Одна из ключевых проблем профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) среди женского населения — недостаточная валидность современных шкал оценки сердечно-сосудистого риска для женщин, что приводит к недооценке вероятности развития серьезных осложнений и позднему началу профилактических мероприятий [1]. Клинические проявления ишемической болезни сердца (ИБС) у женщин имеют особенности, затрудняющие диагностику, например, чаще наблюдается атипичная симптоматика [2]. Наряду с этим, ведущим механизмом развития ишемии миокарда у женщин часто является коронарная микрососудистая дисфункция, в этих случаях при ангиографии могут отсутствовать признаки коронарного атеросклероза. Вместе с тем, каждая третья умершая от ССЗ женщина не имеет обструктивного поражения коронарных артерий (стеноза ≥50%) по данным коронарографии [3]. В связи с этим важной практической задачей является поиск новых гендерспецифических маркеров, позволяющих улучшить стратификацию сердечно-сосудистого риска у женщин, среди которых одним из наиболее перспективных является кальциноз артерий молочной железы (КАМЖ), легко выявляемый при маммографии и ассоциирующийся с более высокой сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью [4-6]. При маммографии наряду со структурными изменениями ткани молочной железы, в 10-15% случаев встречается КАМЖ [7], который с онкологической точки зрения расценивается как "доброкачественная находка", но одновременно с этим может указывать на высокую вероятность неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.

Несмотря на значительное число работ, показавших более высокую частоту ишемического инсульта у женщин с КАМЖ [7], исследования по оценке ультразвуковых маркеров атеросклероза сонных артерий (СА) немногочисленны, предметом изучения чаще всего являлся показатель толщины комплекса интима-медиа (ТКИМ), и лишь в двух известных нам работах были исследованы каротидные атеросклеротические бляшки (АСБ) в сочетании с КАМЖ [8][9]. Вместе с тем, именно наличие одной и более АСБ в СА по данным ультразвукового исследования, рассматривается сегодня не только как причина развития ишемического инсульта, но и как фактор, повышающий уровень сердечно-сосудистого риска в целом [10] в зависимости от числа, размера АСБ [11][12] и "атеросклеротической нагруженности" каротидного бассейна [13].

В связи с этим, цель настоящего исследования — изучение связи КАМЖ с наличием и степенью выраженности атеросклероза СА.

Для включения пациентов в группу исследования были проанализированы 4274 цифровые маммограммы женщин, последовательно прошедших профилактическую или диагностическую маммографию в ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России, НИОИ им. П. А. Герцена — филиал ФГБУ "НМИЦ радиологии" Минздрава России, ООО "Скандинавский Центр Здоровья" (г. Москва) на цифровых маммографических системах Mammomat Fusion (Siemens, Германия), GE Senographe Essential (США), МТЛ Маммо-4МТ (Россия) соответственно. Помимо стандартной диагностики заболеваний молочной железы, на всех маммограммах определялось наличие КАМЖ. Схема формирования группы исследования представлена на рис. 1.

Критерии включения: возраст 40-74 лет; подписанное информированное согласие на участие в исследовании. Критерии исключения: рак молочной железы, отсутствие одной из молочных желез. Все включенные в исследование женщины не имели клинических проявлений цереброваскулярной болезни.

Группы были сформированы по принципу случай-контроль в соотношении 1:1 с учетом возраста. Всего в исследование включено 198 женщин, выполнивших полную программу обследования. Распределение по возрастным группам представлено в табл. 1. Наиболее многочисленной являлась группа 60-69 лет, наименьшей по численности — группа 40-49 лет, что отражает возрастные различия в частоте выявления КАМЖ [14][15].

Женщины были опрошены по анкете, включающей демографические данные, менопаузальный статус, сердечно-сосудистые факторы риска (артериальная гипертония (АГ), сахарный диабет, гиперхолестеринемия и курение), прием лекарственных препаратов, о наличии в анамнезе ССЗ и сопутствующих заболеваний судили по данным опроса и медицинской документации. АГ была диагностирована при систолическом артериальном давлении (АД) ≥140 мм рт.ст. и/или диастолическом АД ≥90 мм рт.ст. и при приеме антигипертензивных препаратов [16]. Диагноз сахарного диабета устанавливали при наличии врачебного заключения о данном заболевании, гликемии натощак ≥7,0 ммоль/л или применении сахароснижающих препаратов [17]. Все женщины прошли физикальное и лабораторное обследование, электрокардиографию.

Степень тяжести КАМЖ на маммограмме оценивали по 12-балльной шкале, в которой учитывалось количество кальцинированных артерий (1-6 баллов), протяженность (1-3 балла) и плотность кальциноза (1-3 балла) [18]. Для каждой молочной железы определяли сумму баллов, если в правой и левой молочной железе показатели различались, то наибольший показатель принимали в качестве итогового балла по каждому случаю.

Дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий проводили в В-режиме широкополосным линейным ультразвуковым датчиком 9-3 МГц (сканнер PHILIPS iU22, УЗ-датчик: L9-3). При дуплексном сканировании были исследованы с обеих сторон общая СА (на всем ее протяжении) и внутренняя СА (на участке, доступном для ультразвуковой визуализации). АСБ определяли как фокальное утолщение стенки сосуда на >50% по сравнению с окружающими участками стенки сосуда или как фокальное утолщение комплекса интима-медиа на >1,5 мм, выступающее в просвет сосуда [19]. Оценивали количество АСБ, показатели среднего, максимального и суммарного стеноза СА, выраженные в %. ТКИМ определяли в соответствии с Манхеймским консенсусом 2004, 2006, 2011 гг. и рекомендациями Американского общества по эхокардиографии 2006, 2008 гг. [19][20] в дистальной трети общей СА на расстоянии 1 см от бифуркации, в области бифуркации и в устье внутренней СА, с обеих сторон, в зоне, свободной от АСБ. Все измерения проводились опытным оператором, не имевшим информации о результатах маммографии.

Статистическая обработка данных проведена при помощи среды R 3.6.1. с открытым кодом. Для оценки отклонения распределения от нормального использован коэффициент непараметрической асимметрии Пирсона. Он вычисляется как разность между средним и медианой, нормированная на стандартное отклонение. Если параметр был унимодальным и имел непараметрическую асимметрию меньше 0,2, то для него приведены среднее и стандартное отклонение (M±SD). Если хотя бы одно из условий нарушено, то для параметра приведены медиана и интерквартильный размах (Me [Q25; Q75]). Качественные показатели описаны относительными частотами в процентах.

Оценка различий между двумя независимыми выборками для непрерывных параметров проводилась критерием Манна-Уитни, для дискретных — точным двусторонним критерием Фишера, p-значения в таблицах 2-4 приведены для одного из этих критериев.

Изучение связи бинарной зависимой переменной КАМЖ (наличие/отсутствие) с факторами, ассоциированными с атеросклерозом СА, проводилось с помощью логистической регрессии. В качестве независимых предикторов использовались такие бинарные переменные, как АСБ (наличие трех бляшек и более/отсутствие трех бляшек и более) и максимальный стеноз (более 30%/30% и менее). Отрезные точки для сведения представленных переменных к бинарным соответствовали третьему квартилю по АСБ и максимальному стенозу. Суммарный стеноз из-за выраженной связи с максимальным стенозом не включался в модель регрессии (коэффициент корреляции Спирмена равен 0,918, p<0,001). Представлены результаты однофакторных и многофакторной регрессионных моделей. Значимость различий для всех проверяемых гипотез устанавливали на уровне р<0,05.

Средний возраст женщин составил 60,9±7,1 лет. В табл. 2 представлена характеристика групп женщин с наличием и отсутствием КАМЖ. Не выявлено различий по этнической принадлежности, уровню образования, статусу курения на момент обследования, индексу массы тела, частоте сахарного диабета, заболеваний щитовидной железы, уровню глюкозы и липидов в крови, приему статинов, гормонзаместительной и антигипертензивной терапии. В то же время, женщины с КАМЖ имели большую частоту менопаузы, ИБС и остеопороза в анамнезе. Не выявлено различий между группами по частоте АГ, в то же время средние показатели систолического и диастолического АД были выше у женщин с КАМЖ.

АСБ в СА были выявлены у 139 (70,2%) обследованных женщин. В группе женщин с КАМЖ АСБ встречались значительно чаще, чем при отсутствии КАМЖ (р=0,005) (табл. 3). Суммарное количество АСБ у женщин с КАМЖ также было значимо выше (р<0,001). В целом, наличие КАМЖ на маммограмме ассоциировалось с более высокой вероятностью наличия АСБ в СА: ОШ 2,57, 95% ДИ 1,36-4,84 (р=0,0032).

У женщин с КАМЖ имелась более высокая степень стенозирования СА, оцениваемая по показателям максимального (р=0,001), суммарного (р<0,001) и среднего (р=0,001) стеноза (табл. 3). Различий между группами по показателю ТКИМ не выявлено (табл. 3). Показатель суммарного стеноза СА в абсолютных значениях у женщин с КАМЖ достигает 250%, тогда как при отсутствии КАМЖ — не превышает 125% (рис. 2).

При проведении однофакторного регрессионного анализа получено, что, при наличии более 2 АСБ риск выявления КАМЖ возрастал в 3,79 раз, а при максимальном стенозе более 30% — в 2,88 раз (табл. 4).

Выявлена положительная связь между выраженностью каротидного атеросклероза и степенью тяжести КАМЖ, при которой у лиц с более высокими показателями максимального и суммарного стеноза СА, выраженными в процентах, наблюдался более тяжелый КАМЖ, оцениваемый в баллах (р=0,018 и р=0,003, соответственно) (табл. 5).

Маммография — "золотой стандарт" лучевой диагностики рака молочной железы, раннее выявление которого значительно повышает шансы женщин на успешное лечение [21]. В настоящем исследовании была изучена связь между наличием КАМЖ на маммограмме и более высокой вероятностью атеросклероза СА, что позволило подтвердить перспективу использования маммографии, как скрининговой методики для выявления женщин с повышенным уровнем сердечно-сосудистого риска.

Проведенное исследование не выявило различий между женщинами с наличием и отсутствием КАМЖ по основным факторам риска развития атеросклероза: уровню липидов и глюкозы крови, индексу массы тела, частоте АГ, сахарного диабета, курения, приему статинов, гормонзаместительной и антигипертензивной терапии, что не позволяет рассматривать выявленную связь между КАМЖ и каротидным атеросклерозом в рамках традиционной концепции атерогенеза. Однако с учетом Различают две основные формы кальциноза арданных литературы можно высказать некоторые терий в зависимости от анатомической локализации предположения о механизмах развития данного поражения [22]. Первый тип кальциноза возникает феномена. в интиме, обычно наблюдается в артериях среднего и крупного размера и связан с атеросклеротическим процессом формирования липидной бляшки. При втором типе поражается медиальная оболочка сосудов малого и среднего калибра, в которой наблюдается диссеминированное и прогрессирующее отложение фосфата кальция [23], этот тип кальциноза известен как медиальный кальциноз артерий (МКА) или артериосклероз Мёнкеберга. КАМЖ — форма МКА, полагают, что присутствие КАМЖ на маммограмме указывает на наличие МКА и в других сосудистых областях [5].

МКА вызывает повышение жесткости артериальной стенки, что приводит к фундаментальным нарушениям центральной гемодинамики: изменению формы пульсовой волны, увеличению постнагрузки левого желудочка, снижению перфузии коронарных артерий и увеличению пульсового давления [24-26]. Существует мнение, что механизмы формирования ССЗ у женщин с КАМЖ в значительной мере связаны именно с увеличением артериальной жесткости из-за наличия МКА в других сосудистых областях [5].

Характер взаимодействия между МКА и атеросклерозом имеет прежде всего биомеханическую природу. При интактной медиальной оболочке развитие АСБ первоначально не приводит к уменьшению просвета сосуда за счет его расширения по окружности [27], и только позднее происходит внутреннее ремоделирование, приводящее к "выбуханию" атеромы и уменьшающее площадь просвета сосуда. Если медиальная оболочка кальцинирована, её жесткость может быть намного больше, чем жесткость интимы [28] и при прогрессировании атеросклероза она будет ограничивать возможность сосуда к расширению и способствовать "выдвижению" бляшки в просвет сосуда и ускоренному формированию его стеноза.

Выявленная в настоящем исследовании положительная связь между КАМЖ и каротидным атеросклерозом может быть интерпретирована исходя из представленных выше биомеханических закономерностей. Можно предположить, что у женщин с КАМЖ имеются проявления кальцификации медиальной оболочки СА, ограничивающей дилатацию сосуда на начальном этапе развития атеросклеротических изменений, это приводит к ускорению внутреннего ремоделирования и развитию более раннего и более выраженного стенозирования сосуда, что и было нами отмечено в группе женщин с наличием КАМЖ.

В настоящем исследовании выявлена статистически значимая положительная связь между бессимптомно протекающим атеросклерозом СА и КАМЖ. Показано, что у женщин с КАМЖ наличие хотя бы 1 АСБ в СА встречается значимо чаще, чем при отсутствии КАМЖ — в 79,8% и 60,6% случаев соответственно (р=0,005). При этом у женщин с КАМЖ по сравнению с женщинами без КАМЖ имеется большее количество АСБ (р<0,001), а также более выраженная степень стенозирования СА, оцениваемая по показателям максимального, суммарного и среднего стеноза артерии (p=0,001). Т.о., женщины с КАМЖ имеют не только более высокую вероятность наличия атеросклероза СА, как такового, но и большую степень выраженности атеросклеротических изменений в каротидной области.

Результаты настоящего исследования согласуются с данными немногочисленных известных работ, посвященных связи КАМЖ с атеросклерозом каротидной зоны. В исследовании N. Sedighi с соавт. в группе из 204 женщин вероятность АСБ в СА при КАМЖ оказалась в 3 раза выше, чем при отсутствии кальциноза (ОШ 3,13; 95% ДИ 1,3-7,57) [8]. Аналогичные данные получены в меньшей по численности группе женщин (n=80), где у женщин с наличием и отсутствием КАМЖ АСБ в СА были выявлены в 96% и 22% случаев соответственно [9]. В указанном исследовании была продемонстрирована связь атероматоза СА со степенью тяжести КАМЖ — при умеренно выраженном кальцинозе отмечена более высокая частота выявления АСБ, чем при легком.

В настоящем исследовании, в отличие от ряда зарубежных работ [29-31], не выявлено связи КАМЖ с более высокими значениями ТКИМ, что, по-видимому, было обусловлено одинаковой частотой АГ в сравниваемых группах — фактора, оказывающего наиболее существенное влияние на величину данного параметра.

Особо значимым результатом настоящей работы является впервые продемонстрированная в России связь между тяжестью КАМЖ и выраженностью каротидного атеросклероза, когда более тяжелому КАМЖ, оцениваемому в баллах, соответствовала более высокая степень стенозирования СА, определяемая по показателям максимального (р=0,018) и суммарного стеноза (р=0,003). Выявленная закономерность показывает, что наличие тяжелого КАМЖ может служить индикатором более выраженных атеросклеротических изменений СА, и, соответственно, более высокого уровня сердечно-сосудистого риска. Эти результаты находятся в полном соответствии с известными данными литературы о более высокой вероятности ИБС при умеренном и тяжелом КАМЖ по сравнению с легким кальцинозом [4].

Проведенное исследование подтвердило значение КАМЖ, как перспективного маркера сердечно-сосудистого риска у женщин и целесообразность учета данного показателя при разработке персонализированных профилактических стратегий. Показана необходимость количественной оценки проявлений КАМЖ на маммограмме, так как более тяжелый кальциноз может указывать на более выраженный атеросклероз СА и, соответственно, на более высокий уровень сердечно-сосудистого риска.

Раннее выявление заболеваний атеросклеротического генеза представляет большой практический интерес, так как связанный с этим риск осложнений может быть снижен при начале профилактики на ранних стадиях патологического процесса. Определение КАМЖ при маммографии является одним из перспективных подходов к выявлению бессимптомных женщин с более высоким сердечно-сосудистым риском, нуждающихся в дополнительном обследовании и профилактическом лечении. Данная технология требует детальной разработки и внедрения в практику проведения профилактических осмотров женского населения, что позволит использовать маммографию для совместного скрининга двух наиболее тяжёлых и потенциально фатальных заболеваний в женской популяции — рака молочной железы и ССЗ.

Ограничения исследования

Представленные закономерности были получены на выборке женщин, обратившихся в медицинскую организацию для проведения диагностической и профилактической маммографии по направлению врача или по собственной инициативе. При более широком охвате групп женского населения маммографическим обследованием в рамках диспансеризации и профилактических осмотров могут наблюдаться несколько иные закономерности, связанные, в частности, с наличием сопутствующих заболеваний и факторов риска, что планируется изучить в дальнейших исследованиях.

Наличие КАМЖ на маммограмме ассоциируется с более высокой частотой атеросклероза СА, а также с большей выраженностью атеросклеротических изменений в СА. Выявлена положительная связь между степенью тяжести КАМЖ и степенью стенозирования СА. Получены новые данные о неблагоприятной значимости КАМЖ, что подтверждает перспективность использования маммографии как скрининговой методики для выявления лиц с повышенным уровнем сердечно-сосудистого риска.

Отношения и Деятельность. Нет.

Relationships and Activities. None.

Финансирование. Исследование проведено при поддержке ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины" Минздрава России.

Funding. The study was performed with the support of National Medical Research Center for Therapy and Preventive Medicine.