Сохранение лидирующих позиций ишемической болезни сердца (ИБС) и хронической сердечной недостаточности (ХСН) среди причин смертности и инвалидности во всем мире [1], а также рост рефрактерных к лечению форм ИБС [2] требуют поиска дополнительных методов лечения, способных улучшить течение заболевания и качество жизни (КЖ) таких пациентов. Оптимальное ведение пациентов с ИБС, в том числе осложненной ХСН, должно включать медикаментозное и немедикаментозное лечение, изменение образа жизни, необходимые инвазивные вмешательства и длительное наблюдение. Однако, ведение таких пациентов остается далеко от оптимального — большинство пациентов не получает немедикаментозного лечения, несмотря на существенный вклад последнего в эффективность лечебных мероприятий [2-4]. Поэтому поиск методов лечения, способных эффективно и безопасно дополнить консервативные и инвазивные мероприятия является чрезвычайно актуальным. Усиленная наружная контрпульсация (УНКП), эффективность и безопасность которой продемонстрированы в ряде исследований [5][6], учитывая ее неинвазивный характер и возможность применения в амбулаторных условиях, может успешно дополнить существующие схемы лечения пациентов с ИБС, в том числе осложненной ХСН. Однако, долгосрочная эффективность УНКП должна быть подтверждена в полноценных рандомизированных исследованиях.

Цель исследования — изучить долгосрочные эффекты комплексной терапии с добавлением УНКП у пациентов со стабильной ИБС, осложненной ХСН.

Дизайн, критерии включения/невключения проспективного открытого рандомизированного исследования EXCEL (NCT05913778) подробно изложены ранее [7][8]. Для оценки долгосрочных эффектов УНКП 118 пациентов с верифицированной стабильной ИБС, осложненной ХСН II-III функционального класса (ФК) по классификации NYHA со сниженной или промежуточной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) рандомизированы в две группы. Пациентам 1-й группы (n=59), дополнительно к оптимальной медикаментозной терапии (ОМТ) проводили курс УНКП каждые 6 мес. (35 процедур по 60 мин). Пациентам 2-й группы (n=59), дополнительно к ОМТ проводили курс УНКП каждые 12 мес. (35 процедур по 60 мин). Процедуры УНКП проводились с использованием кардиотерапевтического комплекса ЕЕСР Therapy System TS3 (Vasomedical, США) с давлением компрессии 220-280 мм рт.ст. Контроль эффективности проведения процедур УНКП выполнялся при помощи пальцевой плетизмографии [ отношение пика диастолической амплитуды к пику систолической (D/S) >1].

В данной публикации представлены результаты наблюдения пациентов в течение 24 мес. исследования. Первичной конечной точкой была доля пациентов с увеличением расстояния, проходимого по данным 6-минутного теста ходьбы (6МХТ), по крайней мере на 20% по сравнению с исходным. Вторичные конечные точки включали изменение статуса ФК по классификации NYHA, КЖ, возникновение комбинированной конечной точки (ККТ), включавшей неблагоприятные сердечно-сосудистые клинические исходы (инфаркт миокарда, реваскуляризация, инсульт, смерть), новые случаи фибрилляции предсердий, сахарного диабета, снижения функции почек (снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации на уровне не менее 50% или снижение более чем на 30 мл/мин на 1,73 м² от рандомизации до менее 60 мл/мин на 1,73 м²), госпитализаций по поводу ХСН.

Считалось, что пациент не завершил полный курс лечения при следующих обстоятельствах: развившееся событие прервало лечение УНКП, пациент решил прекратить лечение или пациент пропустил пять последовательных процедур по любой причине.

Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО Первого МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет).

Все пациенты, включенные в исследование, находились на амбулаторном наблюдении, получали ОМТ по поводу ИБС, ХСН и сопутствующих заболеваний. Все пациенты принимали ОМТ в подобранных дозах минимум 3 мес. до включения в исследование.

Статистическую обработку данных выполняли в программе SPSS Statistic 27 (IBM, США). Результаты представлены как медиана и интерквартильный размах — Me [ 25-й процентиль; 75-й процентиль]. Для сравнения групп применяли критерий U Манна-Уитни для количественных и качественных порядковых переменных и двусторонний точный тест Фишера для категориальных переменных. В целях оценки изменений показателей по сравнению с исходным уровнем (внутри каждой группы) применяли тест Вилкоксона для количественных и качественных порядковых переменных и критерий хи-квадрат МакНемара для категориальных переменных. В качестве количественной меры эффекта при сравнении относительных показателей нами использовался показатель отношения шансов (ОШ). Определение предикторов развития эффекта осуществляли с помощью метода пошаговой бинарной логистической регрессии. В модель логистического регрессионного анализа были включены все показатели, которые имели статистические значимые различия при межгрупповом сравнении. Статистически значимыми считали различия при двустороннем р<0,05.

Изучаемые группы были сопоставимы по основным клинико-демографическим показателям (табл. 1).

За время наблюдения (24 мес.) пациенты исследуемых групп лечение УНКП переносили удовлетворительно. Из побочных эффектов у 6 (10,2%) пациентов 1-й группы и 4 (6,8%) пациентов 2-й группы (все мужского пола) отмечалось появление эрекции во время процедур УНКП. Кроме того, у 24 (40,7%) и 13 (22,0%) пациентов 1-й и 2-й групп соответственно отмечалась ощущение утомления в течение нескольких часов после процедур, у 12 (20,3%) и 5 (8,5%) пациентов — ощущение "жара", "ползания мурашек" в стопах, уменьшавшиеся в течение 5-10 процедур.

За время наблюдения (24 мес.) в обеих группах отмечалась положительная динамика ФК ХСН — снижение в 1-й группе с 2,41±0,49 исходно до 1,95±0,47 через 24 мес. (p<0,001), а во 2-й группе с 2,37±0,49 до 2,19±0,43, соответственно (p=0,021; p<0,001 для межгрупповых различий).

При оценке динамики толерантности к нагрузке увеличение пройденного расстояния по данным 6МХТ отмечено в обеих группах — в 1-й группе через 24 мес. прирост составил 56,6% (95% доверительный интервал (ДИ) 36,2-77,0%), а во 2-й группе — 33,6% (95% ДИ 27,3-39,9), соответственно (рис. 1).

При оценке динамики КЖ по данным опросника MLHFQ отмечено статистически значимое улучшение у пациентов обеих групп. Через 24 мес. суммарная оценка по MLHFQ в 1-й группе снизилась на 40,5% (95% ДИ 36,6-44,4), а во 2-й группе — на 30,1% (95% ДИ 26,8-33,4) (p=0,028). Помимо этого, отмечено статистически значимое увеличение ФВ ЛЖ (при отсутствии отрицательной динамики со стороны объемных размеров ЛЖ, систолического давления в легочной артерии, Е/А) — в 1-й группе с 40,6% [ 34,6; 43,2] до 49,0% [ 43,2; 52,8] (p=0,009), во 2-й группе с 41,3% [ 35,2; 44,1] до 44,6% [ 38,7; 49,1] (p=0,036), а также снижение уровня NT-proBNP, соответственно с 246 пг/мл [ 167; 341] до 120 пг/мл [ 94; 155] (p<0,001) и с 240 [ 166; 332] до 154 [ 116; 208] (p=0,020; p=0,006 для межгрупповых различий).

Доля пациентов с увеличением пройденного расстояния в 6МХТ >20% в 1-й и 2-й группах через 12 мес. составила 96,6% (n=57) и 71,1% (n=42) (p<0,001), через 24 мес. — 98,3% (n=58) и 79,7% (n=46) (p<0,001).

Во 2-й группе статистически значимо чаще регистрировались случаи развития ККТ (табл. 2).

При применении лог-ранкового теста показано, что кумулятивная бессобытийная выживаемость в 1-й группе была значимо выше таковой во 2-й группе, и, соответственно, кумулятивный риск развития событий в последней группе был максимальным (рис. 2).

С увеличением количества процедур УНКП до 2 курсов в год шансы развития ККТ оказались ниже в 4,2 раза, а недостижения первичной конечной точки (увеличение проходимой дистанции в 6МХТ >20%) — в 16,4 раза (рис. 3).

В исследование EXCEL, одно из первых отечественных рандомизированных исследований долгосрочного лечения пациентов с ХСН ишемического генеза с использованием УНКП, включались пациенты в стабильном состоянии, получающие ОМТ минимум 3 мес. до включения в исследование.

Переносимость процедур УНКП за время наблюдения (24 мес.) была удовлетворительной, ни в одном из зарегистрированных случаев побочных эффектов не потребовалось прекращения лечения. Отбор пациентов для лечения УНКП с исключением противопоказаний, соблюдение техники проведения процедур позволили существенно снизить число или избежать возникновения побочных эффектов.

В обеих группах отмечена положительная динамика ФК ХСН (средний ФК ХСН снизился в 1-й группе с 2,40 до 1,95 через 24 мес., а во 2-й группе с 2,37 до 2,19 соответственно), клинического статуса пациентов, толерантности к физической нагрузке (в 1-й группе прирост дистанции в 6МХТ составил через 24 мес. — 56,6%, а во 2-й группе — 33,6%). Доли пациентов с увеличением пройденного расстояния в 6МХТ >20% в 1-й и 2-й группах через 24 мес. составили 98,3% и 79,7%, соответственно.

Это сопровождалось улучшением КЖ пациентов (через 24 мес. суммарная оценка по данным опросника MLHFQ в 1-й группе снизилась 40,5%, а во 2-й группе — на 30,1%), увеличением ФВ ЛЖ (на 20,7% в 1-й группе и 8,0% во 2-й группе) и снижение уровня NT-proBNP (на 51,3% в 1-й группе и 35,8% во 2-й группе).

Развитие ККТ отмечено в 11,9% в 1-й группе и 33,9% во 2-й группе (кумулятивный риск бессобытийной выживаемости составил, соответственно, 88,1% и 66,1%). Шансы развития ККТ и недостижения первичной конечной точки (увеличение проходимой дистанции в 6МХТ >20%) в 1-й группе оказались значимо ниже, чем во 2-й группе.

В систематическом обзоре L. Xu и соавт. изучили клинические эффекты УНКП у пациентов с ишемической ХСН [9] на основе анализа немногочисленных рандомизированных исследований [10-18]. Длительность наблюдения пациентов в этих работах варьировала от периода действия протокола до 12 мес., численность выборок от 17 до 450 пациентов, ФВ ЛЖ от 30±8% до 46,5±13,5%. В отношении безопасности лечения УНКП продемонстрировано отсутствие увеличения частоты декомпенсаций ХСН и тромботических событий [10-18]. Некоторые пациенты отмечали ощущение дискомфорта во время проведения процедур в области наложения манжет [11][18].

В проанализированных работах отмечено снижение частоты вызовов неотложной помощи и госпитализаций по поводу ХСН [10], повторных 90-дневных госпитализаций [17], ФВ ЛЖ [13][14][16][18], глобального продольной деформации, диастолической функции ЛЖ [13][14], толерантности к нагрузке (6МХТ) [14][16][17], ФК ХСН [16-18] индекса аугментации, скорости пульсовой волны, потребления миокардом кислорода [15]. Также было отмечено увеличение пикового потребления кислорода и толерантности к нагрузке, схожими с физическими тренировками, причем эти эффекты не зависели от исходной ФВ ЛЖ [11][17][18]. В других работах не отмечено значимой динамики ФВ ЛЖ, размеров ЛЖ (длительность наблюдения была ограничена периодом действия протокола) [12], степени ишемизированного миокарда (через 1 мес. после курса) [14].

Таким образом, влияние на ФВ ЛЖ при лечении УНКП пациентов с ишемической ХСН было неоднозначным.

При оценке влияния лечения УНКП на прогноз у пациентов с ишемической ХСН выявлено значимое снижение риска госпитализации по поводу ХСН в течение 90 [17] или 180 дней [11], сокращение частоты 6-месячных посещений отделений неотложной помощи на 78% и госпитализации на 73% [19].

Следует отметить, что в большинстве исследований, независимо от сроков наблюдения, оценка эффектов УНКП проводилась после ее одного курса, а не при регулярном лечении. Исследований, в которых изучалось долгосрочное применение УНКП, а не долгосрочные эффекты ее однократного курса крайне мало.

Так, в многоцентровое исследование O. Soran и соавт. были включены 363 пациента с рефрактерной стенокардией и ФВ ЛЖ ≤35%, длительность наблюдения составила 2 года [10]. УНКП выполнялась по стандартному протоколу 1 раз в год, и только 20% пациентов имели повторный курс УНКП. В среднем пациенты прошли курс лечения УНКП продолжительностью 32 часа, из них 81% завершили курс (12% прекратили лечение из-за клинических событий, а 7% прекратили лечение по желанию пациента). Двухлетняя выживаемость составила 83%, а выживаемость без основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (смерть, инфаркт миокарда, чрескожное коронарное вмешательство, коронарное шунтирование) составила 70%, 43% пациентов не имели сообщений о госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний, у 81% не было зарегистрировано случаев декомпенсации ХСН. В нашем исследовании в 1-й и 2-й группах не было случаев досрочного прекращения лечения УНКП по желанию пациентов, выживаемость составила 100% и 98,3%, а бессобытийная выживаемость (по тем же событиям) — 94,9% и 84,7%, соответственно. Следует отметить, что пациенты в нашей работе были с бо́льшей ФВ ЛЖ и фармакотерапия, которую они получали, существенно улучшилась со времени исследования O. Soran и соавт., опубликованного в 2006 г. [10].

В исследовании K. M. Tecson и соавт. у пациентов с ХСН ишемического генеза 6,1% пациентов имели госпитализации за 90-дневный период после стандартного курса УНКП (против прогнозируемых 34%), дистанция, проходимая в 6МХТ, увеличилась на 18% [20]. В нашей работе за 2-летний период госпитализации по поводу ХСН имели 5,1% и 10,2% пациентов (за первые 90 дней после курса УНКП госпитализаций не было), а проходимая дистанция возросла на 56,6% и 34,3% (через 90 дней после курса УНКП — на 27,2% и 28,5%, соответственно [8]).

В двойном слепом рандомизированном исследовании S. H. Rampengan и соавт. после стандартного курса УНКП доля пациентов с дистанцией ходьбы в 6МХТ <300 м выросла с 68% до 98%, а в группе плацебо-контрпульсации с 61,2% до 67,3% (p<0,01), а сама дистанция увеличилась на 75,4% против снижения на 3,6% в группе плацебо-контрпульсации [20]. Авторы заключают, что терапия УНКП эффективна для улучшения функциональных возможностей у пациентов с ХСН.

По данным метаанализа Z. F. Zhou и соавт. [21], лечение УНКП пациентов с ХСН (сроки наблюдения от 5 нед. до 6 мес.) вызывало статистически значимое увеличение толерантности к нагрузке (рост дистанции в 6МХТ на +84,79 м (95% ДИ 47,64-121,95; p<0,001) и ФВ ЛЖ (стандартизированные средние различия 0,64; 95% ДИ 0,29-1,00; p=0,0004), а также снижение уровня NT-proBNP (стандартизированные средние различия -0,61; 95% ДИ -1,20–-0,01; p=0,04). Однако по сравнению с контролем УНКП не приводила к статистически значимому снижению показателей по опроснику MLHFQ (средневзвешенные различия -9,28; 95% ДИ -19,30-0,75; p=0,07) [21]. В нашем исследовании положительная динамика толерантности к нагрузке, ФВ ЛЖ и уровня NT-proBNP сопровождались улучшением и КЖ пациентов — суммарная оценка по опроснику MLHFQ значимо снизилась в 1-й группе на 40,5% (95% ДИ 36,6-44,4), а во 2-й группе — на 30,1% (95% ДИ 26,8-33,4).

Таким образом не все результаты, полученные в ходе исследований эффектов УНКП у пациентов с ХСН, выглядят однозначно, что требует подтверждения в дальнейших работах.

Ограничения исследования

Среди ограничений исследования можно выделить одноцентровой характер, длительный период сбора материала из-за технических и организационных трудностей (за время проведения исследования принимались новые клинические рекомендаций по лечению ХСН и изменялась ОМТ, что делало ее оценку несколько затруднительной).

Кроме того, оценка толерантности к физической нагрузке проводилась с помощью 6МХТ, а не кардиопульмонального нагрузочного теста, который был бы более предпочтителен в работах такого типа.

В исследовании EXCEL за 24-месячный период наблюдения продемонстрировано стабильное положительное влияние УНКП у пациентов со стабильной ИБС, осложненной ХСН, на толерантность к физической нагрузке, КЖ, функциональные параметры сердца, а также клинические исходы. Данные эффекты зависели от режима лечения и были значимо более выражены при увеличении количества часов УНКП.

Отношения и Деятельность. Нет.

Relationships and Activities. None.

Финансирование. Исследование выполнено при поддержке Сеченовского Университета.

Funding. The study was supported by Sechenov University.