В настоящее время терапию сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) невозможно представить без группы лекарственных препаратов, замедляющих проведение импульса по атриовентрикулярному (АВ) узлу (блокаторы АB-узла), основными представителями которой являются β-адреноблокаторы (β-АБ) и блокаторы медленных кальциевых каналов. Хорошо известно, что одним из возможных побочных эффектов этой группы лекарственных препаратов является брадикардия [1]. Однако обычно её удается избежать, назначая блокаторы АB-узла в терапевтических дозах, с учетом сопутствующей патологии и в рациональной комбинации [2].

В работах R. F. Bonvini и соавт. [3] и M. O. Hegazi и соавт. [4] описано, что высокий риск развития синусовой брадикардии и/или AB-блокады при приёме блокаторов АB-узла имеют пациенты с гиперкалиемией, причиной развития которой может служить хроническая болезнь почек (ХБП). В 2016 г. J. Farkas в блоге автора на ресурсе PulmCrit, а затем в научной статье назвал такой феномен BRASH синдром и впервые описал его патофизиологический механизм [5]. Данная аббревиатура включает комплекс состояний: B — Bradycardia (брадикардия), R — Renal failure (почечная недостаточность/ХБП), A — AV node blocker (блокада [5-6]/блокатор АВ-узла [7-9]), S — Shock (шок), H — Hyperkalemia (гиперкалиемия). Брадикардия — результат сочетанного эффекта применения блокаторов АB-узла и гиперкалиемии, возникающей из-за ХБП, что приводит к снижению сердечного выброса, вызывая гипоперфузию органов, в том числе почек и, в свою очередь, определяет клиническую картину шока и усугубляет ХБП, провоцируя прогрессирование гиперкалиемии [5].

Таким образом, патогенез BRASH синдрома представляет собой "порочный круг" замыкания патофизиологических механизмов и нарастания неблагоприятных клинических синдромов [5]. При отсутствии своевременных диагностики и лечения, данное состояние может служить причиной развития полиорганной недостаточности и летального исхода [5].

Цель статьи — продемонстрировать клинический случай развития BRASH синдрома у пациентки с ХБП, принимающей блокаторы АB-узла для лечения гипертонической болезни.

Пациентка М., 1938 года рождения, поступила в кардиологический стационар 15.08.2023 в 02:55 с жалобами на общую слабость, ощущение потемнения в глазах, тошноту, кратковременную потерю сознания, редкий пульс при пальпации и измерении артериального давления автоматическим прибором. Из анамнеза известно, что с 1993 г. страдает артериальной гипертензией, с 2022 г. — сахарным диабетом (СД) 2 типа. Ежедневно принимает бисопролол 2,5 мг однократно утром, эплеренон 25 мг однократно утром, азилсартана медоксомил 40 мг, хлорталидон 12,5 мг в виде фиксированной комбинации однократно утром, клопидогрел 75 мг однократно утром, лерканидипина гидрохлорид 10 мг однократно вечером, розувастатин 10 мг однократно вечером, метформин 500 мг однократно утром. Настоящее ухудшение с 14.08.2023, когда утром возникла диарея, а к вечеру появились вышеописанные жалобы. Бригадой скорой медицинской помощи по данным объективного осмотра зафиксирована, но не зарегистрирована на электрокардиограмме (ЭКГ) частота сердечных сокращений (ЧСС) = 38 в минуту. Пациентка доставлена в стационар с подозрением на синдром слабости синусового узла, на зарегистрированной ЭКГ — синусовая брадикардия (рис. 1). Госпитализирована в отделение анестезиологии и реанимации (АиР).

При поступлении в АиР состояние средней степени тяжести. Сознание ясное. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Частота дыхательных движений 16 в минуту. Тоны сердца ослаблены, ритм правильный. ЧСС — 56 в минуту. Артериальное давление (АД) — 140/80 мм рт.ст. Живот мягкий, безболезненный. Отеков нет. Индекс массы тела = 31,6 кг/м2.

Установлен предварительный диагноз: Основной: Гипертоническая болезнь III стадии, контролируемая. СД 2 типа. Риск сердечно-сосудистых осложнений очень высокий. Целевое АД 130-139/70-79 мм рт.ст.

Осложнения: Синусовая брадикардия на фоне передозировки пульсурежающих препаратов с эквивалентами приступов Морганьи-Адамса-Стокса от 15.08.2023. Хроническая сердечная недостаточность I стадия, функциональный класс не определен.

Сопутствующий: Хронический холецистопанкреатит, ремиссия. Хронический пиелонефрит, ремиссия. Цереброваскулярная болезнь. Хроническая ишемия головного мозга II стадии.

15.08.2023 выполнены клинический и биохимический анализы крови, показатели, выходящие за пределы референсных значений, представлены в табл. 1.

На ЭКГ при поступлении от 15.08.2023 зарегистрированы: синусовая брадикардия с ЧСС 55 в минуту; миграция водителя ритма по предсердиям; отклонение электрической оси сердца влево; изменения в верхушечно-боковой стенке левого желудочка (ЛЖ).

15.08.2023 пациентке выполнено эхокардиографическое исследование, выявлены дилатация полости левого предсердия (максимальный передне-задний размер — 5,0 см), нарушение диастолической функции ЛЖ (фракция выброса ЛЖ по Тейхольцу — 52%). Недостаточность митрального клапана (2 степени), аортального клапана (2 степени). Умеренный стеноз устья аорты (систолический градиент давления ЛЖ-аорта 36 мм рт.ст.). Легочная гипертензия (систолический градиент давления на трикуспидальном клапане 36 мм рт.ст.).

15.08.2023 пациентка осмотрена эндокринологом, установлен диагноз: СД 2 типа, диабетическая ангиоретинопатия, нефропатия, ХБП С4 (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по CKD-EPI — 19 мл/мин/1,73 м2), энцефалопатия. Ожирение 1 степени. Узловой зоб 1 степени. Целевой уровень гликированного гемоглобина ≤8,5%. Рекомендована отмена метформина из-за снижения СКФ.

16.08.2023 проведено лабораторное исследование крови в динамике (см. табл. 1). Была отмечена положительная динамика. Пациентка была переведена из АиР в общую палату.

21.08.2023 при Холтеровском мониторировании ЭКГ: синусовый ритм с ЧСС 57-88 уд./мин. Одиночные желудочковые экстрасистолы — 6, одиночные наджелудочковые экстрасистолы — 85, эпизоды би-тригеминии, одиночная блокированная наджелудочковая экстрасистолия с максимальной длительностью интервала R-R 2308 мс. Парная желудочковая экстрасистолия — 2. Увеличение интервала PQ до 0,22 с.

Пациентке было назначено внутривенное капельное введение 0,9% раствора хлорида натрия с добавлением фуросемида в дозировке 60 мг 1 раз в день в течение первых дней лечения. Также пациентка ежедневно принимала амлодипин 5 мг, аторвастатин 20 мг, ацетилсалициловую кислоту 100 мг, железа III гидроксид полимальтозат 100 мг, леспефлан 100 мл, после коррекции гиперкалиемии — лизиноприл 5 мг. На фоне лечения состояние улучшилось, головокружения и слабость не беспокоили.

На ЭКГ 24.08.2023 ритм синусовый, ЧСС 64 уд./мин.

Заключительный диагноз: Гипертоническая болезнь III стадии, контролируемая. Сахарный диабет 2 типа. Целевой уровень гликированного гемоглобина ≤8,5%. Ожирение 1 степени. Дислипидемия. Гиперурикемия. Риск сердечно-сосудистых осложнений очень высокий. Целевое АД 130-139/70-79 мм рт.ст.

Осложнение: Диабетическая ангиоретинопатия, нефропатия, ХБП С3Б (СКФ по CKD-EPI — 37 мл/мин/1,73 м2). Гиперкалиемия. Синусовая брадикардия на фоне передозировки пульсурежающих препаратов. Синкопальное состояние (15.08.2023). Редкая наджелудочковая экстрасистолия, би-тригеминия, парная, редкая желудочковая экстрасистолия, преходящая АВ-блокада 1 степени (Холтеровское мониторирование ЭКГ 21.08.2023). Недостаточность митрального клапана, аортального клапана (регургитация 2 степени). Легочная гипертензия (систолический градиент давления на трикуспидальном клапане 36 мм рт.ст.). Хроническая сердечная недостаточность I стадии, функциональный класс II.

Сопутствующий: Умеренный стеноз устья аорты (систолический градиент давления ЛЖ — аорта 36 мм рт.ст.). Хронический холецистопанкреатит, ремиссия. Хронический пиелонефрит, ремиссия. Цереброваскулярная болезнь. Хроническая ишемия головного мозга II стадии. Узловой зоб 1 степени. Хроническая железодефицитная анемия.

Выписана на 10-й день в удовлетворительном состоянии под амбулаторное наблюдение. Рекомендована терапия препаратами: аторвастатин 20 мг, ацетилсалициловая кислота 100 мг, фелодипин 2,5-5 мг и фозиноприл 2,5-5 мг (коррекция по уровню АД), аллопуринол 50 мг, железа III гидроксид полимальтозат 100 мг.

Пациенты со сниженной функцией почек, имеющие в анамнезе ССЗ, принимающие блокаторы АB-узла, имеют высокий риск BRASH синдрома [6][8][9]. Развитие брадикардии в этом случае обусловлено синергическим действием гиперкалиемии и блокаторов АB-узла [5]. Однако, гиперкалиемия и прием блокаторов AB-узла могут независимо друг от друга вызывать брадиаритмии. Основная сложность дифференциальной диагностики BRASH синдрома заключается в том, чтобы отличить его от изолированной гиперкалиемии или интоксикации блокаторами АB-узла [5][8].

Механизм действия блокаторов АB-узла основан на уменьшении тока ионов кальция внутрь кардиомиоцитов проводящей системы сердца, главным образом синоатриального и АB-узлов, что приводит к урежению ЧСС и замедлению проводимости по этим структурам [10]. Терапевтические дозы этих препаратов обычно не приводят к нарушению проводимости с развитием выраженной брадикардии [2]. Пациенты, поступающие в лечебные учреждения с брадикардией на фоне передозировки блокаторами АB-узла, отмечают, что либо принимали высокие дозы ("абсолютная передозировка"), либо принимали их нерациональную комбинацию ("относительная передозировка") или пациенты страдают ХБП [11]. Пациенты с BRASH синдромом, как правило, принимают лекарственные препараты по назначению и в подобранной дозе, используя рациональные комбинации [5]. Пусковым моментом в развитии BRASH синдрома может служить гиповолемия [9], возникающая в результате обезвоживания и последующего преренального острого повреждения почек [12]. Гиповолемия часто провоцируется желудочно-кишечными заболеваниями, такими как гастроэнтерит, или уменьшением потребления жидкости [12]. В работе P. Palmisano и соавт. описывается взаимосвязь между обезвоживанием, наблюдающемся у пожилых пациентов в жаркую погоду, и риском возникновения брадиаритмии [13]. Гиповолемия способствует усугублению почечной дисфункции и снижению СКФ, что приводит к нарушению выведения блокаторов АB-узла, вследствие чего их концентрация в крови остается высокой на протяжении длительного периода времени, что усиливает воздействие на структуры проводящей системы сердца и приводит к выраженной брадикардии [8][14]. Еще одним триггером развития BRASH синдрома может быть прием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, блокаторов рецепторов ангиотензина II, антагонистов альдостерона, которые способствуют увеличению уровня калия в крови, что в свою очередь тоже приводит к брадикардии [14-16]. Неселективные β-АБ за счет их ингибирующего действия на симпатическую нервную систему уменьшают высвобождение ренина, снижают образование ангиотензина II и альдостерона и вызывают гиперкалиемию [17]. Риск гиперкалиемии у пациентов при использовании препаратов этих групп существенно возрастает при наличии ХБП и СД [15, 16].

Описана роль дигидропиридиновых блокаторов медленных кальциевых каналов в замедлении проведения по AB-узлу и развитии брадикардии у пациента с СД, что возможно связано с развитием у них автономной нейропатии [18]. В исследованиях на животных с поражением симпатических нервов дополнительные дозы нифедипина приводили к AB-блокаде, которая была сопоставима с эффектами верапамила и дилтиазема, демонстрируя дозозависимый эффект подавления AB-узла [19]. Было высказано предположение, что в условиях, когда компенсаторная симпатическая активность нарушена, как при СД, нифедипин может вызывать брадикардию [20]. Возможность амлодипина изолированно, а чаще — в комбинации с β-АБ, вызывать BRASH синдром описана рядом авторов [5, 21].

В демонстрируемом случае гиповолемия, возникшая в результате появления у пациентки диареи накануне госпитализации, а также прием азилсартана медоксомила и эплеренона, послужили причиной ухудшения функции почек и накопления в крови калия, на фоне чего прием бисопролола в минимальной дозировке привел к развитию cинусовой брадикардии и AB-блокады I степени.

По мнению ряда авторов, в том числе J. D. Farkas и соавт. [5], отличия BRASH синдрома от изолированной гиперкалиемии — относительно невысокий уровень калия в сыворотке крови (до 6,5-7 ммоль/л) и отсутствие при BRASH синдроме ЭКГ-изменений, свойственных гиперкалиемии: увеличения зубца Т, расширения, снижения амплитуды или отсутствия зубца Р, расширения комплекса QRST, синусоидального типа QRST, тахикардии и фибрилляции желудочков [22]. Действительно, во многих публикациях клинических случаев фиксируется выраженная брадикардия, связанная с легкой гиперкалиемией. В одной публикации описан пациент, принимавший верапамил, у которого развился BRASH синдром при уровне калия в сыворотке крови 5,1 ммоль/л [23], а E. F. Aziz и соавт. [24] описывают возникновение АB-блокады 3 степени у пациента с легкой гиперкалиемией. Однако уровни калия в пределах 5,5-7,0 ммоль/л документируются чаще, также описаны случаи развития BRASН синдрома при выраженной гиперкалиемии [23], в том числе более 8 ммоль/л [25].

При изолированной гиперкалиемии выраженная клиническая картина наблюдается при повышении калия в крови более 7 ммоль/л, а на ЭКГ регистрируются изменения, описанные выше [5][8]. Однако, в исследовании P. Aheel и соавт. [26] указывается, что только у 62% пациентов с уровнем калия в крови более 6,5 ммоль/л наблюдаются типичные изменения на ЭКГ, то есть данный признак — наличие/отсутствие типичных ЭКГ-изменений при изолированной гиперкалиемии и BRASH синдроме нельзя считать специфичным.

В данном клиническом случае уровень калия при поступлении составил 5,53 ммоль/л, на ЭКГ регистрировалась синусовая брадикардия с ЧСС 48-55 уд./мин, а также высокие зубцы Т в отведениях V2, V3.

Независимо от степени гиперкалиемии избыток калия является кардиотоксичным и приводит к снижению возбудимости мембран кардиомиоцитов, что приводит к усугублению брадикардии. При этом у пациентов может регистрироваться синусовая брадикардия, AB-узловой замещающий ритм, AB-блокады различной степени, в т.ч. полная AB-блокада [20]. В самом полном в настоящее время обзоре H. Majeed и соавт. приводятся следующие данные о брадиаритмиях при BRASH синдроме: "ЧСС у пациентов в среднем составляла 36 ударов в минуту; на ЭКГ обычно наблюдались узловой ритм (50%), синусовая брадикардия (17,1%) и полная AB-блокада (12,9%)" [27].

Клинические проявления BRASH синдрома у пациентов могут варьировать от бессимптомного течения до развития явлений шока [5]. В работе Y. Sattar и соавт. описано, что только у 2 из 9 пациентов с BRASH синдромом развился шок [9]. Есть обоснованное мнение, что в настоящее время недостаточно данных для того, чтобы однозначно утверждать, что при BRASH синдроме должны быть все пять его компонентов [28]. При этом самым дискутабельным компонентом является шок. Так, у некоторых пациентов АД остается нормальным, несмотря на выраженную брадикардию. Брадикардия компенсируется выраженной вазоконстриктивной реакцией, которая позволяет поддерживать АД на нормальном уровне. К сожалению, несмотря на нормальное АД, эти пациенты продолжают страдать от гипоперфузии, поскольку сердечный выброс прямо пропорционален ЧСС. Таким образом, лечение брадикардии остается важным направлением для восстановления системной перфузии и функции почек [5]. В таких случаях целью лечения должно быть предотвращение развития шока [28].

Более того, отдельные авторы признают существование не только BRASH синдрома (с шоком), но и BRAHH-синдрома, когда у пациента вместо шока наблюдается артериальная гипертензия (Н — hypertensive manifestation) [25].

В описанном случае у пациентки не наблюдалось проявлений шока, АД при поступлении составляло 140/80 мм рт.ст.

Ведущие симптомы также могут различаться. У одних пациентов на первое место будет выходить выраженная брадикардия, в то время как уровень калия будет соответствовать легкой степени гиперкалиемии [5], как в случае с нашей пациенткой. У других пациентов с тяжелой гиперкалиемией ЧСС будет снижена незначительно [5]. Об этом необходимо помнить при проведении дифференциальной диагностики.

Проанализировав данные литературы и наш клинических случай, предлагаем модифицированную схему дифференциальной диагностики брадикардии при изолированной гиперкалиемии, брадикардии при BRASH синдроме и брадикардии при передозировке блокаторами AB-узла (табл. 2).

Полагаем, что данное клиническое наблюдение соответствует критериям BRASH синдрома, так как на фоне приема блокатора AB-узла в небольшой дозе (бисопролол 2,5 мг/сутки) у пациентки с ХБП (4-3Б стадии) с легкой и умеренной гиперкалиемией (калий 5,53-6,12 ммоль/л) развилась выраженная синусовая брадикардия и преходящая АB-блокада 1 степени. Пусковыми факторами развития BRASH-cиндрома послужили прием азилсартана медоксомила и эплеренона, а также гиповолемия вследствие диареи.

Во время госпитализации и при выписке с целью предотвращения повторных эпизодов гиперкалиемии и брадикардии пациентке была изменена лекарственная терапия: отменены эплеренон и бисопролол, а азилсартана медоксомил после коррекции гиперкалиемии заменен первоначально на лизиноприл, а затем на фозиноприл. Решение о продолжении терапии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента на фоне разрешившейся гиперкалиемии было обусловлено наличием у пациентки гипертонической болезни и гипертрофии ЛЖ, СД 2 типа и диабетической нефропатии, хронической сердечной недостаточности, при которых назначение данной группы лекарственных препаратов имеет положительное влияние на прогноз, а также — современными литературными данными о том, что сохранение терапии блокаторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при поддержании нормокалиемии, в т.ч. у пациентов с предшествующей гиперкалиемией и/или на фоне лечения имеющейся гиперкалиемии, новыми препаратами, связывающими ионы калия, ассоциируется с лучшими исходами [29][30]. Первоначальный выбор лизиноприла объясняется его наличием в стационаре, последующее назначение фозиноприла — двойным путем выведения, так как действующее вещество — фозиноприлат выводится из организма в равной степени печенью и почками [31].

Представленный клинический случай свидетельствует о возможности выявления в клинической практике BRASH синдрома, как потенциального осложнения терапии ССЗ. Понимание патофизиологических аспектов развития этого состояния поможет не только предотвратить его развитие, но и своевременно распознавать и успешно лечить пациентов.

Отношения и Деятельность. Нет.

Relationships and Activities. None.

Пациентом было подписано добровольное информированное согласие на публикацию