Распространенность артериальной гипертензии (АГ) среди взрослого населения составляет около 30-45% и сохраняется во всем мире независимо от уровня дохода, с тенденцией к увеличению с возрастом. По оценкам экспертов, к 2025 году число людей с АГ увеличится на 15-20%, достигнув почти 1,5 миллиарда [1].

АГ и сахарный диабет (СД) — наиболее частая коморбидная патология у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), определяющая высокий риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений [2]. Для пациентов с СД 2 типа, получающих антигипертензивную лекарственную терапию, целевые значения офисного систолического артериального давления (АД) должны быть 130 мм рт.ст. и ниже при условии хорошей переносимости [3]. Эффективный контроль АД у пациентов с ИБС важен еще и потому, что является самостоятельным фактором, влияющим на исходы при выполнении реваскуляризирующих процедур. Имеются данные, что предоперационный уровень систолического АД <120 мм рт.ст. ассоциируется с меньшей частотой фатальных и не фатальных неблагоприятных событий [4].

Цель исследования — изучить влияние азилсартана медоксомила на показатели суточного профиля АД у пациентов с СД 2 типа и стабильной ИБС.

Исследование одноцентровое, наблюдательное неинтервенционное. Сбор данных выполнялся на протяжении 5 последовательных визитов в исследовательский центр. Пациенты, включенные в исследование, наблюдались амбулаторно в соответствии с протоколом исследовательского центра. Подробно с протоколом исследования и графиком визитов можно ознакомиться на сайте clinicaltrials.gov (NCT03539627).

Критерии включения:

Критерии исключения:

Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом НИИ КПССЗ, Протокол №7 от 26.04.2018.

Пациенты с АГ и СД 2 в сочетании с ИБС были приглашены на визит скрининга. После проведения СМАД принималось решение о включении пациента в исследование. Пациенты, не достигшие целевых значений АД (согласно критериями включения), начинали принимать исследуемый препарат азилсартана медоксомил, (Эдарби®). Продолжительность периода между визитом 1 и визитом 2 — не более 2 недель (рис. 1).

Все исследования (осмотр, оценка жизненно важных показателей, лабораторные тесты, инструментальные методы исследования) были проведены в соответствии с общепринятыми стандартами медицинской практики.

Всего в исследовании приняли участие 183 пациента с ИБС в сочетании с АГ и СД 2 типа, 100 мужчин (54,64%) и 83 женщины (45,36%). Всем пациентам были ранее назначены статины, антитромбоцитарная терапия, бета-блокатор и иАПФ/или БРА. Исходно доля лиц, принимавших БРА, составила 30%, а иАПФ получали 70% скринированных пациентов.

Всем участникам исследования отменялся ранее назначенный БРА или иАПФ и назначался азилсартана медоксомил в дозе 40 мг, продолжительность приема составила 6 месяцев (24 недели). Доза препарата, согласно протоколу, оставалась неизменной на протяжении всего исследования.

Средний возраст пациентов составлял 65,0 лет (60-69 лет), средняя масса тела — 87 кг, средний индекс массы тела (ИМТ) — 31,24 кг/м². Средний возраст женщин-участниц исследования был выше, чем средний возраст мужчин 66,35±6,59 vs 62,72±8,82 лет (р=0,002). Средний ИМТ у женщин был выше и составил 33,08 кг/м², в то время как у мужчин 30,74 кг/м² (р=0,001).

Все пациенты имели ранее установленный СД 2 типа и АГ. Инфаркт миокарда ранее перенесли 63,9% от всех участников исследования, реваскуляризацию — 61,7%. Различную форму фибрилляции предсердий (ФП) имели 20,2% от всех пациентов, включенных в исследование. Все пациенты имели ранее установленную хроническую сердечную недостаточность (ХСН) в диагнозе. Все включенные пациенты имели сохранную францию выброса. В исследование включались только стабильные пациенты, без клинических признаков декомпенсации на момент скрининга.

Медикаментозное лечение СД 2 типа получали 97,8% (70,5% — метформин, 27,3% — инсулинотерапия). 2,2% пациентов не получали регулярного медикаментозного лечения в связи с СД 2 типа, целевые значения гликемии были достигнуты путем модификации образа жизни.

Несмотря на ранее установленный диагноз ИБС, целевые значения холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), как правило не достигались (среднее значение холестерина ЛПНП 2,18 ммоль/л). Также неудовлетворительным можно считать контроль гликемии: средний уровень гликированного гемоглобина составил 7,3%.

Информация, получаемая в ходе каждого визита (включая данные осмотра, данные о нежелательных явлениях (НЯ), серьезных нежелательных явлениях, результаты лабораторных исследований и показатели СМАД) вносилась непосредственно в электронную базу данных, разработанную исследователями.

Пациенты принимали препарат Эдарби® в соответствии с инструкцией по медицинскому применению по 40 мг в сутки на протяжении 6 мес.

Статистические методы

Для показателей рассчитывалось среднее значение, стандартная ошибка среднего, медиана, 95% доверительный интервал (ДИ) и 25 и 75% квартили. ДИ относительной частоты бинарных признаков рассчитывался с помощью t-статистики (коэффициент Стьюдента). Оценка распределений переменных на соответствие нормальному закону проводилась с помощью теста Шапиро-Уилка. Сравнительный анализ количественных показателей до и после лечения проводился методами непараметрической статистики при помощи критерия Вилкоксона для парных сравнений. Проверка гипотезы о разности частот осуществлялась с помощью критерия хи-квадрат МакНемара. За уровень статистической значимости был принят p <0,05.

Качественные переменные были представлены в виде частоты случаев и долей в процентах. Количественные переменные были представлены числовыми значениями, показателями стандартного отклонения, минимумами и максимумами, а также медианой.

Сводная статистика для непрерывных переменных включала в себя количество наблюдений (n), среднее, стандартное отклонение, минимум, Q1 (25-й перцентиль), медиана, Q3 (75-й перцентиль), максимум, межквартильный размах. Таблицы категориальных переменных представляли все возможные категории и отображали количество наблюдений для каждой категории, а также процентные показатели.

Точность процентов будет составлять один знак после запятой, если знаменатель меньше 100 (во всех столбцах), то проценты указываются целыми числами. В целом, процентная доля была рассчитана для всех пациентов в популяции, независимо от их результатов.

Исходные показатели СМАД участников настоящего исследования приведены в табл. 1. Обращает на себя внимание высокая нагрузка гипертензией (индекс времени гипертензии САД днем составил 63%, ночью 70%; индекс времени гипертензии ДАД днем 18%, ночью 44%). Также отмечена высокая вариабельность АД в течение суток.

На фоне приема азилсартана медоксомила в течение 6 месяцев наблюдалось снижение показателей АД, оцененных с помощью СМАД. Так, индекс времени гипертензии САД в дневное время снизился с 63% до 12%, в ночное с 70% до 10%, а индекс времени гипертензии ДАД в дневное время с 18% до 10%, а в ночное с 44% до 8%.

При выполнении сравнительного анализа показателей СМАД на протяжении 6 месяцев терапии азилсартана медоксомилом обнаружена статистически значимая динамика для всех качественных и индексных показателей (см. табл. 1).

Через 1 месяц приема азилсартана медоксомилом целевые значения АД регистрировались у 45,4% участников, а к 6 месяцу доля лиц с целевыми показателями СМАД составила 69,9%.

На протяжении 6 месяцев наблюдения в исследовании на фоне терапии азилсартана медоксомила не зарегистрировано гиперкалиемии и клинически значимого изменения уровня креатинина.

Исходно, через 1, 3 и 6 мес. терапии оценивали уровни общего холестерина и ЛПНП, а также показателей почечной функции. Данные представлены в табл. 2.

Через 6 мес. наблюдения у пациентов-участников исследования отмечается статистически значимое снижение ЛПНП с 2,18 ммоль/л исходно до 2,0 ммоль/л (р<0,001).

Всего зарегистрированы 90 НЯ (49,1% от всей популяции Full Analysis Set). Наиболее частыми НЯ были (% в скобках обозначают долю от общего количества НЯ): головная боль (n=47; 52,2%), острая респираторная вирусная инфекция (n=42; 46,6%), головокружение (n=14; 15,5%). По тяжести 80 (88,8%) НЯ классифицировали как слабые, 10 (11,2%) — умеренные. Связь с приемом препарата не установлена.

Основной результат проведенного исследования — подтверждение эффективности азилсартана медоксомила в отношении контроля АД, а также подтверждение хорошей переносимости препарата. На визите через 1 месяц приема азилсартана медоксомила целевые значения АД регистрировались у 45,4% участников, а через 6 мес. доля лиц с целевыми показателями СМАД составила 69,9%.

Несмотря на арсенал препаратов для контроля АГ, целевые значения АД достигаются только у 50% пациентов в общей популяции, а эффективный контроль АД у пациентов с СД 2 типа обеспечивается еще реже [5].

Именно лица с СД 2 типа представляют одну из самых трудных категорий в клинической практике. По данным исследования ЭССЕ-РФ 50,8% пациентов с АГ, ассоциированной с СД лечатся неэффективно, а еще 13,4% не принимают антигипертензивную терапию [6]. Согласно данным литературы, пациенты с сопутствующим СД 2 типа демонстрируют низкую приверженность к лечению, а также менее активно отвечают на различные методы ее повышения [7]. Среди причин низкой приверженности описаны как социальные (уровень дохода, образование, наличие семьи), так и медицинские (когнитивный дефицит, иные сопутствующие заболевания) [8].

После регистрации на российском рынке, эффективность азилсартана медоксомила была оценена в международном многоцентровом неинтервенционном исследовании Azilsmedox-5008 [9]. Исследуемая группа пациентов имела не только АГ, но и избыточную массу тела или ожирение (средний ИМТ 35,67±8,44 кг/м²). Результаты исследования показали, что азилсартана медоксомил обладает дополнительными свойствами, позитивно влияющими на метаболические процессы, независимо от антигипертензивного действия. Вероятно, это влияние связано со способностью препарата повышать чувствительность периферических тканей к инсулину, благодаря частичному взаимодействию с рецепторами висцеральной жировой ткани, а также улучшением периферического кровотока на фоне уменьшения общего периферического сосудистого сопротивления. Снижение инсулинорезистентности косвенно подтверждает улучшение показателей постпрандиальной гликемии на фоне терапии препаратом. Блокада ренин-ангиотензинальдостероновой системы с одновременной стимуляцией рецепторов сопровождается снижением поступления в кровь свободных жирных кислот, что нашло отражение в уменьшении уровня триглицеридов [10].

Также положительные метаболические эффекты азилсартана медоксомила продемонстрировало открытое наблюдательное исследование длительностью 24 недели, куда было включено 60 пациентов, получавших ранее терапию оригинальными БРА: лозартаном, валсартаном или телмисартаном [11]. В ходе исследования всем пациентам были проведены СМАД, лабораторное обследование (липидный спектр, мочевая кислота, глюкоза натощак, индекс инсулинорезистентности НОМА, гомоцистеин, лептин, адипонектин, высокочувствительный С-реактивный белок, фактор некроза опухоли альфа, интерлейкин-6). После перевода пациентов с терапии лозартаном, валсартаном и телмисартаном на азилсартана медоксомил наблюдалось снижение среднесуточного САД и составило, соответственно, 29,05%, 22,5% и 8,9%, ДАД — 18,82%, 20,46% и 8,54% (p<0,05). Наблюдалось снижение уровня лептина на 13,96%, 9,39%, 16,19%; С-реактивного белка, соответственно, на 20,93%, 22,22%, 11,25%; интерлейкина-6 на 6,15%, 28,92%, 14,81%; повышение адипонектина на 8,1%, 6,9, 4,7% в группах исходной терапии лоза-, вал- и телмисартаном (p<0,05) [11].

Существуют данные о том, что терапия азилсартана медоксомилом способна улучшить метаболические показатели, обеспечить противовоспалительное действие у пациентов с АГ и инсулинорезистентностью, несмотря на предшествующую терапию другими БРА [11].

Использование азилсартана медоксомила на животной модели (крысы линии Wistar) в качестве препарата фармакологической коррекции метаболического синдрома приводило к плейотропному эффекту посредством активации внутриядерных рецепторов, способствуя нормализации углеводно-л ипидного обмена на молекулярном, биохимическом и клиническом уровнях, эффективно снижая проявления дисметаболических и острофазных реакций [12]. Способность азилсартана медоксомила улучшать чувствительность тканей к инсулину, углеводный и липидный обмены благодаря взаимодействию с рецепторами отмечена как в эксперименте, так и в ряде клинических исследований [13]. Представленные данные свидетельствуют о том, что азилсартана медоксомил, как часть комплексного плана лечения АГ, имеет преимущество для пациентов с АГ в сочетании с СД 2 типа.

Результаты, продемонстрированные азилсартана медоксомилом в различных исследованиях, эффективность в отношении снижения и контроля АД, а также метаболические эффекты, делают его перспективным препаратом для комплексной коррекции модифицируемых факторов риска у пациентов с сочетанием ИБС и СД 2 типа.

Кроме этого, пациенты со стабильной ИБС были включены в ключевые исследования с азилсартана медоксомилом: 17,2% всех больных в исследование CONSTANT [15], 9,6% в The EARLY registry. Нет основания полагать, что АЗЛ-М небезопасен для пациентов с ИБС.

Выбор препарата для настоящего исследования обусловлен его плейотропными эффектами, а также продемонстрированными в ранее проведенных исследованиях преимуществами при применении у лиц с СД 2 типа.

Антигипертензивная эффективность азилсартана медоксомила продемонстрирована в ряде клинических исследований, общее количество которых по состоянию на 2023 год на портале clinicaltrials.gov составляет не менее 66, в части которых в настоящее время продолжается включение пациентов. Оценка антигипертензивной эффективности азилсартана медоксомила в дозах 40 и 80 мг в сравнении с 10 мг рамиприла первично выполнена в исследовании ТАК-491 [15]. Набор участников в 24-недельный протокол производился в период с января 2008 по апрель 2009 года. Всего включено 885 человек; 52,4% из которых — женщины, с офисным систолическим АД от 150 до 180 мм рт.ст.; средний возраст пациентов составил 57 лет. Препарат показал преимущество над рамиприлом в отношении снижения цифр АД: САД, оцененное на приеме, снизилось на 12,2±0,95 мм рт.ст. в подгруппе рамиприла, на 20,6±0,95 мм рт.ст. в подгруппе 40 мг азилсартана медоксомила и на 21,2±0,95 мм рт.ст. — в подгруппе 80 мг (р<0,001 для всех групп), а также имел меньшее число побочных эффектов (2,4% для азилсартана медоксомила 40 мг; 3,1% для 80 мг; 4,8% для рамиприла 10 мг) [15]. Таким образом, азилсартана медоксомил сочетает в себе не только преимущество в отношении снижения АД, но и имеет лучшую переносимость по сравнению с "эталонным" иАПФ.

Многоцентровое 16-недельное сравнение азилсартана медоксомила в дозе 20-40 мг и кандесартана цилексетила в дозе 8-12 мг было выполнено у 622 пациентов с верифицированной эссенциальной АГ 1-2 степени, средний возраст составил 57 лет, 61% — мужчины. Эффективность препарата оценивалась по уровню офисного АД, а также с помощью СМАД на 16 неделе участия в исследовании. Снижение САД составило 21,8 мм рт.ст. для АЗЛ-М и -17,5 мм рт.ст. для кандесартана (р<0,0001), снижение ДАД -12,4 мм рт.ст. и -9,8 мм рт.ст., соответственно (р=0,0003) [16].

Полученные ранее данные, а также результаты собственного исследования позволяют рассматривать азилсартана медоксомил как препарат для эффективного контроля АД у пациентов с ИБС и СД 2 типа.

Ограничения исследования

Одноцентровый характер исследования, неконтролируемый дизайн, а также относительно малое число наблюдений.

На фоне лечения препаратом Эдарби® зарегистрированы: снижение среднего САД днем с 144 до 124 мм рт.ст. (р<0,001), среднего ДАД днем с 79 до 75 мм рт.ст. (р<0,001). Индекс времени гипертензии САД в дневные часы сократился с 63% до 12%, ДАД с 18% до 10% (р<0,001), снизились вариабельность САД и ДАД в дневное и ночное время. Через 1 мес. лечения ответ на терапию азилсартаном медоксомилом демонстрировали 45,4%, а через 6 мес. доля пациентов с целевым уровнем АД достигала 69,9%.

В настоящее время иАПФ имеют более весомый уровень доказательности, нежели БРА для лиц с ИБС, однако, клиническая "ниша" их применения может и должна быть расширена в связи с наличием у современных молекул плейотропных эффектов.

Лечение препаратом Эдарби® у пациентов с АГ в сочетании с СД 2 типа и стабильной ИБС приводит к достижению целевого АД, по данным СМАД. Препарат характеризуется хорошим профилем безопасности: зарегистрированные НЯ не были связаны с препаратом.

Отношения и деятельность. Материал подготовлен при поддержке АО "Нижфарм".

Relationships and Activities. The material was prepared with the support of Nizhpharm.

Финансирование. Исследование проведено при поддержке АО "Нижфарм", что не повлияло на собственное мнение авторов.

Funding. The study was performed with the support of the company "Nizhpharm", but it did not affect own opinion of the authors.