Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) — клинический синдром, являющийся осложнением различных заболеваний сердца. Типичное проявление терминальной стадии ХСН — развитие полиорганной дисфункции, которая может иметь разнообразное происхождение [1]. При ХСН, традиционно рассматриваемой как болезнь людей пожилого возраста, наблюдается увеличение количества независимых заболеваний у одного пациента, что закономерно приводит к появлению у него клинических и лабораторных признаков патологии различных органов в рамках коморбидности [1][2].

При этом основным механизмом развития полиорганной дисфункции у больных ХСН служат глобальные нарушения кровообращения, что позволяет рассматривать ее как вторичную по отношению к ХСН [2]. Патогенез органных нарушений у больных ХСН сложен и включает целый ряд системных и локальных гемодинамических нарушений, дисбаланс нейрогуморальных систем, эндотелиальную дисфункцию, активацию воспалительных реакций, окислительный стресс и другие механизмы [3][4]. Традиционно большое внимание у пациентов с ХСН уделяется состоянию почек и печени, а их структурно-функциональные нарушения описываются в рамках кардиоренального и сердечно-печеночного синдромов [5][6].

В связи с тем, что механизмы поражения различных внутренних органов при ХСН в значительной степени стереотипны и приводят к сходным морфологическим изменениям в виде микроциркуляторной дисфункции, воспаления и тканевого фиброза, ожидаемым является параллельное развитие у пациентов дисфункции как печени, так и почек.

Выявление взаимосвязей между лабораторными показателями почечной и печеночной дисфункции и исходами у больных с ХСН послужило основой для разработки непрямых методов скрининговой оценки морфофункционального состояния органов и создания прогностических шкал. Одной из них является шкала MELD-XI (Model for End-Stage Liver Disease eХcluding INR), в формуле расчета которой используются значения креатинина и общего билирубина — наиболее частых суррогатных маркеров кардиоренального и сердечно-печеночного синдромов [7].

Недавними исследованиями было показано, что шкала MELD-XI является предиктором краткосрочного неблагоприятного прогноза у пациентов с острой сердечной недостаточностью, кандидатов на ресинхронизирующую терапию и трансплантацию сердца [8-10]. Однако до настоящего времени получено недостаточно доказательств связи шкалы MELD-XI с долгосрочными исходами ХСН в популяции госпитализированных пациентов. Согласно результатам единственного крупного исследования (n=400) по оценке влияния MELD-XI на прогноз больных ХСН, повышение балла по MELD-XI является значимым самостоятельным предиктором смертности от всех причин в течение 3 лет (отношение рисков [ОР] 3,19, 95% доверительный интервал [ДИ] 2,11-4,82, p<0,001) [11]. Аналогичных исследований в популяции отечественных пациентов до настоящего времени проведено не было, что и определило цель нашего исследования: оценить диагностическую и прогностическую роль шкалы MELD-XI у госпитализированных пациентов с ХСН.

В одноцентровое проспективное наблюдательное когортное исследование включались пациенты, госпитализированные в терапевтическую клинику Университетской клинической больницы №4 Первого МГМУ им. И. М. Сеченова с симптомами ХСН в период с марта 2018 г. по декабрь 2019 г.

Критерии включения: наличие письменного информированного согласия пациента на участие в исследовании, возраст не менее 18 лет, диагноз ХСН, установленный в соответствии с действующими клиническими рекомендациями не менее 6 мес назад, концентрация N-терминального мозгового натрийуретического пропептида (NT-proBNP) на момент включения >125 пг/мл [1]. Критерии исключения: отказ пациента от участия в исследовании, наличие тяжелой сочетанной патологии — злокачественных новообразований, известных тяжелых заболеваний почек (часто рецидивирующий хронический пиелонефрит, хронический и острый гломерулонефрит, множественные кисты почек, перенесенные операции на почках, а также тяжелая почечная дисфункция любой этиологии со снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) <15 мл/мин/1,73 м²), тяжелых заболеваний печени и желчевыводящих путей, анемии средней и тяжелой степени, острого коронарного синдрома (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда с/без подъема ST-сегмента) и острого нарушения мозгового кровообращения в течение предшествующих 6 мес., беременность и период лактации, а также отсутствие лабораторных анализов, содержащих значения общего билирубина и креатинина сыворотки в первые сутки госпитализации.

Исследование было выполнено в соответствии со всеми стандартами, установленными Хельсинкской декларацией и стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice). Было получено одобрение локального этического комитета при ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ. Все участники были проинформированы и дали добровольное письменное согласие на участие в исследовании.

Всем пациентам проведено стандартное общеклиническое обследование в рамках действующих клинических рекомендаций. Анализы крови проводились на базе межклинической биохимической лаборатории и клинико-диагностической лаборатории УКБ №4 ФГАОУ ВО Сеченовского Университета. Нормы показателей оценивались по референсным значениям, указываемым лабораторией. Оценка застоя в печени проводилась ультразвуковым методом с использованием модифицированного протокола VExUS [12].

Для расчета MELD-XI использовалась формула: MELD-XI = 5,11 (ln [общий билирубин, мг/дл]) + 11,76 (ln [креатинин, мг/дл]) + 9,44 [7].

В качестве первичной конечной точки оценивалась смерть от всех причин. Продолжительность наблюдения составила 36±3 мес.

Наблюдение пациентов после выписки осуществлялось по телефону, повторным госпитализациям в стационар, данным электронных медицинских амбулаторных карт в ЕMИАС.

Статистическая обработка результатов проводилась программами Statistica 12.0 и Medcalc 20.218. Для переменных с нормальным распределением рассчитывали среднее арифметическое (М) ± стандартное отклонение (σ); для переменных с ненормальным распределением — медиану, 1-й и 3-й квартили — Ме [Q1; Q3]. Значимость различий оценивали с помощью t-критерия, значение р<0,05 считали статистически значимым. В качестве конечной точки оценивалась смерть от всех причин. Анализ выживаемости проводился с помощью метода Каплана-Мейера, для сравнения двух кривых использовался logrank test. Для определения прогностических маркеров наступления конечной точки применялся однофакторный и многофакторный регрессионный логистический анализ.

Первоначально были проанализированы данные 222 пациентов, из которых 40 человек в последующем были исключены из анализа: 16 пациентов — в связи с выявлением у них критериев исключения, 24 — в связи с отсутствием сведений о их состоянии на этапе проспективного наблюдения. Таким образом, в исследование вошли 182 пациента (92 мужчины, 90 женщин), страдающих ХСН II-IV ФК NYHA. У 117 пациентов основной причиной госпитализации явились симптомы и признаки декомпенсации ХСН, а у 65 — другие состояния, ассоциированные с ХСН, в т.ч. неконтролируемое течение гипертонической болезни, нарушения ритма сердца, пневмония и др.

Медиана MELD-XI в обследуемой когорте пациентов с ХСН составила 11,4 [ 8,67; 13,78] баллов. По аналогии с дизайном ранее проведенных исследований, именно такое значение было использовано в качестве порогового для постановки диагноза кардио-гепаторенального синдрома и отнесения данных пациентов к категории потенциально высокого риска неблагоприятного исхода. Повышенные значения MELD-XI отмечены у 85 (46,7%) пациентов. Было отмечено также, что значения MELD-XI у больных ХСН с сохраненной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) (9,44 [ 7,1; 11,7] балла) было значимо ниже, чем у пациентов ХСН с умеренно сниженной ФВ ЛЖ (12,2 [ 9,8; 14,8] баллов, р=0,002) и ХСН со сниженной ФВ ЛЖ (13,1 [ 10,5; 16,3] баллов, р=0,0001). Различия показателей MELD-XI у пациентов ХСН с умеренно сниженной и низкой ФВ ЛЖ не были значимыми (р>0,05).

На основании значений MELD-XI относительно медианы были выделены 2 группы больных — с высокими и низкими значениями по шкале MELD-XI, клиническая характеристика которых представлена в табл. 1.

Пациенты с высоким и низким баллом MELD-XI были сопоставимы по возрасту, кардиальным и некардиальным коморбидным состояниям, которые могли повлиять на лабораторные показатели, входящие в уравнение для расчета MELD-XI. Отсутствовали различия по основным классам получаемой медикаментозной терапии. При этом имелись различия по гендерному составу — в группе с высоким баллом MELD-XI преобладали мужчины, в то время как в группе с низкими значениями шкалы MELD-XI было более 60% женщин (р=0,001).

Пациенты с высокими значениями MELD-XI характеризовались более тяжелыми клиническими проявлениями ХСН. В то время как около 50% пациентов с низким баллом MELD-XI имели признаки ХСН I-IIА стадии, у 77,3% пациентов с высокими баллами MELD-XI была диагностирована ХСН IIБ-III стадии по Н. Д. Стражеско — В. Х. Василенко. Также у больных с MELD-XI >11,4 балла значимо чаще выявлялись клинические и инструментальные признаки асцита и анасарки (р<0,028). В связи с более выраженными признаками задержки жидкости группа с высоким баллом MELD-XI характеризовалась большей частотой использования петлевых диуретиков. Показательно, что различий функциональной активности пациентов по ФК NYHA в группах с высокими и низкими значениями шкалы выявлено не было.

Наряду с наличием большого количества различий лабораторных показателей между группами пациентов, преимущественно отражающих печеночные и почечные функциональные расстройства (см. табл. 1), у больных с высокими показателями шкалы MELD-XI по данным эхокардиографии отмечались более значимые признаки ремоделирования левых и правых отделов сердца (табл. 2).

Признаки ремоделирования левых камер сердца у больных с MELD-XI >11,4 балла выражались значимо более низкими показателями ФВ ЛЖ и бо́льшими размерами левого предсердия (p<0,05), являющимися косвенными признаками тяжелой диастолической дисфункции ЛЖ. Также в группе пациентов с высокими значениями шкалы MELD-XI наблюдались признаки более выраженной легочной гипертензии (p=0,02), при отсутствии существенных различий в систолических и диастолических объемах ЛЖ и ФВ ПЖ. По данным модифицированного протокола ультразвуковой оценки застоя в печени VExUS диаметр нижней полой вены в группе с высокими значениями MELD-XI был несколько больше, чем у больных с низкими баллами, однако различия не достигали уровня значимости (р>0,05).

Корреляционный анализ показал наличие значимых отрицательных связей умеренной силы между значениями MELD-XI и величиной ФВ ЛЖ у пациентов с ХСН (рис. 1). Выявленные корреляции прослеживались лишь в подгруппе пациентов с высокими показателями MELD-XI (r=-0,29, р<0,05). У больных со значениями шкалы MELD-XI <11,4 балла сила связи не достигала уровня значимости (r=-0,19, р>0,05).

Рассматривая MELD-XI как интегральный показатель печеночно-почечной дисфункции у больных ХСН, отражающий функциональные резервы обоих органов, нельзя не учитывать тот факт, что при его расчете используются лабораторные данные, зависящие от целого ряда клинико-анамнестических факторов. С целью определения влияния различных клинико-антропометрических, функциональных и лабораторных показателей на повышение MELD-XI у больных с ХСН был проведен одно- и многофакторный регрессионный анализ. По результатам однофакторного регрессионного анализа основными независимыми значимыми факторами повышения MELD-XI являются признаки тяжелого течения ХСН в виде IIБ-III cтадий ХСН по Н. Д. Стражеско — В. Х. Василенко, но не ФК NYHA, а также эхокардиографические признаки ремоделирования левых и правых отделов сердца: ФВ ЛЖ <40% и легочная гипертензия, которые в дальнейшем были включены в многофакторный регрессионный анализ (табл. 3).

На основании многофакторного регрессионного анализа с применением алгоритма машинного обучения была построена модель логистической регрессии, включающая переменные, показавшие наиболее значимый вклад в развитие изучаемого исхода, которая описывается формулой:

p = 1/(1+e-z) x 100%

z = -1,0363 — 0,0288 * XФВ ЛЖ + 0,6736* XСТАДИЯ ХСН + 0,7791 *XПОЛ,

где р — риск выявления значений шкалы MELD-XI>11,4 балла,

ФВ ЛЖ — абсолютные значения ФВ ЛЖ, %,

стадия ХСН выражалась числовыми значениями, присвоенными категориальным переменным: I стадия — 1, IIA — 2, IIБ — 3, III — 4

пол — мужской пол = 1, женский пол = 0

Риски повышенных значений шкалы MELD-XI, соответствующие полиорганной печеночно-почечной дисфункции, увеличивались у лиц мужского пола и были обратно пропорциональны величине ФВ ЛЖ. Также отмечено закономерное увеличение риска развития полиорганной дисфункции по мере возрастания стадии ХСН.

За 3-летний период наблюдения зарегистрировано 72 (39,6%) случая смерти от всех причин, из которых 31 случай смерти (43%) от сердечно-сосудистых заболеваний. Анализ данных показал, что у пациентов, достигших первичной конечной точки, независимо от их исходной ФВ ЛЖ, значения MELD-XI были значимо выше (12,2 [ 9,7;15,2] баллов) по сравнению с выжившими (10,6 [ 8,2;12,8] баллов (р<0,001)).

Для определения порогового значения MELD-XI в оценке риска неблагоприятного прогноза у больных ХСН был проведен ROC-анализ (рис. 2). Пороговым значением MELD-XI, выше которого прогнозировался летальный исход у больных ХСН с любым показателем ФВ ЛЖ, явилось значение 11,41 балла с чувствительностью 62,73% и специфичностью 59,15% (AUС 0,634; p=0,03), что совпадало с медианными значениями MELD-XI в изучаемой когорте больных с ХСН.

Для определения влияния значений шкалы MELD-XI на отдаленный прогноз был проведен анализ кривых Каплана-Мейера, который показал, что трехлетняя выживаемость в группе пациентов при значениях шкалы MELD-XI>11,4 балла составила 50,6%, а при MELD-XI <11,4 балла — 69,1% (р=0,015) (рис. 3).

На основании однофакторного регрессионного анализа установлено, что наряду с ФВ ЛЖ <40%, уровнем NT-proBNP и внебольничной пневмонией на момент включения в исследование, высокие значения MELD-XI являются независимыми значимыми предикторами неблагоприятного прогноза у госпитализированных больных ХСН (табл. 4). Влияния других факторов на показатели смертности выявлено не было.

Методом однофакторной логистической регрессии было показано, что при значениях MELD-XI >11,41 баллов риск наступления летального исхода увеличивался в 2,3 раза. При этом, независимо от исходного значения, каждое последующее увеличение значения на 1 балл повышало шансы летального исхода в 1,157 раза (отношение шансов 1,157, 95% доверительный интервал 1,0616-1,261, p=0,007).

Таким образом, значения шкалы MELD-ХI >11,4 балла являются надежными предикторами летального исхода, независимыми от величины ФВ, пола и возраста госпитализированных пациентов с ХСН.

Нарушения функции печени и почек является частым осложнением у пациентов с ХСН и ухудшают ее клиническое течение [13-15]. Хорошо известно, что снижение насосной функции сердца приводит к гипоперфузии внутренних органов, что сопровождается снижением скорости клубочковой фильтрации и задержкой жидкости с развитием отечного синдрома [16]. Активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы посредством повышения уровня ангиотензина II и альдостерона приводит к задержке воды и натрия и оказывает прямое повреждающее действие на клетки почечных канальцев, кардиомиоциты, гепатоциты, способствуя клеточной гипертрофии, апоптозу и фиброзу. Высвобождение других биологически активных веществ, в том числе катехоламинов, эндотелина, галектина-3, молекулы почечного повреждения-1, аргинин-вазопрессина и пр., усиливает микроциркуляторные нарушения, приводит к ишемии и повреждению гепатоцитов, а также клубочков и канальцев почек [17][18]. Описанные нарушения являются патофизиологической основой развития кардио-гепаторенального синдрома.

Согласно полученным нами данным, медианное значение MELD-XI в когорте госпитализированных пациентов с ХСН составило 11,4 балла, что превышало показатели, полученных в ранее проведенных работах [11][19]. Так в исследовании R. Konno и соавт. в когорте взрослых пациентов с врожденным пороком сердца в качестве фактора неблагоприятного прогноза использовались значения >10,4 балла [19]. Однако пациенты в этом исследовании были значимо моложе (средний возраст составил 31 год) и отличались меньшим бременем кардиальных и некардиальных коморбидных заболеваний. В исследовании Z. Lin и соавт., при сопоставимом с нашим возрастным составом участников, в качестве точки отсечения использовалось значение MELD-XI >9,44 балла [11]. Лишь работе B. Szyguła-Jurkiewicz и соавт., оценивающей прогностическую роль MELD-XI у кандидатов на трансплантацию сердца, значения модели конечных стадий заболевания печени были выше по сравнению с нашим исследованием и составили 13 баллов [13], что, вероятно, обусловлено более тяжелым контингентом больных. Приближенные к полученным нами данным медианные значения MELD-XI =11,3 балла описаны в японском исследовании T. Noda и соавт., в котором авторы доказывают наличие взаимосвязей почечно-печеночной дисфункции не только с риском неблагоприятных исходов, но и с выраженностью такого типичного для ХСН симптома, как слабость [14].

Согласно результатам проведенного нами одно- и многофакторного регрессионного анализа, наряду с мужским полом, основными факторами, приводящими к повышению MELD-XI, являются признаки тяжелой ХСН в виде IIБ-III стадий и снижение ФВ ЛЖ. Влияния получаемой пациентами терапии выявлено не было.

Хорошо известно, что развитие структурно-функциональных нарушений внутренних органов является характерным для III (дистрофической) стадии ХСН по классификации Н. Д. Стражеско — В. Х. Василенко [1], однако полученные нами результаты позволяют говорить о возможности выявления признаков полиорганной дисфункции у больных со IIБ и даже IIA стадией ХСН. Следует понимать, что для коморбидных пациентов ХСН с предсуществующей печеночной и, особенно, почечной дисфункцией, обусловленной гипертонической болезнью (гипертоническая нефропатия) и/или сахарным диабетом (диабетическая нефропатия и гепатопатия), ожидаемым является завышение значений шкалы MELD-XI, не связанных с тяжестью собственно ХСН. В нашей работе отсутствие значимых различий по частоте заболеваний печени и желчевыводящих путей, а также сопоставимые уровни гликированного гемоглобина в группах с высокими и низкими баллами шкалы MELD-XI позволили минимизировать влияние сахарного диабета и первичной печеночной дисфункции на данный показатель. В связи с тем, что в клинической практике большинство пациентов, страдающих ХСН, как правило, имеют сочетанную природу полиорганной дисфункции, обусловленную как этиологическими факторами ХСН в виде артериальной гипертензии, ИБС, ожирения и сахарного диабета, так и самой ХСН, мы намеренно избежали попытки искусственного исключения из анализа тех или иных реально существующих клинических фактов с целью сохранения практической значимости исследования.

Таким образом, в нашем исследовании шкала MELD-XI зарекомендовала себя как простой инструмент диагностики печеночно-почечной дисфункции различной этиологии у больных с ХСН, который не требует проведения дополнительных диагностических методик и может широко использоваться в рутинной клинической практике.

Проспективная часть работы доказывает применимость шкалы MELD-XI у госпитализированных пациентов с ХСН в оценке долгосрочного прогноза. Полученные нами данные сопоставимы с результатами исследования Z. Lin и соавт., за исключением более высоких показателей общей смертности в нашей когорте — 39,6% против 24,3% [11]. Это может быть связано с тем, что проспективный этап нашего исследования пришелся на период пандемии новой коронавирусной инфекции, что не могло не отразиться на величине и структуре смертности пациентов изучаемой когорты. Действительно, нами наблюдалось преобладание некардиальных причин смертности — 41 случай (57%) над кардиальными — 31 (43%) наблюдений; у 86% больных причинами некардиальной смерти были события, ассоциированные с новой коронавирусной инфекцией.

Высокая прогностическая значимость шкалы MELD-XI у госпитализированных пациентов позволяет использовать ее в качестве инструмента оценки риска неблагоприятного отдаленного прогноза. Важным результатом работы явились доказательства неблагоприятного влияния динамики MELD-XI на прогноз больных ХСН в виде увеличения шансов летального исхода в 1,157 раза при каждом последующем увеличении значения на 1 балл.

Ограничения исследования: одноцентровой характер, небольшое количество наблюдений. В исследовании рассматривалась связь между исходным значением шкалы MELD-XI и показателями смертности у госпитализированных пациентов с ХСН и не изучались результаты у пациентов с улучшенным или ухудшенным показателем MELD-XI.

Шкала MELD-XI является простым и надежным методом диагностики полиорганной дисфункции у госпитализированных пациентов. Повышенный балл MELD-XI связан с неблагоприятным отдаленным прогнозом у госпитализированных пациентов с ХСН и, вероятно, указывает на сниженный функциональный резерв печени и почек.

Отношения и Деятельность. Нет.

Relationships and Activities. None.

Финансирование: Работа выполнена при поддержке Сеченовского Университета.

Funding: The study was performed with the support of Sechenov University.