В настоящее время общепризнано, что минимальная длительность лечения тромбоза глубоких вен нижних конечностей антикоагулянтами должна составлять 3 месяца [1-6]. Тромбоз магистральных поверхностных вен нижних конечностей с умеренным риском перехода на глубокие вены рекомендуют лечить антикоагулянтами в течение 1,5 месяцев. Эта рекомендация основана на результатах проведенных рандомизированных контролируемых исследований, где предпочитали именно такую длительность использования антикоагулянтов [7]. При этом после прекращения лечения антикоагулянтом у части больных отмечались рецидивы венозных тромбоэмболических осложнений — в 0,3% случаев в течение месяца после прекращения 1,5-месячного введения фондапаринукса натрия в исследовании CALISTO, у 7,7% больных в течение 60 дней после прекращения 30-дневного лечения парнапарином натрия в исследовании STEFLUX и в 4,0% случаев в течение 1,5 месяцев после прекращения 1,5-месячного лечeния фондапаринуксом натрия или ривароксабаном в исследовании SURPRISE [8-10]. По данным анализа исследования STEFLUX независимыми предикторами суммы случаев тромбоза глубоких вен нижних конечностей с симптомами, тромбоэмболии легочных артерий с симптомами, распространения тромбоза к соустью с симптомами или рецидива тромбоза поверхностных вен с симптомами в течение 60 дней после прекращения лечения антикоагулянтом были наличие в анамнезе венозного тромбоза и тромбоэмболии легочных артерий и/или семейный анамнез венозных тромбоэмболических осложнений, а также отсутствие варикозного расширения поверхностных вен нижних конечностей [11]. Очевидно, это может быть аргументом в пользу продлённого использования антикоагулянтов у отдельных больных с тромбозом магистральных поверхностных вен нижних конечностей, умеренным риском перехода на глубокие вены и сохраняющимися факторами риска рецидива венозных тромбоэмболических осложнений.

В данном сообщении представлены результаты продленного наблюдения больных, включенных в проспективное рандомизированное исследование по сопоставлению 1,5 месячного медикаментозного лечения острого восходящего варикотромбофлебита и подходов, основанных на эндовенозной лазерной облитерации в области соустья большой подкожной вены в сочетании с краткосрочным лечением антикоагулянтами или отказом от антикоагулянтной терапии (дизайн и предварительные результаты исследования опубликованы ранее [12]).

Включение больных в проспективное рандомизированное открытое клиническое исследование осуществлялось с сентября 2021 по август 2023 гг. Исследование было выполнено амбулаторно на базе Национального медицинского исследовательского центра терапии и профилактической медицины Минздрава России.

Проведение клинического исследования одобрено этическим комитетом ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России. Включение больных осуществлялось после подписания информированного согласия.

Рандомизация (с использованием генератора случайных чисел) осуществлялась в день постановки диагноза или на следующий день.

Больные были распределены на 3 группы.

Группа 1. Эндовенозная лазерная облитерация в области соустья большой подкожной вены без использования антикоагулянтов в сочетании с компрессионной терапией (компрессионные чулки 2 класса компрессии) в течение 45 суток.

Группа 2. Эндовенозная лазерная облитерация в области соустья большой подкожной вены и 7 дней антикоагулянтной терапии (фондапаринукс натрия в дозе 2,5 мг подкожно 1 раз в сутки; первая инъекция после операции) в сочетании с компрессионной терапией (компрессионные чулки 2 класса компрессии) в течение 45 суток.

Группа 3. Антикоагулянтная терапия (фондапаринукс натрия в дозе 2,5 мг подкожно 1 раз в сутки) в течение 45 суток в сочетании с компрессионной терапией (компрессионные чулки 2 класса компрессии) в течение 45 суток.

Критерии включения в исследование: возраст 18 лет и старше; острый тромбофлебит варикозно измененных поверхностных вен нижних конечностей с локализацией тромба в стволе большой подкожной вены и/или в ее крупных притоках на расстоянии не менее 5 см от сафено-феморального соустья; подписанное информированное согласие.

Критерии невключения в исследование:

Компрессионная ультрасонография вен нижних конечностей выполнялась по стандартному протоколу с обязательной оценкой глубоких вен нижних конечностей в день рандомизации, на следующий день (в группах 1 и 2), на 7±2, 45±2 и 90±2 сутки после рандомизации. При внезапном утяжелении клинической симптоматики и/или подозрении на распространение венозного тромбоза было предусмотрено внеплановое исследование.

Оценка конечных точек, характеризующих эффективность, осуществлялась до 90±2 суток после рандомизации. В качестве конечной точки, характеризующей эффективность, рассматривалась сумма случаев тромбоза глубоких вен нижних конечностей, тромбоэмболии легочных артерий с симптомами, нарастания тромбоза поверхностных вен, рецидива тромбоза поверхностных вен или вовлечения в тромбоз надфасциального сегмента перфорантной вены до уровня фасции до 45-го дня после рандомизации.

Нарастание тромбоза поверхностных вен констатировали при увеличении размера тромба как минимум на 2 см. Рецидив тромбоза констатировали при выявлении тромба в другой поверхностной вене, не связанного с увеличением исходного тромба, или при выявлении нового тромба в той же вене, отграниченного от исходного участком вены без признаков тромбоза длиной как минимум 10 см. Тромбоэмболию легочной артерии диагностировали при наличии объективного подтверждения при компьютерной томографии с контрастированием легочных артерий, легочной ангиографии или на аутопсии. Тромбоз глубоких и поверхностных вен нижних конечностей было необходимо подтвердить при компрессионной ультрасонографии.

Оценка конечных точек, характеризующих безопасность, осуществлялась до 45±2 суток после рандомизации. В качестве конечной точки, характеризующей безопасность, учитывались кровотечения, тяжесть которых классифицировалась по критериям Международного общества по тромбозу и гемостазу (International Society on Thrombosis and Haemostasis — ISTH) и Академического исследовательского консорциума (Bleeding Academic Research Consortium — BARC) [13-15].

Статистические методы. Для дискретных величин представлены частоты встречаемости, для непрерывных величин с нормальным распределением — средние значения и стандартное отклонение, для непрерывных величин с распределением, отличным от нормального — медианы и межквартильный размах. Для определения нормальности распределения непрерывных переменных использовали тест Шапиро-Уилка, визуальную оценку и оценку асимметрии распределения.

Дискретные величины в группах сопоставлялись с помощью критерия χ2. Сравнение трех групп по непрерывным показателям с нормальным распределением осуществлялось с помощью одномерного дисперсионного анализа ANOVA. В случаях, когда распределение отличалось от нормального, использовался непараметрический ранговый критерий Краскела-Уоллиса.

Для оценки динамики дихотомических переменных использовался критерий МакНемара, для оценки динамики непрерывных величин — ранговый критерий Вилкоксона.

Статистически значимыми считали различия при значениях двустороннего р<0,05.

Проанализированы данные 91 рандомизированного больного, из них 30 в группе 1, 32 в группе 2 и 29 в группе 3. Их характеристика представлена в табл. 1.

Средний возраст больных ставил 49,4±14,2 лет, преобладали женщины (73,6%). Артериальная гипертензия отмечалась у 19,8% больных, курили 15,4%, ИМТ составлял в среднем 25,4±3,6 кг/м2, ожирение имелось в 6,6% случаев. Сахарный диабет 2 типа отмечен у 2 больных, ишемическая болезнь сердца (ИБС) — у 2, нарушения ритма сердца (в основном фибрилляция предсердий) — у 6, хроническая сердечная недостаточность II функционального класса — у 1 больного, аутоиммунное заболевание (склеродермия) в фазе ремиссии — у 1. Излеченное злокачественное новообразование в анамнезе (опухоль молочной железы с мастэктомией в 2017 г. и курсами химиотерапии) отмечено у 1 больной. Предшествующие эпизоды варикотромбофлебита отмечались в 3 случаях (3,3%), причем у 2 больных из группы 3 отмечались повторные эпизоды на обеих нижних конечностях.

Внешние факторы, способные спровоцировать венозный тромбоз, выявлены у 19 больных (20,9%) — поверхностная травма голени у 14, тяжелая физическая нагрузка у 3, длительный авиаперелет у 1, недавно перенесенная новая коронавирусная инфекция у 1.

Медиана длительности клинических проявлений варикотромбофлебита составляла 6 суток. Тромбоз локализовался в стволе большой подкожной вены у 96,7% больных, крупные притоки были вовлечены в 29,7% случаев. Медиана расстояния от проксимального участка тромба до сафено-феморального соустья составляла 42,5 см, медиана протяженности тромба — 11,5 см.

При сопоставлении групп отмечено единственное статистически значимое различие между группами — больные, рандомизированные в группу 3, оказались заметно старше.

У всех больных, подвергнутых эндоваскулярной лазерной облитерации в области соустья большой подкожной вены, достигнуто стойкое прекращение кровотока в месте вмешательства. За 90±2 суток случаев вовлечения в тромбоз надфасциального сегмента перфорантной вены до уровня фасции, распространения тромбоза на глубокие вены, тромбоэмболии легочных артерий не отмечено.

До 45±2 суток случаев нарастания и рецидива тромбоза поверхностных вен не выявлено. В дальнейшем тромбозы поверхностных вен отмечены у 2 больных из группы 3. У одного из них через 5 дней после прекращения 45-дневного лечения фондапаринуксом натрия при компрессионной ультрасонографии наряду с начальной реканализацией исходного тромбоза ствола и притоков больной подкожной вены справа был выявлен бессимптомный тромбоз глубокой вены голени на контралатеральной конечности. У этого больного до включения в исследование уже отмечались эпизоды тромбоза поверхностных вен нижних конечностей. Во втором случае после 45-дневного лечения фондапаринуксом натрия отмечена удовлетворительная реканализация исходного тромбоза ствола и притоков большой подкожной вены слева. На 21-е сутки после отмены 1,5-месячного введения фондапаринукса натрия появилось болезненное уплотнение и покраснение в нижней трети левой голени. Был обнаружен тромб в реканализированном притоке большой подкожной вены без вовлечения ее ствола. В обоих случаях было возобновлено лечение антикоагулянтом с положительным эффектом, дальнейшего распространения тромбоза не произошло.

Из геморрагических осложнений отмечались только гематомы и кровоподтеки в группах 1 и 2, которые отмечены на следующий день после инвазивного вмешательства. Через 7±2 суток после рандомизации выявлялись гематомы и кровоподтеки у 11 и 9 больных, соответственно. Статистически значимых различий по их частоте между группами 1 и 2 не было. Во всех случаях тяжесть геморрагических осложнений соответствовала легкой по критериям ISTH и 1 типу по критериям BARC.

Согласно критериям невключения и исходной характеристике изученных больных в данное исследование были включены в основном пациенты с низком риском рецидива тромбоза поверхностных вен нижних конечностей и удаленным расположением проксимальной границы тромба по отношению к сафено-феморальному соустью. При этом в случаях, когда антикоагулянт применялся в течение 1 недели или не применялся вовсе, новых эпизодов венозного тромбоза не было. Этот результат заметно отличается от полученного в проведенных ранее клинических исследованиях. Так, в исследовании CALISTO сумма случаев смерти, тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочных артерий с симптомами, распространения тромбоза к соустью с симптомами или рецидива тромбоза поверхностных вен с симптомами до 47-го дня при лечении фондапаринуксом натрия составляла 0,9%, в группе плацебо — 5,9% [8]. При этом средний возраст больных, включенных в данное исследование, составлял 57 лет, наличие варикотромбофлебита отмечено в 89% случаев, венозные тромбозы в анамнезе отмечались у 12%. Ожирение отмечалось у 37% больных, хроническая сердечная или дыхательная недостаточность у 7%, злокачественные новообразования в анамнезе у 2%, известная тромбофилия у 1,2%, аутоиммунное заболевание у 0,8%. В исследовании SURPRISE во время 1,5-месячного лечения фондапаринуксом натрия и ривароксабаном сумма указанных выше неблагоприятных исходов составляла 2% и 3%, соответственно [10]. В этом исследовании варикотромбофлебит отмечался в 70% случаев, венозные тромбозы в анамнезе у 49% больных. Средний ИМТ составлял 29 кг/м2, злокачественные новообразования отмечено у 10% больных. В целом на каждого больного приходилось в среднем по одному дополнительному фактору риска венозных тромбоэмболических осложнений.

Очевидно, что в данном клиническом исследовании отсутствие утяжеления венозного тромбоза за 3-месячный срок наблюдения обусловлен низким риском возникновения и прогрессирования тромбоза у большинства изученных больных. При этом наличие восходящего варикотромбофлебита с локализаций тромба в большой подкожное вене и/или ее крупных притоках достаточно далеко от сафено-феморального соустья само по себе, очевидно, не указывает на повышенный риск прогрессирования заболевания в ближайшие 3 месяца. Эти результаты нельзя распространить на пациентов с более высокой вероятностью прогрессирования варикотромбофлебита, для которых приемлемость подходов с малоинвазивным лечением при сокращенной длительности применения антикоагулянта или отказом от антикоагулянтов нуждается в дополнительном изучении.

2 новых случая тромбоза поверхностных вен возникли в группе 1,5-месячного лечения фондапаринуксом натрия, что на первый взгляд кажется парадоксальным. Однако оба случая отмечены у больных с высоким риском рецидива, у которых уже был не один эпизод варикотромбофлебита в анамнезе. Очевидно, эти случаи, как и анализ накопленных ранее фактов, свидетельствуют в пользу продления лечения варикотромбофлебита антикоагулянтами у больных с сохраняющимися факторами риска рецидива венозных тромбоэмболических осложнений (в данном случае — повторные эпизоды варикотромбофлебита на разных конечностях).

Ограничения исследования

Полученные результаты нельзя распространить на пациентов с более высокой вероятностью прогрессирования варикотромбофлебита, для которых приемлемость подходов с малоинвазивным лечением при сокращенной длительности применения антикоагулянта или отказом от антикоагулянтов нуждается в дополнительном изучении.

В группе больных с низким риском прогрессирования венозного тромбоза и преимущественно дистальной локализацией острого восходящего варикотромбофлебита большой подкожной вены и/или ее крупных притоков после эндовенозной лазерной облитерации не отмечалось случаев прогрессирования венозного тромбоза в течение ближайших 3 месяцев как при сокращении сроков лечения антикоагулянтами, так и при отказе от использования антикоагулянтов.

Отношения и Деятельность. Нет.

Relationships and Activities. None.

Финансирование. Исследование выполнено в рамках государственного задания “Выбор оптимального способа лечения острого восходящего варикотромбофлебита вен нижних конечностей: сопоставление результатов эндовенозной лазерной облитерации большой подкожной вены и консервативной терапии", УДК 61:577.1, регистрационный № 121021100116-2.

Funding. The work was carried out within the framework of the state task "Choosing the optimal method of treatment of acute ascending varicothrombophlebitis of the veins of the lower extremities: comparison of the results of endovenous laser obliteration of the great saphenous vein and conservative therapy", UDC 61:577.1, Registration No. 121021100116-2.