Сердечно-сосудистые заболевания и, в частности, ишемическая болезнь сердца (ИБС) сохраняют ведущие позиции среди причин смертности и инвалидизации населения во всем мире [1]. Несмотря на 25% снижение смертности от ИБС, она остается лидирующей причиной смерти. Существенное бремя ИБС приводит к высокой распространенности хронической сердечной недостаточности (ХСН), которая в половине случаев имеет ишемическую этиологию [2]. При этом, ХСН, осложнившая течение ИБС, еще больше снижает функционирование пациентов как за счет снижения толерантности к нагрузке, так и из-за ухудшения качества их жизни. Прогресс в фармакотерапии ИБС и ХСН наряду с ростом доступности реваскуляризации способствовали существенному снижению смертности этих пациентов и увеличению продолжительности их жизни. Однако ограниченная длительность функционирования стентов и шунтов, а также отсутствие доказанных преимуществ по влиянию на прогноз по сравнению с консервативной стратегией неизбежно привели к росту доли лиц с рефрактерной стенокардией [3]. Кроме того, у части пациентов проведение реваскуляризации не представляется возможным из-за особенностей строения или поражения коронарного русла или предшествующих вмешательств. Требуется поиск методов лечения, способных эффективно и безопасно дополнить эти две стратегии. Таким дополнительным методом лечения пациентов с ИБС, осложненной ХСН, доказавшим свою эффективность, является усиленная наружная контрпульсация (УНКП), эффективность и безопасность которой уже продемонстрированы в ряде исследований [4-8]. Неинвазивный характер лечения УНКП, относительно небольшая стоимость и возможность применения в амбулаторных условиях являются дополнительными его преимуществами. Стандартное лечение УНКП включает курсы из 35 одночасовых процедур, проводимых 1 или 2 раза в год [9]. Однако при курсовом лечении клинические и сосудистые эффекты УНКП сохраняются в течение нескольких месяцев [10]. Поэтому актуальным является изучение эффективности альтернативных режимов УНКП.

Цель исследования — изучить влияние различных режимов терапии УНКП на толерантность к физической нагрузке, качество жизни, показатели структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы у пациентов со стабильной ИБС, осложненной ХСН.

Для изучения эффектов различных режимов терапии УНКП использовались данные пациентов из открытого рандомизированного исследования EXCEL (Long-term Effects of enhanced eXternal CountErpuLsation; NCT05913778) [11]. Дополнительно в исследование в 2017-2018 гг. включены 90 пациентов со стабильной ИБС, осложненной ХСН, с аналогичными критериями включения и исключения, которые были рандомизированы в три группы с различными режимами терапии УНКП.

Критерии включения: возраст от 40 до 75 лет; верифицированная стабильная ИБС, течение которой осложнилось ХСН (II-III функциональный класс (ФК) NYHA) со сниженной (<40%) или промежуточной (40-49%) фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ); оптимальная медикаментозная терапия (ОМТ) по поводу стабильной ИБС и ХСН минимум 3 месяца до включения в исследование; подписанное информированное добровольное согласие на участие в исследовании.

Критерии невключения: острый коронарный синдром <6 нед. до включения в исследование; аортокоронарное шунтирование или чрескожное коронарное вмешательство <6 месяцев до включения в исследование; тромбофлебиты и/или флебиты в анамнезе; аневризма грудной или брюшной аорты; тяжелая патология клапанного аппарата сердца (умеренная или тяжелая степени аортальной недостаточности, аортального стеноза, митральной недостаточности; II-IV степени митрального стеноза); высокая лёгочная гипертензия (2-3 степень); аритмии, влияющие на синхронизацию работы устройства УНКП с электрокардиографией; декомпенсация сердечной недостаточности; неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление >180 мм рт.ст., диастолическое артериальное давление >110 мм рт.ст.); коагулопатии; выраженные хронические заболевания лёгких с вентиляционными нарушениями от умеренной степени и выше; катетеризация сердца, проведенная в течение 4 недель до исследования; лечение антикоагулянтами с протромбиновым временем >15 сек/ международное нормализованное отношение >3; беременность, кормление грудью; наличие острых инфекционных/воспалительных заболеваний.

Критерии исключения: появление в процессе исследования состояний, перечисленных в числе критериев невключения, либо отказ пациента от дальнейшего участия в исследовании.

Верификация ИБС осуществлялась на основании выполненных ранее коронароангиографии без стентирования коронарных артерий, стентирования или шунтирования коронарных артерий, инфаркта миокарда в анамнезе. Верификация ХСН со сниженной или промежуточной фракцией выброса левого желудочка осуществлялась на основании данных эхокардиографии (ФВ ЛЖ <40% или 40-49%, соответственно) и повышения уровня N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида (NTproBNP, >125 пг/дл).

Все пациенты, включенные в исследование, находились на амбулаторном наблюдении, получали ОМТ по поводу ИБС и ХСН. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО Первого МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет).

Все пациенты принимали блокатор РААС (ингибитор ангиотензинпревращающего фермента/блокатор рецепторов ангиотензина II/валсартан+сакубитрил), бета-адреноблокатор, антагонист альдостерона в подобранных дозах в составе комбинированной терапии минимум 3 месяца до включения в исследование.

Дизайн исследования представлен на рис. 1.

Таким образом были сформированы 5 групп с различными режимами терапии УНКП с использованием кардиотерапевтического комплекса ЕЕСР® Therapy System TS3 (Vasomedical Inc., США) и группа плацебо-контрпульсации:

Всем пациентам исходно и через 12 мес. выполнялись оценка статуса функционального класса по NYHA, клинического статуса (ШОКС: шкала оценки клинического состояния в модификации В. Ю. Мареева, уровня NT-proBNP, качества жизни (опросники SF-36, Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (MLHFQ)), эхокардиография (Vivid I, GE, США), а также оценка пациентами по 100-мм визуальной аналоговой шкале (ВАШ) общей эффективности проведенного за 12 мес. лечения УНКП. Оценка толерантности к физической нагрузке (тест 6-минутной ходьбы; 6МХТ) проводилась исходно, через 3, 6, 9 и 12 мес.

Контроль безопасности проведения процедур УНКП осуществлялся путем наблюдения за нежелательными побочными реакциями во время процедур УНКП. Также регистрировались случаи возникновения неблагоприятных сердечно-сосудистых клинических исходов, новых случаев фибрилляции предсердий, сахарного диабета (СД), снижения функции почек (снижение расчётной скорости клубочковой фильтрации на уровне не менее 50% или снижение более чем на 30 мл в минуту на 1,73 м2 от рандомизации до менее 60 мл в минуту на 1,73 м2) в течение 12 мес. наблюдения, а также частота развития комбинированной конечной точки (ККТ: комбинация случаев неблагоприятных исходов, госпитализаций по поводу ХСН, развития новых случаев ФП, СД, снижения функции почек).

Статистический анализ

Статистическая обработка данных проведена с использованием программы SPSS Statistics 27 (IBM, США). Результаты представлены как медиана (Ме) и интерквартильный размах (25%; 75%) или среднее (М) и стандартное отклонение (SD). Для сравнения групп между собой применяли U-критерий Манна-Уитни для количественных и качественных порядковых переменных и двусторонний точный тест Фишера для категориальных переменных, критерий Краскела-Уоллиса для сравнения трех и более групп. Для оценки изменений показателей по сравнению с исходным уровнем (внутри каждой группы) применялся тест Вилкоксона для количественных и качественных порядковых переменных и хи-квадрат МакНемара для категориальных переменных. Статистически значимыми считали различия при двустороннем уровне р<0,05. Для оценки роли УНКП в эффективности лечения пациентов с ХСН исследовали наличие и силу связей между характеристиками лечения УНКП и изучаемыми параметрами с построением матрицы коэффициентов корреляций, представленных графически. Для оценки степени монотонной связи использовали коэффициент корреляции Спирмена r(S). После определения индивидуальной значимости коэффициентов корреляции (то есть попарно) для определения их групповой значимости в каждой группе больных использовали поправку Benjamini-Yekutieli для множественных сравнений. При проведении анализа Каплан-Майера оценивалась функция бессобытийной выживаемости в изучаемых группах.

Характеристика изучаемых групп

Изучаемые группы были сопоставимы по основным клинико-демографическим показателям (табл. 1).

За время наблюдения пациенты исследуемых групп лечение УНКП переносили удовлетворительно. Из побочных эффектов УНКП у 3 (7,5%) пациентов группы 1, у 4 (10%) пациентов группы 2, у 2 (6,7%) группы 4 и у 3 (10,0%) — группы 5 (все мужского пола) отмечалось появления эрекции во время процедур УНКП, а также улучшение эректильной функции в дальнейшем. Также следует отметить, что часть пациентов (преимущественно с ЧСС>75 мин-1) субъективно хуже переносила УНКП в режиме 1:1, что потребовало проведения процедур в режиме 1:2 (n=32; 15,2% от общего числа пациентов).

Функциональный статус и толерантность к физической нагрузке

За время наблюдения (12 месяцев) значимой динамика среднего ФК ХСН оказалась только в группах 1-5, но не в группе 0 (см. рис. 2).

Схожие изменения были отмечены и при оценке толерантности к физической нагрузке. Увеличение дистанции ходьбы по данным 6МХТ выявлено во всех группах, однако значимой динамика оказалась только в группах 1 (на 24,9%), 2 (на 44,5%), 3 (на 31,8%), 4 (на 49,1%) и 5 (на 58,6%), но не в группе 0 (на 6,6%) (рис. 3). При этом доля пациентов с увеличением дистанции в 6МХТ >20% через 12 мес. составила соответственно 72,5%, 97,5%, 76,7%, 90%, 100% и 7,7%.

Качество жизни

При оценке динамики качества жизни, у пациентов групп УНКП отмечено значимое ее улучшение как по MLHFQ, так физического и психологического компонентов здоровья (SF-36) (табл. 2).

Структурно-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы и клинический статус

При использовании ШОКС значимое улучшение клинического состояния отмечено во всех группах, однако максимальным оно было в группах 2, 4 и 5, значимо превышавшее таковое в группах 0, 1 и 4 (p<0,001). Схожая динамика была наблюдалась и при оценке уровней NT-proBNP (табл. 3). Значимое улучшение сократительной функции ЛЖ по данным ЭхоКГ отмечено только в группах 1-5. При этом динамика ФВ ЛЖ в группах 2, 4 и 5 значимо превышала таковую в остальных группах.

Наблюдаемые неблагоприятные исходы

Частота наблюдаемых неблагоприятных сердечно-сосудистых клинических исходов в течение 12 мес. наблюдения, а также появление новых случаев ФП, СД, снижения функции почек в изучаемых группах представлены в табл. 4.

В группе 0 зарегистрирован 1 (2,5%) случай смерти на 11-м мес. наблюдения (использовались последние полученные данные). Все остальные пациенты завершили исследование. Максимально часто неблагоприятные исходы регистрировались в группе 0, частота которых была значимо больше таковых в остальных группах. В группе 5 отмечен только один случай госпитализации по поводу ХСН, остальные неблагоприятные исходы не отмечались.

При проведении корреляционного анализа (рис. 4) выявлены статистически значимые положительные корреляции между кумулятивной дозой УНКП (в часах) и динамикой толерантности к физической нагрузке, клинического состояния, уровнем NT-proBNP, ФВ ЛЖ, качества жизни, а также значимые отрицательные корреляции между этими показателями и частотой госпитализаций по поводу ХСН. Кроме того, отмечена статистически значимая отрицательная корреляция между режимом УНКП и уровнем NT-proBNP.

При применении лог-рангового теста показано, что кумулятивная выживаемость в группах 2, 4 и 5 была значимо выше таковой в остальных группах, и, соответственно, кумулятивный риск развития событий в группах 2, 4 и 5 был минимальным (рис. 5).

При оценке пациентами общей эффективности проведенного за год лечения УНКП по ВАШ максимальной она оказалась в группах 5 [ 85,2 (79,5; 94,8)], 4 [ 79,7 (72,7; 87,5)], 2 [ 74,3 (69,7; 84,3)] и 3 [ 69,8 (59,5; 78,5)]. В группах 0 и 1 оценки по ВАШ составили, соответственно, [ 15,1 (6,6; 17,1)] и [ 32,0 (24,9; 38,0)] и были значимо ниже таковых в группах 2-5 (p<0,001).

В исследовании EXCEL [11], одном из первых рандомизированных исследований УНКП в отечественной практике, проводилось сравнение стандартных протоколов УНКП, проводимых 1 или 2 раза в год, с плацебо-контрпульсацией. При этом максимальные эффекты УНКП, естественно, наблюдались в группе с бóльшим количеством процедур в год.

В настоящем исследовании также продемонстрировано что выраженность эффекта УНКП прямо коррелировала с количеством процедур за год и схемой лечения. Максимальные эффекты (положительная динамика уровней NT-proBNP, толерантности к нагрузке, ФВ ЛЖ, качества жизни, неблагоприятных событий, а также оценка пациентами эффективности лечения по ВАШ) отмечались в группах, получивших большее количество процедур УНКП (70-108 часов в год).

Следует отметить, что переносимость лечения УНКП была удовлетворительной во всех группах. По нашему собственному опыту, тщательный отбор пациентов с исключением противопоказаний и соблюдением техники проведения лечения УНКП позволяет существенно снизить или избежать возникновения побочных эффектов. Из зарегистрированных побочных эффектов у 12 (7,1%; 6,7-10,0% в группах) пациентов (все мужского пола) отмечалось появления эрекции во время процедур УНКП. Следует отметить, что данный "побочный эффект" позитивно воспринимался самими пациентами.

По данным других авторов наиболее часто из побочных эффектов при УНКП наблюдались болезненность в месте наложения манжет, повреждение кожи, парестезии в ногах [12].

Позитивное влияние УНКП на толерантность к нагрузке, клинический статус больных и качество жизни было неоднократно продемонстрировано в различных клинических исследованиях, систематических обзорах и мета-анализах [4][5][10][13-15], однако абсолютное большинство работ проводилось с использованием стандартного протокола УНКП. В нашем исследовании максимальные эффекты УНКП отмечены в группах постоянного (номера 5 и 6) и курсового (номер 3) воздействия, что прямо коррелировало с количеством выполненных процедур. По оценке эффективности лечения УНКП самими пациентами по ВАШ максимальный эффект также наблюдался в этих группах. Наиболее эффективной по влиянию на толерантность к нагрузке, клинический статус, качество жизни, уровень NT-proBNP и ФВ ЛЖ оказалась схема лечения УНКП в 5-й группе — месячный курс с последующим выполнением процедур по 2 ч в неделю на протяжении года.

В нашей работе параметр "часы УНКП" прямо коррелировал с динамикой уровня NT-proBNP, дистанцией ходьбы в 6МТХ, ФВ ЛЖ, клинического статуса, качества жизни, т.е. при увеличении дозы (экспозиции) УНКП возрастал и эффект этого вмешательства. Эффект от лечения УНКП оценивался не только по влиянию на клинические показатели, но и на неблагоприятные события. Параметр "часы УНКП" обратно коррелировал с частотой госпитализаций по поводу ХСН и ККТ (комбинация случаев ИМ, коронарных вмешательств, случаев смерти, госпитализаций по поводу ХСН, развития новых случаев ФП, СД, снижения функции почек), а кумулятивный риск развития неблагоприятных событий был значимо ниже в группах 4 и 5 — с максимальным количеством процедур, выполняемых равномерно в течение года.

Нами не найдено публикаций результатов рандомизированных исследований различных режимов лечения УНКП у пациентов с ИБС, осложненной ХСН, поэтому мы и предприняли попытку изучить эффективность 5 схем лечения УНКП в сравнении с плацебо-контрпульсацией у таких пациентов.

Что касается других показаний, то J. S. Coombes и соавт. изучали влияние различных курсов УНКП (90 или 60 минут в день в течение 7 нед.) на гликемический контроль у пациентов с СД 2 типа [16]. Увеличение "дозы" УНКП сопровождалось значимым улучшением маркеров гликемического контроля.

Согласно консенсусу по клиническому применению УНКП [9], оптимальная эффективность лечения зависит от индивидуального протокола лечения, адаптированного к различным состояниям и клиническим сценариям.

Стандартный протокол УНКП при ишемических сердечно-цереброваскулярных заболеваниях включает 36 ч лечения в течение шести недель (шесть дней в неделю) или 35 ч в течение семи недель (пять дней в неделю) по одному часу в день. Общее количество часов лечения может быть скорректировано в зависимости от состояния и реакции пациента. Удлиненный курс (на 10-12 ч) рекомендуется пациентам с тяжелым течением ИБС. Время лечения может быть сокращено для менее толерантных пациентов. Среднесрочный и долгосрочный эффект УНКП тесно связан с общим количеством часов лечения. Большинству пациентов с ишемическими сердечно-цереброваскулярными заболеваниями рекомендуются два стандартных протокола УНКП в год на регулярной основе [9].

Также предлагается пробовать проводить лечение по 2 ч в день, а для пациентов с многососудистым поражением и ХСН рекомендуется дополнительно продлить лечение на 1 или 2 стандартных протокола. По завершении стандартного протокола благоприятным вариантом также может быть поддерживающее лечение в течение двух-трех часов в неделю. Однако, эффект от таких схем лечения еще предстоит изучить [9].

Прогностическая польза УНКП еще не изучалась в долгосрочных рандомизированных исследованиях. Однако, по данным международного регистра пациентов, леченных УНКП (IEPR) [17] при 2-летнем наблюдении после проведенного лечения УНКП у 74% пациентов II ФК и 70% пациентов III-IV ФК (NYHA) не наблюдалось серьезных нежелательных сердечно-сосудистых событий, а трехлетний уровень смертности был сравним с таковым для пациентов, получавших оперативное лечение (аортокоронарное шунтирование). Сопоставление пациентов с ИБС, имевших хороший ответ на лечение УНКП по данным сцинтиграфии миокарда, с больными без радионуклидного ответа показало значимо более низкую частоту основных нежелательных сердечно-сосудистых событий через пять лет [17].

Значимый долгосрочный позитивный эффект лечения УНКП на качество жизни, толерантность к нагрузкам и клинический статус у пациентов с ИБС, осложненной ХСН, можно объяснить не только влиянием именно УНКП. Само посещение процедур может организовать поведение пациента, повысить его приверженность лечению, физическую и социальную активность. Кроме того, чем чаще и дольше пациент находится под наблюдением врача, тем больше вероятность выявления изменений в состоянии пациента, а также его контроля. Путь до места проведения УНКП можно рассматривать как вариант физической нагрузки у таких пациентов. Если же рассматривать период наблюдения в несколько лет, то на таком отрезке сложно выделить влияние какого-либо фактора (фармакотерапия, немедикаментозные методы, инвазивные процедуры) и правильнее говорить комплексном влиянии ведения/лечения пациента.

Таким образом, можно предположить, что УНКП должна быть обязательным компонентом лечения пациентов с ИБС, в том числе осложненной ХСН. По возможности необходимо выбирать схемы лечения УНКП с большим количеством процедур более равномерным распределением в течение года.

Ограничения исследования

При интерпретации результатов исследования необходимо принимать во внимание особенности рандомизации пациентов в группы и одноцентровой характер. Наличие более крупных выборок из нескольких центров УНКП не всегда возможно из-за технических и организационных трудностей данного лечения. Так, даже в крупном многоцентровом исследовании MUST-EECP в семи центрах было набрано только 139 пациентов [5].

В настоящем исследовании продемонстрировано положительное влияние УНКП у пациентов с ИБС, осложненной ХСН, на толерантность к физической нагрузке, качество жизни, клинический статус, которое зависело от времени экспозиции (часов УНКП) и режима выполнения процедур. Альтернативные режимы лечения УНКП (с бóльшим количеством процедур и их равномерным распределением в течение года) в дополнение к ОМТ и при невозможности проведения реваскуляризации могут повысить эффективность ведения таких больных. Преимущества альтернативных режимов лечения УНКП у пациентов с ИБС, осложненной ХСН, требуют дальнейшего изучения в многоцентровых клинических исследованиях.

Отношения и Деятельность. Нет.

Relationships and Activities. None.

Финансирование. Исследование выполнено при поддержке Сеченовского Университета.

Funding. The study was supported by Sechenov University.