижении ХС ЛНП и других атерогенных липопротеидов при профиле безопасности, сопоставимом с плацебо. При этом липид-снижающий эффект препарата развивался в течение 15 дней после первого введения алирокумаба, достигая максимума примерно через 4 нед. В исследовании ODYSSEY LONG TERM была продемонстрирована высокая липид-снижающая активность алирокумаба при добавлении к высокоинтенсивной терапии статинами у пациентов с ранее перенесенным острым коронарным синдромом – максимальное снижение ХС ЛНП наблюдалось через 4 мес после начала лечения и достигало 62,7% по сравнению с группой плацебо. Через 12 и 48 мес терапии снижение среднего уровня ХС ЛНП составило 61,0% и 54,7%, соответственно. Выраженный гиполипидемический эффект алирокумаба у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском был доказан в других исследованиях [18-20].

Гиполипидемическая активность и безопасность эволокумаба, применяемого в России с 2016 г., показана у широкого пациентов высокого и очень высокого риска; с непереносимостью статинов, а также у больных с семейной гиперхолестеринемией, включая гомозиготную форму. Продемонстрировано, что в комбинации со статинами эволокумаб дополнительно снижает ХС ЛНП на 75%, при этом до 94% пациентов достигает целевого уровня ХС ЛНП [21]. В исследовании FOURIER (Further cardiovascular OUtcomes Research with PCSK9 Inhibition in subjects with Elevated Risk) было показано снижение риска развития сердечно-сосудистых событий во вторичной профилактике [22]. Наше исследование, также продемонстрировало статистически значимое различие (р<0,001) в достижении целевых уровней ХС ЛНП при использовании комбинации с алирокумабом или эволокумабом, что составило 96,8% (ХС ЛНП <1,8 ммоль/л) и 92,8% (ХС ЛНП <1,4 ммоль/л), по сравнению с монотерапией статинами 42,6% (ХС ЛНП <1,8 ммоль/л), 28,2% (ХС ЛНП <1,4 ммоль/л) и фиксированной комбинации статинов с эзетимибом 67,8% (ХС ЛНП <1,8 ммоль/л), 48,5% (ХС ЛНП <1,4 ммоль/л), что согласуется с данными многочисленных РКИ.

Таким образом, учитывая высокие показатели смертности, ассоциированной с АССЗ, широкую распространенность в популяции пациентов высокого, очень высокого сердечно-сосудистого, в борьбе с ДЛП и ее последствиями, помимо интенсивной статинотерапии необходимо широко использовать комбинированную терапию препаратами с разными механизмами гиполипидемического действия. Фиксированная комбинация розувастатина с эзетимибом, работающая эффективнее свободного сочетания препаратов, позволяет упростить стратегию лечения путем сокращения количества принимаемых таблеток, обеспечивает улучшение сотрудничества между врачом и пациентами, соблюдения последними режима терапии. Синергичное действие обоих компонентов в одной капсуле и более благоприятный профиль безопасности, увеличивает приверженность пациентов к лечению. Опираясь на данные о несомненной эффективности и безопасности новых, современных гиполипидемических препаратов – ингибиторов PCSK9, необходима разработка подходов, увеличивающих возможности врачей первичного звена для своевременного их назначения, особенно пациентам с прогрессирующим течением атеросклероза, подвергающимся повторным реваскуляризациям. Необходимо обеспечивать преемственность и стадийность лечения пациента начиная с кардиохирурга и кардиолога липидного центра, заканчивая терапевтом, кардиологом поликлиники. С целью популяризации новых подходов в лечении ДЛП, актуальным остается регулярное проведение научных и образовательных программ, доступных для каждого врача, способствующих повышению уровня и качества медицинской помощи населению.

Ограничения исследования. Исследование выполнено на основании анкетирования врачей, которое проводилось в электронном виде через сайт РНМОТ. Несмотря на это ограничение, результаты данного исследования совпадают с мировыми.

При оценке опыта российских врачей первичного звена установлено, что в реальной клинической практике коррекции ДЛП, приоритетной остается монотерапия статинами (55,2%), хотя доля комбинированной гиполипидемической терапии свободной и фиксированной комбинацией статина с эзетимибом возросла до 17% и 23%, соответственно. Фиксированная комбинация розувастатина с эзетимибом более эффективна в достижение целевых значений ХС ЛНП по сравнению с терапией статином и свободной комбинацией статина с эзетимибом. Несмотря на то, что целевые значения ХС ЛНП (<1,8 ммоль/л и <1,4 ммоль/л) при использовании комбинации с ингибиторами PCSK9 были достигаются в 96,8% и 92,8% случаев, на амбулаторном этапе лечения в РФ они используются достаточно редко (4,2%).

Отношения и Деятельность. Публикация статьи поддержана компанией Эгис.

Relationships and Activities. The publication of the article is supported by Egis.