Периоперационное повреждение миокарда — ишемическое повреждение кардиомиоцитов во время или в течение 30 дней после внесердечного хирургического вмешательства, которое может привести к некрозу миокарда [1]. Повреждение миокарда определяется исключительно как наличие по меньшей мере одного значения сердечного тропонина выше верхнего референтного предела (99-го процентиля) в послеоперационном периоде при отсутствии критериев инфаркта миокарда (ИМ) [2].

Проведенные исследования продемонстрировали прогностическую значимость периоперационного повреждения миокарда [2][3]. В исследовании VISION, включавшем 21842 пациента в возрасте старше 45 лет после внекардиальных операций, послеоперационное повышение высокочувствительного сердечного тропонина (вч-сТн) без клинико-инструментальных признаков ишемии миокарда было значимо связано с 30-дневной летальностью, уровень которой составил 1,2%, а также увеличивало риск развития застойной сердечной недостаточности (СН), жизнеугрожающих нарушений ритма и ИМ [2]. Прогностическая значимость и отсутствие рутинного скрининга маркеров повреждения миокарда в реальной клинической практике определяют актуальность данной проблемы.

Отмечено, что высокая распространенность факторов сердечно-сосудистого риска (ССР) и ишемической болезни сердца (ИБС) среди пациентов с заболеваниями артерий нижних конечностей (ЗАНК) способствует повышению риска периоперационных кардиальных событий [4][5]. Сердечно-сосудистые осложнения (ССО) при внесердечных операциях продлевают госпитализацию, увеличивают медицинские расходы системы здравоохранения и служат главной причиной летальности [6]. В качестве основных стратегий снижения риска осложнений при сосудистых вмешательствах у больных ИБС рассматривают превентивную реваскуляризацию миокарда или оптимизацию медикаментозной терапии.

Убедительные данные, основанные на крупных рандомизированных исследованиях, в пользу профилактической коронарной реваскуляризации в настоящее время не представлены [7]. Лекарственная терапия остается основным инструментом кардиопротекции перед внесердечными вмешательствами. Несмотря на целый ряд исследований, посвященных оптимальному медикаментозному лечению больных с кардиальной патологией перед внесердечными операциями, единое мнение экспертов определено только в отношении положительного влияния бета-адреноблокаторов (ББ) и статинов [7][8]. В сложившейся ситуации возрастает необходимость поиска новых способов фармакологической профилактики периоперационных кардиальных событий.

Перспективы изучения кардиопротективного эффекта никорандила у пациентов с ИБС перед реваскуляризацией нижних конечностей обусловлены антиангинальными свойствами препарата, которые обеспечиваются сочетанием нитратоподобного эффекта нитратной группы и влиянием на состояние калиевых каналов, благодаря остатку амида никотиновой кислоты. Воспроизведение нитратоподобного эффекта осуществляется за счет роста концентрации циклического гуанилмонофосфата и повышения выработки эндотелий-зависимого фактора релаксации [9]. Активация АТФ-зависимых калиевых каналов митохондрий, в свою очередь, приводит к воспроизведению эффекта ишемического прекондиционирования [10].

Метаанализ, включавший 1864 пациента, продемонстрировал, что использование препарата при плановом чрескожном коронарном вмешательстве (ЧКВ) способствует улучшению систолической функции левого желудочка и снижению частоты сердечно-сосудистых событий (ССС) [11]. Другой метаанализ 24 исследований с участием 2965 больных с ИМ показал, что назначение никорандила при ЧКВ улучшает перфузию миокарда, снижает частоту кардиальных осложнений и послеоперационную летальность [12]. Использование пероральной формы препарата до и в течение месяца после ЧКВ снижает риск ССС в отдаленном послеоперационном периоде [13]. При анализе 18 рандомизированных исследований с участием 2055 пациентов с ИМ отмечено, что применение никорандила перед первичным ЧКВ улучшает коронарный кровоток и препятствует развитию реперфузионного синдрома после вмешательства, а также снижает риск развития СН или повторной госпитализации [14]. Назначение препарата в дополнение к медикаментозной терапии ИБС первой линии в предоперационном периоде коронарного шунтирования (КШ) способствует оптимизации показателей качества жизни и течения раннего послеоперационного периода [15]. Отмечено, что назначение препарата в пероральной форме в дозе 20 мг за 2 часа до планируемого коронарного вмешательства обеспечивает его максимальную эффективность [16].

Цель исследования — оценка частоты ишемического повреждения миокарда и кардиопротективного эффекта никорандила при плановом аутовенозном бедренно-подколенном шунтировании (БПШ) у больных стабильной ИБС по динамике вч-сТн, а также анализ факторов риска неблагоприятных кардиальных событий.

В открытое проспективное рандомизированное исследование включались пациенты со стабильной ИБС, госпитализированные в клинику сосудистой хирургии ФГБУ "НМИЦ им. В. А. Алмазова" для плановой реваскуляризации нижних конечностей. В результате скрининга отобраны 70 больных (56 мужчин, 14 женщин) с показаниями к аутовенозному БПШ. Медиана возраста больных — 66 лет (61; 69).

Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова" Минздрава России. Все участники исследования подписывали информированное согласие.

Критериями исключения были: острый ИМ, хроническая СН III-IV функционального класса (ФК), брадикардия (частота сердечных сокращений менее 50 ударов в минуту), систолическое артериальное давление (САД) ниже 100 мм рт.ст., атриовентрикулярная блокада II и III степени, острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) в течение предшествующих 6 месяцев, тяжелая почечная недостаточность, уровень гемоглобина менее 100 г/л, прием ингибиторов фосфодиэстеразы-5.

Все больные ИБС, которым планировалось плановое БПШ, методом простой рандомизации были разделены на две группы: основная группа — с назначением пероральной формы никорандила, группа контроля — стандартной лекарственной терапии. В основной группе (n=35) в дополнение к базовой медикаментозной терапии, получаемой пациентами, назначался никорандил (Кординик, компания ПИКФАРМА) в разовой дозе 20 мг за 2 часа до операции. В контрольной группе больных (n=35) никорандил в предоперационном периоде не использовался.

Перед рандомизацией осуществлялся сбор анамнеза, в ходе которого уточнялись история развития основного и сопутствующих заболеваний, принимаемая медикаментозная терапия, проводилось физикальное, лабораторное и инструментальное обследование. Подтверждением наличия стабильной ИБС считали симптомы стенокардии, перенесенный ИМ, ЧКВ и КШ в анамнезе. Оценка ФК стенокардии осуществлялась на основании классификации Канадского сердечно-сосудистого общества. Лабораторные исследования включали общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови с определением креатинина, скорости клубочковой фильтрации (расчет по формуле CKDEPI), общего билирубина, печеночных трансаминаз, липидного спектра, N-концевого натрийуретического пептида про-В -типа (NT-proBNP) и вч-сТн. Клинический и биохимический анализы крови выполнялись на автоматическом анализаторе с применением реактивов и контрольных материалов фирмы Roche (Швейцария). Определение вч-сТн I выполнялось на анализаторе Architect i2000 с использованием тест-системы Abbott ARCHITECT STAT

High Sensitive Troponin-I (Abbott Laboratories, США). Верхняя граница нормы вч-сТн составляла 0,034 нг/мл. Инструментальные исследования включали электрокардиографию (ЭКГ) (электрокардиограф GE Medical Systems MAC 120 ST, США), эхокардиографию (ЭхоКГ) с оценкой ФВ ЛЖ методом Симпсона (аппарат General Electric Vivid 7, США).

Всем больным под общей анестезией выполнено аутовенозное БПШ по стандартной методике с формированием дистального анастомоза между аутовеной и подколенной артерией, проксимального анастомоза между аутовеной и общей бедренной артерией. Послойный шов ран в местах артериального доступа выполняли после пуска кровотока и определения отчетливой пульсации зоны реконструкции.

Через 24 часа после операции осуществляли контроль уровня вч-сТн, ЭКГ и ЭхоКГ. Пери операционным повреждением миокарда, согласно четвертому универсальному определению ИМ, считалось повышение уровня вч-сТн в динамике, превышающее 99-й перцентиль верхней границы нормы, при отсутствии болевого синдрома в грудной клетке, ишемических изменений на ЭКГ и новых зон нарушения локальной сократимости по данным ЭхоКГ.

Продолжительность наблюдения за результатами предоперационного применения никорандила составила от 6 до 18 дней госпитального периода.

Полученные первичные данные подвергались математической обработке с применением пакета программ RStudio (версия 2022.02.0 Build 443 — © 2009-2022 RStudio, Inc., USA) на языке R (версии 4.1.3). Проверка нормальности распределения показателей оценивалась критерием Шапиро-Уилка. Для сравнения непрерывных показателей между группами использовался непараметрический U-критерий Манна-Уитни. Сравнение показателей до и после операции проводилось с помощью критериия Вилкоксона. Непрерывные показатели описывались в виде медиана (Ме) (первый квартиль; третий квартиль) (Q1; Q3). Бинарные показатели количества событий описывались как количество событий и частоты с построением 95% доверительного интервала (ДИ) по формуле Вилсона. Бинарные и категориальные показатели в группах сравнивались точным двусторонним критерием Фишера. Коррекция ошибки множественного сравнения проводилась методом Бенджамини-Хохберга. Выявление предикторов негативных событий проводилось построением одно- и многофакторных моделей логистической регрессии. Перед построением многофакторных моделей исключались коррелируемые ковариаты. Согласованность многофакторных моделей проверялась тестом Хосмера-Лемешова. Проверка статистических гипотез проводилась при критическом уровне значимости р = 0.05, т.е. различие считалось статистически значимым, если p < 0.05.

В исследовании приняли участие 56 мужчин и 14 женщин. Медиана возраста больных основной группы составила 67 лет (60; 70), группы контроля — 65 лет (61,5; 68,5). Основными факторами ССР были курение и артериальная гипертензия (АГ): их частота в группе никорандила составила 83% и 91%, в группе контроля — 77% и 86% соответственно. Распространенность избыточного веса или ожирения в основной группе — 71%, в контрольной — 74%. Заболеваемость сахарным диабетом (СД) и хронической болезнью почек (ХБП) в группе никорандила составила по 26%, в группе контроля — 31% и 17% соответственно. ОНМК перенесли 17 (24,3%) человек: 7 (20%) — в основной и 10 (29%) — в контрольной. У 14 (20%) больных ранее выполнялись операции на каротидных артериях, у 7 (20%) — в основной группе и у 7 (20%) — в контрольной. Дислипидемией страдали 18 (51%) больных основной группы и 15 (43%) — контрольной. На догоспитальном этапе целевой уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) (менее 1,4 ммоль/л) был достигнут в 6 (8,6%) случаях, из них 2 (6%) в группе никорандила и 4 (11%) в группе контроля. Мультифокальный атеросклероз с вовлечением трех сосудистых бассейнов (коронарные, каротидные и артерии нижних конечностей) верифицирован у 51% пациентов основной группы и у 40% группы контроля. Таким образом, у всех больных, включенных в исследование, выявлялись множественные факторы ССР и коморбидные состояния.

Пациенты основной и контрольной групп были сопоставимы по клиническим характеристикам и периоперационным параметрам (табл. 1).

При поступлении в группе никорандила у 62,9% пациентов наблюдалась стенокардия II ФК и у 11,4% — III ФК, в контрольной группе 60% и 5,7% соответственно. Фибрилляцией предсердий (ФП) страдали 6 (17%) больных группы никорандила и 9 (26%) — группы контроля. ИМ перенесли 9 (26%) пациентов основной группы и 12 (34%) — контрольной. В группе никорандила у 8 (23%) больных проведено ЧКВ и 4 (11%) — КШ; в контрольной группе у 12 (34%) и 7 (20%) пациентов соответственно. При этом выполнение реваскуляризации миокарда не было обусловлено фактом предстоящей сосудистой операции.

Обе группы пациентов были сопоставимы и по характеру медикаментозной терапии, проводимой до операции (табл. 2).

При приеме никорандила в основной группе в дозе 20 мг за 2 часа до операции не зарегистрировано случаев развития побочных эффектов действия препарата и не зафиксировано эпизодов выраженной гипотензии (САД <100 мм рт.ст.). Всем пациентам по стандартной методике выполнили аутовенозное БПШ. Длительность операции в среднем составила 190 мин в обеих группах. Летальных исходов, случаев ИМ и ОНМК в обеих группах наблюдения не

зарегистрировано. Выявлено статистически значимое межгрупповое различие при анализе случаев повреждения миокарда (рис. 1).

В контрольной группе в 5 случаях уровень вч-сТн через 24 часа после операции превысил пороговые значения, что свидетельствовало о повреждении миокарда в раннем послеоперационном периоде, в группе никорандила динамика повышения вч-сТн отсутствовала (14% vs. 0%, р=0,027) (рис. 2).

В результате регрессионного анализа среди всех показателей выявлен предиктор периоперационного повреждения миокарда — ФВ ЛЖ <50%. Наличие ФВ ЛЖ <50% увеличивает риск повреждения миокарда в 7,36 раз (p=0,04) по данным однофакторного анализа (табл. 3).

Многофакторный регрессионный анализ показал, что ФВ ЛЖ <50% увеличивает риск повреждения миокарда в 9,15 раз (p=0,048).

Учитывая высокий риск ССО и неуклонный рост количества операций на периферических артериях в Российской Федерации за счет создания сети сосудистых центров, изучение проблемы своевременной диагностики кардиальных событий и их профилактики представляется крайне актуальной задачей и подчеркивает важность проведения пилотных исследований с целью ее решения.

На сегодняшний день пристальное внимание уделяют периоперационному повреждению миокарда, которое протекает без типичных клинических симптомов ишемии и ассоциировано с повышенной летальностью как в раннем, так и в отдаленном послеоперационном периодах [2][17]. Стоит отметить, что повреждение миокарда чаще выявляется у лиц с верифицированными сердечно-с осудистыми заболеваниями (ССЗ) [18]. По данным проспективного когортного одноцентрового исследования BASEL-PMI повреждение миокарда диагностировалось у 15% пациентов с ИБС, перенесших внесердечную операцию [19]. В проведенном исследовании в группе контроля уровень вч-сТн превысил пороговые значения в раннем послеоперационном периоде в 14% случаев, что сопоставимо с современными представлениями о распространенности повреждения миокарда. С целью диагностики повреждения миокарда эксперты Европейского общества кардиологов рекомендуют пациентам старше 65 лет или с установленным ССЗ определять уровень вч-сТн до и через 24 часа после внесердечного хирургического вмешательства высокого риска, к которым относят и артериальные реконструкции [7]. Активное внедрение в повседневную клиническую практику контроля концентрации вч-сТн при внекардиальных операциях повышает осведомленность о частоте ССО и своевременно проводить необходимые лечебные мероприятия.

Снижению частоты кардиальных событий при сосудистых операциях способствуют модификация образа жизни и контроль факторов ССР, проведение рациональной фармакотерапии, реваскуляризация миокарда, которая должна выполняться согласно существующим рекомендациям, а не только с превентивной целью [8]. Фармакологическая профилактика повреждения миокарда при реваскуляризации нижних конечностей у пациентов с ИБС в настоящее время заключается в использовании ББ, статинов, блокаторов ренин-нгиотензин-альдостероновой системы и антитромботических препаратов. Однако в условиях высокой распространенности периоперационного повреждения миокарда среди пациентов с мультифокальным атеросклерозом и ограниченного выбора лекарственных препаратов для предупреждения кардиальных событий возрастает актуальность разработки инновационных медикаментозных подходов к профилактике ССО.

Идея изучения возможности фармакологической защиты миокарда пероральной формой никорандила у больных ИБС при БПШ основывалась на анализе ранее опубликованных данных о кардиопротективном эффекте препарата при стабильной ИБС [20][21], плановых и экстренных коронарных вмешательствах [11][14]. При этом клинические исследования никорандила в отношении профилактики ССО у пациентов с ИБС при сосудистых операциях на сегодняшний день отсутствуют, что позволяет говорить о проведенном исследовании как о пилотном, которое открывает новый взгляд на возможности применения препарата в клинической практике. По данным проведенного нами исследования назначение препарата в дозе 20 мг за 2 часа до реваскуляризации нижних конечностей у пациентов с ИБС позволило статистически значимо снизить частоту случаев повреждения миокарда в основной группе (0% vs. 14%, р=0,027), что подтверждает наши предположения о его положительном влиянии на клинические исходы сосудистых операций, сопряженных с высоким риском ухудшения коронарного кровотока. При этом прием никорандила у пациентов, включенных в исследование, не сопровождался нежелательными явлениями и значимой артериальной гипотензией. Отмечается, что наиболее часто регистрируемыми побочными эффектами никорандила являются головная боль, которая становится причиной отмены препарата в 5% случаев, а также ортостатическая гипотензия, обусловленная высокими начальными дозами (40 мг) [22].

Проведенный регрессионный анализ позволил установить, что независимый предиктор развития повреждения миокарда — ФВ ЛЖ <50%. Согласно существующим представлениям, низкая ФВ ЛЖ является пограничным предиктором послеоперационных ССО [7]. Таким образом, выявление систолической дисфункции ЛЖ определяет необходимость интенсификации мероприятий по предупреждению кардиальных событий у данной группы пациентов.

Полученные в ходе пилотного исследования данные об эффективности никорандила в профилактике повреждения миокарда у пациентов с ИБС при реваскуляризации нижних конечностей определяют целесообразность дальнейшего изучения влияния препарата на риск развития кардиальных осложнений в многоцентровых проспективных исследованиях, с возможностью включения больных ИБС перед хирургическими вмешательствами на аорте и каротидных артериях.

Таким образом, результаты нашего исследования подтверждают широкую распространенность периоперационного повреждения миокарда и эффективность применения никорандила при хирургических вмешательствах, связанных с гипоксией миокарда, что подчеркивает необходимость определения уровня вчсТн в периоперационном периоде в динамике и определяет целесообразность применения данного фармакологического подхода для улучшения клинических исходов хирургического лечения ЗАНК у пациентов с ИБС.

Ограничения исследования

Данное исследование является одноцентровым с коротким периодом наблюдения, поэтому необходимо подтверждение результатов в многоцентровых исследованиях.

Использование никорандила (Кординик, компания ПИК-ФАРМА) у больных со стабильной ИБС в дозе 20 мг за 2 ч до планового БПШ приводит к снижению частоты периоперационного повреждения миокарда, определяемого по динамике уровня вч-сТн и не сопровождается нежелательными клиническими проявлениями. Предиктор повреждения миокарда в раннем послеоперационном периоде — ФВ ЛЖ <50%. Результаты исследования определяют перспективы прогнозирования кардиальных осложнений, оптимизации лечебно-диагностических процессов и лечения пациентов с ИБС, госпитализированных для реваскуляризации нижних конечностей.

Отношения и Деятельность. Нет.

Relationships and Activities. None.

Финансирование. Исследование проведено при поддержке Национального медицинского исследовательского центра имени В. А. Алмазова. Публикация статьи поддержана компанией ПИКФАРМА, что никоим образом не повлияло на собственное мнение авторов.

Funding. The study was performed with the support of the Almazov National Medical Research Center. The publication of the article is supported by the PIKPHARMA company, but it did not affect own opinion of the authors.