Препараты центрального действия были одними из первых классов антигипертензивных препаратов, применявшихся в клинической практике. Это было вполне естественно, поскольку согласно нейрогенной теории Г. Ф. Ланга симпатической нервной системе (СНС) придавалось большое значение в патогенезе артериальной гипертензии (АГ) [1]. Однако, использование симпатолитиков первого поколения (клофелин, метилдопа, резерпин) для антигипертензивной терапии не оправдало себя, поскольку они часто вызывали серьезные побочные эффекты, такие как сонливость, депрессия, сексуальные расстройства и феномен рикошета. Поэтому, их в основном применяют либо при гипертонических кризах, либо по экономическим соображениям из-за относительно низкой стоимости.

Тем не менее, попытки создания новых, эффективных и безопасных симпатолитиков не прекращались. Тем более, когда выяснилось, что активация СНС приводит не только к повышению артериального давления (АД), но и к ряду других негативных эффектов: гипертрофии миокарда, дисфункции эндотелия, активации тромбоцитов, инсулинорезистентности и дислипидемии, которые значительно увеличивают риск развития осложнений у лиц с АГ [2][3]. Таким образом, создание новых, эффективных и безопасных препаратов центрального действия имело значение не только с точки зрения адекватного контроля АД, но и эффективного снижения риска сердечно-­сосудис­тых осложнений.

С открытием имидазолиновых рецепторов и созданием их селективных агонистов появилась перспектива применения новых, эффективных и безопасных симпатолитиков. Было установлено, что I1-ими­дазолиновые рецепторы находятся в двух важнейших органах регуляции АД — в головном мозге и почках [4]. Они расположены в боковых ретикулярных ядрах рострального отдела продолговатого мозга и в проксимальных канальцах почек. Эти рецепторы реагируют не на катехоламины, а на химические соединения, сходные с имидазолином. В связи с этим они получили название имидазолиновых рецепторов. Активация этих рецепторов на уровне головного мозга приводит к модуляции симпатических импульсов и снижению АД, а в почках — замедлению реабсорбции натрия и воды.

Имея схожее с имидазолином строение, антагонисты I1-имидазолиновых рецепторов (АИР) связываются с указанными рецепторами. Связываясь с рецепторами в головном мозге, они уменьшают симпатическую активность, приводя к снижению периферического сопротивления сосудов, активности ренин-­ангиотензиновой системы и реабсорбции натрия и воды. Благодаря высокому сродству к имидазолиновым рецепторам, АИР практически не связываются с другими адренергическими рецепторами, например, с α2, вследствие чего в терапевтических дозах значительно реже, чем другие препараты центрального действия, вызывают побочные эффекты [5-7]. Как известно, именно со стимуляцией α2-адренорецепторов связано появление побочных эффектов как селективных (метилдопа), так и неселективных (клонидин) агонистов α2-адренорецепторов.

Появление селективных АИР стало значительным событием в антигипертензивной терапии, и после долгого перерыва симпатолитики вновь вошли в кардиологическую практику [8]. Результаты российских и зарубежных исследований продемонстрировали антигипертензивную эффективность АИР, сопоставимую c основными классами антигипертензивных препаратов. Эффективность АИР была сопоставима как с симпатолитиками старого поколения (клонидин), так и с диуретиками, альфа-­блокаторами, бета-блокаторами, антагонистами кальция, блокаторами ренин-­ангиотензинальдостероновой системы [9].

Более того, в российском исследовании с применением суточного мониторирования АД моксонидин продемонстрировал сопоставимый с эналаприлом антигипертензивный эффект [10]. У больных АГ с метаболическим синдромом (МС) применение моксонидина и эналаприла показало сопоставимый эффект по изменению офисного, среднесуточного, среднедневного и средненочного АД с одинаковой частотой достижения целевого АД. Вместе с тем, только моксонидин продемонстрировал дополнительное положительное влияние на повышенную вариабельность АД, способствовал нормализации суточного профиля АД, снижению утреннего подъема АД [10]. Тем не менее, в европейских рекомендациях по лечению АГ АИР не входят в список основных классов антигипертензивных препаратов [11]. В только что вышедших европейских рекомендациях по диагностике и лечению АГ представители АИР (моксонидин рилменидин) наряду с другими представителями препаратов центрального действия (резерпин, альфа-­метилдопа, клонидин), в основном предназначены для дополнительной терапии в редких случаях резистентной гипертензии, когда другие варианты лечения оказались неэффективными. Исключение составляет специфическая ситуация, как например использование метилдопа при беременности [12]. Такое место АИР в европейских рекомендациях объясняется тем, что для них в отличие от основных классов антигипертензивных препаратов не проводились исследования с использованием жестких конечных точек. Комментируя европейские рекомендации, российские эксперты придерживаются точки зрения о необходимости применения АИР при МС и инсулинорезистентности [13]. Более того, в российских рекомендациях по диагностике и лечению АГ подчеркивается необходимость применения АИР при АГ с метаболическим синдромом или ожирением в комбинации с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, блокаторами рецепторов ангиотензина, антагонистами кальция и диуретиками при недостаточной эффективности классических комбинаций [14-15]. МС и связанная с ним инсулинорезистентность представляют определенную проблему для антигипертензивной терапии. Известно, что инсулинорезистентность через активацию СНС приводит к повышенному АД, и достижение адекватного контроля АД невозможно без снижения инсулинорезистентности [12]. Именно таким эффектом обладают АИР.

Благоприятное влияние АИР на углеводный обмен связано с тем, что имидазолиновые рецепторы регулируют секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы [16]. Это было убедительно продемонстрировано в классическом исследовании с применением эугликемического клэмп-­теста, в котором было показано снижение инсулинорезистентности моксонидином [17]. Снижение инсулинорезистентности — важная особенность действия АИР помимо антигипертензивного эффекта. В известном российском рандомизированном исследовании АЛМАЗ с участием 202 пациентов с инсулинорезистентностью сравнивалось влияние моксонидина и метформина на метаболизм глюкозы. Прием моксонидина способствовал снижению уровня глюкозы натощак, инсулинорезистентности, веса пациентов, а также повышению скорости утилизации глюкозы [6]. На фоне применения моксонидина уровень глюкозы натощак снижался менее выраженно, чем на фоне метформина, но значимо снижался уровень инсулина. При этом отмечалось сопоставимое снижение индекса массы тела на фоне применения обоих препаратов. Указанные эффекты селективных АИР подтверждены и в ряде международных исследований. В крупном многоцентровом наблюдательном международном исследовании MERSY (Moxonidine Efficacy on blood pressure Reduction revealed in a metabolic Syndrome population), в которое были включены мужчины и женщины с признаками абдоминального ожирения и АГ I–III степени, оценивалась долгосрочная безопасность и эффективность моксонидина у пациентов с АГ и МС [18]. Моксонидин назначали в дозе 0,2-0,4 мг ежедневно в монотерапии (20%) или в комбинации (80%), когда предшествовавшая антигипертензивная терапия была недостаточной для достижения целевых значений АД в течение 6 мес. Систолическое и диастолическое АД снижалось в среднем на 24,5±14,3 и 12,6±9,1 мм рт.ст., соответственно. Отмечено также снижение массы тела, уровня глюкозы в плазме натощак, триглицеридов. В другом исследовании оценивалась эффективность моксонидина у пациентов с ожирением и АГ, плохо контролируемой при стандартной антигипертензивной терапии [19]. В результате исследования отмечено выраженное снижение как систолического, так и диастолического АД — после добавления моксонидина в дозе 0,4 мг к проводимой ранее терапии у 112 пациентов с ожирением. С другой стороны, была показана хорошая переносимость моксонидина. Данное исследование еще раз показало эффективность и безопасность моксонидина у пациентов с АГ и сопутствующими метаболическими нарушениями. В собственном исследовании оценивалось влияние моксонидина на инсулинорезистентность у пациентов с мягкой и умеренной АГ и компенсированным сахарным диабетом 2 типа [5]. Спустя 3 месяца лечения моксонидином уровни инсулина и глюкозы в крови, определяемые через 2 ч после стандартного завтрака (эквивалент теста на толерантность к глюкозе), статистически значимо снижались. Эти результаты свидетельствуют об улучшении чувствительности тканей к инсулину, поскольку для поддержания более низкого уровня глюкозы при лечении моксонидином требуется меньшее количество инсулина.

Представленные выше данные свидетельствуют о важных положительных метаболических эффектах АИР и характеризуют их как одних из предпочтительных классов антигипертензивных препаратов при МС. Не случайно, еще в 2007 г. в европейских рекомендациях по диагностике и лечению АГ АИР были отнесены к лучшему классу антигипертензивных препаратов в плане благоприятного влияния на чувствительность тканей к инсулину [20]. Тем не менее, как указывалось выше, в последних европейских рекомендациях (2018 и 2023 гг.) по лечению АГ АИР занимают скромное место и их использование рекомендуется в качестве дополнительной антигипертензивной терапии в редких случаях резистентной гипертензии когда другие варианты лечения оказались неэффективными.

Таким образом, результаты российских и зарубежных исследований показали, что селективные агонисты I1-имидазолиновых рецепторов не только обеспечивают адекватный контроль АД, но и обладают рядом положительных метаболических эффектов. Вместе с тем в современных европейских рекомендациях АИР (моксонидин рилменидин) наряду с другими представителями препаратов центрального действия (резерпин, альфа-­метилдопа, клонидин), в основном предназначены для дополнительной терапии в редких случаях резистентной гипертензии, когда другие варианты лечения оказались неэффективными. Тем не менее, российские эксперты придерживаются положительного мнения в плане применения АИР при лечении АГ, особенно в сочетании с МС и ожирением. Несмотря на отсутствие в рекомендациях АИР среди основных классов препаратов (в отличие от других классов препаратов для АИР не проводились исследования с использованием жестких конечных точек), есть все основания для их назначения пациентам в определенных клинических ситуациях. При этом, надо учитывать противопоказания к назначению АИР: синдром слабости синусового узла, брадикардия <50 уд./мин, хроническая сердечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, острый коронарный синдром.

Отношения и Деятельность. Нет.

Relationships and Activities. None.