Хроническая болезнь почек (ХБП) определяется как нарушение структуры или функции почек, сохраняющиеся в течение минимум 3 месяцев и имеющее последствия для здоровья [1]. ХБП считается одной из наиболее важных глобальных проблем здравоохранения. Поскольку ХБП увеличивает сердечно-сосудистый риск и приводит к терминальной стадии заболевания почек, она напрямую способствует увеличению глобального бремени заболеваемости и смертности. Практикующие врачи должны стремиться к поддержанию нормального функционирования почек [2]. Стандартное лечение ХБП — контроль артериального давления, снижение альбуминурии с помощью ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы (иРАС), включающих в себя ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), а также контроль избыточной массы тела.

Согласно клиническому руководству Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO), терапию иАПФ или БРА рекомендуется начинать у пациентов с ХБП и выраженной альбуминурией (G1–G4, А3) без сахарного диабета 2 типа (СД2). Больным СД2 терапию иАПФ или БРА рекомендуется начинать при альбуминурии от умеренной до тяжелой степени выраженности (G1–G4, A2 и A3) [1]. иРАС следует использовать в максимально переносимых дозах, поскольку доказанные нефропротективные эффекты были достигнуты в исследованиях с использованием этих доз [1].

Больные СД2 могут составлять более половины пациентов с ХБП. Новые гипогликемические препараты, такие как ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (иНГЛТ-2), снижают уровень гликированного гемоглобина и продемонстрировали положительное влияние на почечные и сердечно-сосудистые исходы в крупных клинических исследованиях с участием пациентов с СД2 [3-5]. Польза для почек и сердечно-сосудистой системы не связана с гипогликемическим эффектом иНГЛТ-2. Таким образом, в руководстве KDIGO 2022 рекомендуется использовать иНГЛТ-2 у всех пациентов с СД2 и ХБП (на основании альбуминурии или низкой расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) без альбуминурии) с рСКФ не менее 20 мл/мин/1,73 м2 (уровень 1А) [6].

Одно из важнейших коморбидных состояний при ХБП — фибрилляция предсердий (ФП). ФП и ХБП имеют ряд общих факторов риска, и распространенность этих заболеваний прогрессивно увеличивается [7]. Эти два состояния часто сосуществуют: у 20% пациентов с ХБП наблюдаются симптомы ФП, тогда как около 50% пациентов с ФП имеют нарушения функции почек разной степени [8]. Пациенты с сочетанием ФП и ХБП имеют повышенный риск инсульта, сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от всех причин по сравнению с пациентами только с одним из данных заболеваний.

Таким образом, цель нашего исследования — оценить соответствие нефропротективной и антикоагулянтной терапии у пациентов с ФП и ХБП современным клиническим рекомендациям.

Проведено ретроспективное одноцентровое исследование по оценке нефропротективной терапии у пациентов с ФП и без нее. В исследовании приняли участие пациенты, госпитализированные в клинику факультетской терапии им. В. Н. Виноградова Сеченовского университета в период с января 2022 года по декабрь 2022 года. Исследование было одобрено локальным этическим комитетом (протокол №22-22 от 03.11.2022 года). Подписания информированного добровольного согласия не требовалось.

Участники исследования

Проанализированы истории болезни всех пациентов, поступивших в кардиологическое отделение Сеченовского университета. В исследование были включены все пациенты с диагнозом ХБП, подтвержденным снижением уровня рСКФ в предыдущие 3 и более месяцев (рСКФ 15-59 мл/мин/1,73 м2). В исследование не включались пациенты, находящиеся на диализе. Критериями невключения также являлись: декомпенсированный сахарный диабет (гликированный гемоглобин, >10%), трансплантация почки, фоновая иммуносупрессивная терапия, гемобластозы, заболевания соединительной ткани, первичный или вторичный антифосфолипидный синдром, беременность и кормление грудью. Были проанализированы демографические, клинические и лабораторные данные пациентов, включая возраст, пол, индекс массы тела, тип ФП, данные анамнеза и сопутствующие заболевания. Функцию почек оценивали с использованием формулы Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI). Кроме того, была проанализирована медикаментозная терапия данных пациентов: назначение иАПФ/БРА, статинов, иНГЛТ-2 и прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК). Риски тромбоэмболических осложнений и кровотечений оценивали по шкалам CHA2DS2-VASc и HAS-BLED [9][10].

Статистический анализ

Статистическая обработка выполнена в программе SPSS Statistics версии 26.0 с использованием двусторонних критериев с уровнем значимости 0,05. Категориальные переменные описывались с использованием абсолютных и относительных частот, различия оценивались с помощью точного критерия Фишера или критерия χ2. Количественные переменные описывались как среднее ± стандартное отклонение (SD) для параметров с нормальным распределением или как медиана с межквартильным размахом Q1-Q3 для параметров с распределением, отличным от нормального. При сравнении нескольких групп использовался post-hoc анализ с поправкой на множественность Бенджамини-Хохберга.

Характеристика пациентов

Проанализированы 1833 историй болезни. В исследование были включены 464 пациента (66,2% женщин) с ХБП (табл. 1). ХБП была вынесена в клинический диагноз в 64,4% случаев. Наиболее значимыми сопутствующими заболеваниями были АГ (94,8%) и ишемическая болезнь сердца (ИБС) — 35,1%. У значительного числа пациентов наблюдалась ФП — 210 пациентов (45,3%).

Оценка по шкале CHA2DS2-VASc проводилась у пациентов с ФП и с синусовым ритмом. Медиана по шкале CHA2DS2-VASc у пациентов, включенных в исследование, составила 5 баллов [ 3;6]. Медиана рСКФ по формуле CKD-EPI составила 49 мл/мин/1,73 м2. У большинства пациентов наблюдалась ХБП С3А. Гендерные различия в клинических характеристиках У мужчин статистически значимо чаще, чем у женщин наблюдались ИБС (51,6% vs 26,7%, р<0,001) и хроническая сердечная недостаточность (ХСН) — (52,2% vs 31,6%, р<0,001), а также ХБП С3В (36,3% vs 27%, p=0,040). ФП также наблюдалась чаще у мужчин, чем у женщин (51% vs 42,3%, p=0,078), однако эта разница не была статистически значимой. Подгруппы пациентов с ХБП с ФП и без ФП При сравнении подгрупп пациентов с ФП и синусовым ритмом (см. табл. 1) следует отметить, что пациенты с ФП были статистически значимо старше (75 vs 72 лет, р=0,001), чаще имели СД2 (28,6 vs 20,5%, р=0,042), ИБС (40,5 vs 30,7%, р=0,028) и ХСН (57,6% vs 22,8%, р<0,001). Оценка по шкале CHA2DS2-VASc была статистически значимо выше у пациентов с ФП, чем с синусовым ритмом (5 vs 4, р<0,001). Кроме того, у пациентов с ФП был более высокий риск инсульта (оценка по шкале CHA2DS2-VASc ≥2 для мужчин и ≥3 для женщин) (94,8% vs 89,4%, p=0,035). Высокий риск кровотечения по шкале HAS-BLED (≥3 баллов) статистически значимо чаще встречался у пациентов с ФП (10,5% vs 3,5%). Медиана рСКФ по формуле CKD-EPI была ниже (46 vs 51 мл/мин/1,73 м2, р<0,001) у пациентов с ФП по сравнению с группой без ФП. Кроме того, ХБП С3А статистически значимо чаще встречалась у пациентов без ФП (74,4% vs 56,2%, р<0,001), тогда как ХБП С3В чаще встречалась у пациентов с ФП (40% vs 22%, р<0,001). Также проанализирована рСКФ в зависимости от формы ФП: у пациентов с впервые выявленной ФП, пароксизмальной и персистирующей, и у пациентов с длительно персистирующей и постоянной ФП. рСКФ у пациентов с пароксизмальной ФП статистически значимо не отличалась от пациентов с постоянной ФП (47 против 45 мл/мин/1,73 м2, р=0,17). Структура назначенной лекарственной терапии Оценивалось назначение таких препаратов, как иРАС, статины, иНГЛТ-2, ПОАК и варфарин (табл. 2).

иАПФ были назначены в 127 (27,4%) случаях, при этом наиболее часто назначаемым иАПФ был лизиноприл — у 49 пациентов (38,6%). иАПФ в максимальной суточной дозировке были назначены в 19 случаях (15%). БРА были назначены 227 (49%) пациентам, лозартан, как наиболее популярный в этом классе — 148 (65,2%) пациентам. БРА в максимальной суточной дозе были назначены у 100 (44,1%) пациентов. ангиотензиновых рецепторов и неприлизина ингибитор (АРНИ) был назначен 33 (7,1%) пациентам. Статины получали 362 (78%) больных. Аторвастатин был назначен 279 (77,1%) пациентам, розувастатин — 79 (21,8%) и другие статины — 4 (1,1%) пациентам. Дапаглифлозин применялся в 56 (88,9%) случаях, эмпаглифлозин — в 7 (11,1%). Следует отметить, что у больных СД2 иНГЛТ-2 назначались в 33,9%, у больных с хронической сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса (ХСНнФВ) препараты этой группы назначались в 68,4% случаев. У тех пациентов, которым был назначен иНГЛТ-2, рСКФ по формуле CKD-EPI была статистически значимо ниже (47 против 49 мл/мин/1,73 м2, р=0,043) (рис. 1).

Необходимо отметить, что вынесение ХБП в клинический диагноз не влияло на назначение нефропротективной терапии.

Гендерные различия в назначении препаратов

Мужчинам по сравнению с женщинами статистически значимо чаще назначались АРНИ (21,1% vs 4,6%, p=0,003), иНГЛТ-2 (25,5% vs 7,5%, p<0,001) и ПОАК (50,3% vs 40,4%, p=0,031).

Структура нефропротективной терапии у больных с ФП

Назначение иАПФ, статинов, иНГЛТ-2 оценивалось отдельно в подгруппе пациентов с ФП (рис. 2). БРА назначались значительно реже пациентам с ФП по сравнению с пациентами без ФП (41,4% vs 55,3%, р=0,003).

Структура антикоагулянтной терапии

В большинстве случаев показанием к антикоагулянтной терапии была ФП (206 случаев, 96,7%). В 196 случаях были назначены ПОАК, в 10 случаях — варфарин. Следует отметить, что 4 пациентам с ФП не была назначена антикоагулянтная терапия. В 1 случае оценка по шкале CHA2DS2-VASc составила 0 баллов, у 2 пациентов ФП возникла во время кардиохирургического вмешательства в анамнезе и не рецидивировала, у 1 пациента произошло массивное кровотечение, и было решено выполнить окклюзию ушка левого предсердия и прекратить антикоагулянтную терапию. При отсутствии ФП антикоагулянты назначались при тромбозе глубоких вен (ТГВ), внутрисердечном тромбозе и антифосфолипидном синдроме (7 случаев, 3,3%).

Среди ПОАК чаще всего назначали апиксабан в дозе 5 мг 2 раза в сутки (27,2%) (табл. 3). Кроме того, 44 (20,7%) пациентам был назначен ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в сутки. Стандартную дозу ПОАК назначали 126 пациентам (62,1%), сниженную дозу — 77 пациентам (37,9%). Доля пациентов, получавших стандартные и сниженные дозы каждого ПОАК, составила 46,2% vs 53,8% для дабигатрана, 68,8% vs 31,2% для ривароксабана, 66,7% vs 33,3% для апиксабана. Неадекватно сниженные дозировки были назначены у 18 пациентов (8,7% от общего числа пациентов, получавших антикоагулянты по поводу ФП).

Также проанализировано назначение антикоагулянтной терапии в зависимости от уровня рСКФ. Стадия ХБП статистически значимо влияла на назначенную дозу ПОАК. Апиксабан в сниженной дозе (2,5 мг 2 раз/сут.) статистически значимо чаще назначался в группах ХБП С3В (р<0,002) и ХБП С4 (р<0,001) по сравнению с ХБП С3А. Сниженная доза ривароксабана (15 мг 1 раз/сут.) статистически значимо чаще назначалась пациентам с ХБП С3В по сравнению с ХБП С3А (р<0,01). Назначение полной дозы ривароксабана (20 мг 1 раз/сут.) также статистически значимо зависело от тяжести ХБП. Пациенты с ХБП С3А чаще принимали данную дозу по сравнению с ХБП С3В (р<0,001) (табл. 4).

Проблема ХБП чрезвычайно актуальна как во всем мире, так и в России. При наличии сердечно-сосудистых заболеваний частота снижения функции почек достигает 26% [11]. В проведенной работе в популяции пациентов, госпитализированных в кардиологическое отделение, частота ХБП аналогична данным литературы [11] и составляет 25,3%. Нефропротективная терапия является краеугольным камнем ведения пациентов с ХБП как с ФП, так и с синусовым ритмом. В представленном исследовании проанализированы клинические характеристики, а также медикаментозная терапия в данной когорте пациентов. Следует отметить, что ХБП была вынесена в клинический диагноз в 64,4% историй болезни. Е. В. Кудина и соавт. в аналогичной работе приводит значение частоты формулировки данного диагноза в 77% случаев [12]. В проведенном исследовании этот показатель несколько ниже, что, возможно, связано с большим размером изученной нами выборки.

Наиболее важными коморбидными состояниями, помимо ФП, были АГ (94,8% пациентов), ХСН (38,6%), ИБС (35,1%) и СД2 (24,1% пациентов), что сопоставимо с данными, полученными М. А. Дружиловым и соавт. в недавнем исследовании клинических характеристик пациентов с ФП и ХБП [13]. Интересно, что в представленном исследовании частота ФП выше, чем приводится в литературе [8]. Возможно, это связано с тем, что в кардиологическое отделение, в связи с организационными причинами, чаще госпитализируются пациенты аритмологического профиля.

Пациенты с ФП были старше, чаще имели СД2, ИБС, ХСН и более выраженные нарушения функции почек. Наличие коморбидных состояний привело к повышенному риску развития инсульта, что отражается в баллах по шкале CHA2DS2-VASc. Следует отметить, что мужчины по сравнению с женщинами статистически значимо чаще страдали ИБС, ХСН и ХБП С3В, что подтверждается данными литературы [14][15]. ФП также чаще встречалась у мужчин, но эта разница не была статистически значимой.

Согласно клиническим рекомендациям, пациенты с ХБП должны получать нефропротективную терапию иАПФ/БРА и статинами [1]. Более того, иНГЛТ-2 следует назначать всем пациентам с СД2 и ХБП. Несмотря на это, реальные данные могут отличаться от того, что можно ожидать при строгом следовании клиническим рекомендациям. Тем не менее, почти три четверти наших пациентов получали терапию иРАС, что соответствует результату в 80,4%, полученному в одном из аналогичных исследований [12]. Тот факт, что значительное количество пациентов получают терапию иРАС, свидетельствует о соблюдении рекомендаций и о том, что практикующие врачи уделяют внимание вопросу нефропротекции. Однако необходимо отметить, что лишь некоторая часть пациентов получали иРАС в максимальной дозировке: иАПФ — в 15% случаев, БРА — в 44,1%. В исследовании A. P. Maggioni и соавт. [16], посвященному изучению соответствия лекарственной терапии пациентов с ХСН Европейским рекомендациям [17], также подчеркивается, что число пациентов, которым назначаются надлежащие дозы препаратов, далеко от оптимального. В процитированной работе целевые дозировки иАПФ назначались в 29,3% случаях, БРА — в 24,1% случаев [16]. Применение таких "неадекватно сниженных доз" может быть связана с неопытностью врачей, развитием нежелательных явлений, сопутствующими заболеваниями, способствующими полипрагмазии и ограничивающих возможности необходимого титрования дозы. Однако исходя из данных регистров, предполагается, что диапазон доз, используемых в настоящее время в практике, соответствующим образом отражает потребности пациента и переносимость препарата в текущей клинической ситуации [16].

Учитывая тот факт, что иНГЛТ-2 недавно вошли в клиническую практику в качестве препаратов первой линии терапии ХСНнФВ, назначение этих препаратов у 68,4% пациентов также отражает тенденцию следования рекомендациям с точки зрения адекватности нефропротективной терапии. В то же время, в группе больных СД2 и ХБП мы вправе ожидать более активное назначение препаратов этой группы. После публикации Clinical Practice Guideline 2022 от KDIGO ожидается увеличение числа пациентов с ФП и ХБП, которые будут получать иНГЛТ-2.

Следует отметить, что большинство пациентов принимали статины. Учитывая, что в исследование были включены пациенты со сниженной функцией почек, большинству пациентов был назначен аторвастатин.

Аналогичные тенденции в назначении нефропротективной терапии наблюдались и в подгруппе больных с ФП. Почти половина пациентов (41,4%) в этой подгруппе получали БРА, 28,1% — иАПФ, АРНИ — 9% пациентов. Три четверти пациентов с ФП получали статины.

Реальные данные отражают меняющиеся тенденции в антикоагулянтной терапии. По данным представленного исследования, подавляющее большинство (96,7%) пациентов с ФП получали ПОАК, и лишь немногие пациенты принимали варфарин. Пациенты с ХБП С3А чаще получали ривароксабан по 20 мг 1 раз/сут, с ХБП С3В — апиксабан по 5 мг 2 раз/сут. Данные показатели отличаются от тех, что приводят в своей работе М. И. Чашкина и соавт. [18]. Согласно результатам этого исследования, среди больных с СКФ <45 мл/мин/1,73 м2, антикоагулянты назначены 89% пациентов, ПОАК были назначены в 53%, больным с ХБП С3В чаще назначался ривароксабан 15 мг 1 раз/сут. Увеличение частоты назначения антикоагулянтов, в том числе за счет ПОАК, вероятно, связано с тем, что в приведенном исследовании анализировались данные за 2016-2017 гг. на большей выборке пациентов и изучались пациенты с более выраженным снижением функции почек, чем в представленной работе.

Согласно метаанализу, включавшему 128 406 пациентов, неадекватную дозировку ПОАК получали 32% пациентов с ФП и ХБП [19]. В проведенном исследовании этот показатель значительно ниже (8,7%), что, по-видимому, можно связать с относительно небольшим объемом выборки.

Кроме того, ряд пациентов получали ПОАК при отсутствии ФП. Основаниями для назначения антикоагулянтов были ТГВ, внутрисердечный тромбоз и антифосфолипидный синдром. Несмотря на то, что пациентам с этими патологиями (кроме ТГВ) ПОАК назначались off-label, это отражает тенденцию к расширению показаний к их назначению.

Гендерные различия по частоте назначения АРНИ, иНГЛТ-2 и ПОАК наиболее вероятно носят случайный характер.

Ограничения исследования

Проведенное исследование имело ряд ограничений. Проводился ретроспективный анализ. Кроме того, было недостаточно данных о контроле артериального давления в зависимости от различной антигипертензивной терапии. Ограничением данной работы также является отсутствие данных об уровне альбуминурии.

В представленном исследовании получены данные реальной клинической практики о нефропротективной и антикоагулянтной терапии у пациентов с ХБП с ФП и синусовым ритмом. Большинство пациентов получали нефропротективную терапию иРАС и статинами, хотя число таких пациентов могло быть выше. Недостаточно высокой была частота применения иРАС в максимальных дозах (оптимальный выбор в ряде конкретных клинических ситуаций), в силу большого количества причин. Значительная доля пациентов с ХСНнФВ находилась на терапии иНГЛТ-2, однако не более чем у трети пациентов с СД2 и ХБП был назначен данный класс препаратов. Результаты проведенного исследования могут быть использованы для понимания того, в каких направлениях можно улучшить нефропротективную терапию в реальной практике у пациентов с ФП.

Отношения и Деятельность. Нет.

Relationships and Activities. None.

Финансирование. Работа выполнена при поддержке Первого Московского медицинского университета им. И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет).

Funding. The study was performed with the support of I. M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University).